现场流行病学--队列研究

队列研究 Cohort Study
浙江大学
金明娟
jinmj@


乙肝病毒感染与肝癌关系的队列研究实例
9 目的 验证乙肝病毒感染为肝癌发生的病因 9 调查对象 HBsAg阳性者作为暴露组，HBsAg阴性者作为非暴露组 9 样本大小 暴露组l200人，非暴露组5000人 9 观察结局 随访观察，记录两组肝癌的发生情况。

肝癌的诊断按照全国1990年 修订的标准执行 9 调查因素 HBsAg检查情况、乙肝的其他感染指标、肝癌家族史、肝炎病史等 9 随访时间及其工作安排 计划随访l0年时间，每 年时间 每6个月进行一次随访观察 个月进行 次随访观察 9 结果 l0年观察结束时，暴露组和非暴露组各尚有1109人和4905人在访； HB A 阳性组发生肝癌41例， HBsAg 例 HBsAg HB A 阴性组发生肝癌16例 9 计算指标 两组的发病率（发病密度）、RR、AR、AR％、PAR％


引
言
只有通过大规模、前瞻性的纵向队列研究，在足够的时间跨度内 (6年以上)对足够大的人群(数十万人)进行跟踪研究，获得从疾病 发生前就开始收集的系统 连续的生物学样本和流行病学数据 发生前就开始收集的系统、连续的生物学样本和流行病学数据， 才有可能最终揭示疾病发生、发展过程内在的根本规律，以期达 到疾病的预测、预防和药物个体化治疗的目的。

引
言
大规模队列研究在我国医学领域起步较晚 各地开展的研究项目 大规模队列研究在我国医学领域起步较晚。

各地开展的研究项目 大多是针对某些与人民生命健康具有密切关系的疾病，如心脑血 管病、常见恶性肿瘤等。

但纵观近10年来发表的以中国人群为研 究对象的大规模队列研究的科学论文，可以发现，发表在国际一 流杂志上的研究项目几乎都是国际合作课题，而由国内科研人员 ， 单独主持和完成的大规模队列研究不多、国际影响较小。

引
言
队列
原意是指古罗马军团中的一个分队 原意是指古罗马军团中的 个分队，流行病学 流行病学
家加以借用，表示有共同经历或共同状态的 群人， 家加以借用，表示有共同经历或共同状态的一群人， 例如一组出生队列有相同的出生年代，一组吸烟队列 有共同的吸烟经历。

病因和危险因素研究是流行病学研究的重要任务 ，病因研究的逻辑顺序应该是先有病因存在，然后有 疾病发生。

因
果


概述——基本概念
‡ 暴露(exposure) 指接触过某种物质、具备某种特征或处于某种
状态 状态。

‡ 队列(cohort) 有共同经历或有共同暴露特征的一群人
分为固定队列和动态队列
‡ 危险因素（risk factor） 泛指能引起某特定不良结局
（outcome），或使其发生的概率增加的因子，包括个人行为、生 ） 或使其发生的概率增加的因子 包括个人行为 生 活方式、环境和遗传等多方面的因素。

固定队列
Fixed Cohort
出现结局 未出现结局
研究开始
研究结束


动态队列 Dynamic Cohort
出现结局 失 访
研究开始
研究结束


概述——基本原理
‡ 根据研究对象是否暴露于某研究因素或其不同水平将研究对象分 成暴露组（E）与非暴露组（Ē），或按不同的暴露水平分成不 ） 或按不同的暴露水平分成不 同的亚组 ‡ 随访一定时间，比较两组之间所研究结局(outcome)发生率的差 异，以分析暴露因素与研究结局之间的关系 ‡ 又称前瞻性研究、发病率研究、纵向研究、随访研究、定群研究


结局事件 暴露
Y
E
目标人群 代表性 表 样本
N Y
Ē
N
时间顺序


基本特点
‡ 观察法 ‡ 设立对照 ‡ 由因到果，符合时间顺序 ‡ 确证暴露和结局因果关系


研究类型
过去 现在
历史性队列
回顾性收集已有的历史资料
将来
双向性队列
继续前瞻性收集资料
前瞻性收集资料
前瞻性队列
时间顺序


前瞻性队列研究
Prospective Cohort Study
研究队列的确定是现在(concurrent) 根据研究对象现在的暴露分组，并能获取暴露因素的 变动信息 需要随访(follow-up)，属于规模巨大的研究 结局在将来某时刻出现


优点
时间 序增 时间顺序增强了病因推断的可信度 病 推断的 信度 直接获得暴露与结局资料，结果可信 能获得发病率
缺点
所需样本量大，花费大，时间长 影 可行性 影响可行性


应用条件
明确地检验假设 所研究疾病的发生率较高，一般不低于5‰ 明确规定暴露因素和结局变量 可靠的测量手段 足够的观察人群和暴露情况 能完成随访的人群 足够的人、财、物力


降低前瞻性研究费用
™ 利用现有的疾病登记系统收集信息 ™ 只收集暴露人群的资料 ™ 在随访的研究人群中，再进行巢式病例对照研究 ™ 选择疾病高发地区进行研究 ™ 考虑运用历史性队列研究


巢式病例对照研究
是将传统的病例对照研究 和队列研究相结合而形成 的一种研究方法，是在一 个事先确定好的队列进行 随访观察的基础上，利用 新发现的病例和队列中的 非病例所进行的病例对照 研究（主要是配比病例对 照研究）。

照研究） • • 前瞻性 回顾性
巢式病例对照研究设计原理图


病例-队列研究
也是一种队列研究与病例对照研究相结 合的设计形式。

其基本设计方法是在队 列研究开始时，在队列中按一定比例随 机抽样选出一个有代表性的样本作为对 照组，观察结束时，队列中出现的所研 究疾病的全部病例为病例组，与上述随 机对照组进行比较的一种研究设计。

病例 -队列研究设计原理图
• • •
对照随访前随机选取 对照随访期若发病，既作病例又作对照 研究多种疾病，多个病例组一个对照组


历史性队列研究 Historical (Retrospective) Cohort Study
根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去 某时刻的暴露情况的历史材料分组 不需要随访，研究开始时结局已出现


优点
短期内完成资料的收集和分析 时间顺序仍是由因到果 省时、省力、出结果快
缺点
资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必 符合要求 需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对 象的暴露和结局的历史记录或档案材料


双向性队列研究 Mixed (Ambispective) Cohort Study
研究队列的确定是过去 根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组 需要随访 部分结局可能已出现


设计与实施
‡ 确定研究因素 ‡ 确定研究结局 ‡ 确定研究现场，选择研究对象 确定研究现场 选择研究对象 ‡ 资料收集与随访 ‡ 质量控制


研究结局
一次研究可有多个结局
慢性 支气 管炎
吸烟 吸烟
肺癌
冠心 病
结局的测量
采用国际或国内通用的标准


暴露组的选择
‡ 职业人群 ‡ 特殊暴露人群 特殊暴露 群 ‡ 一般人群 ‡ 有组织的人群团体


非暴露组的选择
‡ 内对照(internal controls) ‡ 外对照(external controls)
一群研究对象内部 一群研究对象外部 整个地区现成
‡ 总人口对照(total population controls)
的发病或死亡资料
‡ 多重对照(multiple ( lti l controls) t l)
两种或以上的对照形式


样本含量的确定
样本含量估算时需考虑的问题
‡抽样方法 样方 ‡暴露组与非暴露组的比例 等量最优 ‡失访率 <10%


样本含量的影响因素
结局事件 ‡ 非暴露人群或全人群中所研究疾病的发病率P0 ‡ 暴露人群与对照人群疾病发病率之差 与 疾病 病 之差P1-P0 ‡ 第一类错误概率 第 类错误概率α ‡ 把握度(power) (po er) 11β


样本含量的估算
查表 公式计算（条件 暴露组和对照组样本含量相等）
N=
(z
α
× 2 P (1 − P ) + z β × P1 (1 − P1 ) + P0 (1 − P0 )
(P1 − P0 )2
)
2
P ：两个发病率的平均值
P1：暴露组预期发病率 P0：对照组预期发病率


实例
二硫化碳长期低剂量的暴露与冠心病的关系
二硫化碳（CS2）
‡ 神经系统毒物，抑制酶的活性，影响脂蛋白代谢，造成心血管疾病 ‡ 长期接触低浓度二硫化碳可引起慢性中毒，引起精神病、多发性神经炎、 动脉粥样硬样等 ‡ 短时间接触高浓度的二硫化碳蒸气可急性中毒
20世纪 20 世纪60 60年代芬兰职业卫生研究所 年代芬兰职业卫生研究所Hernberg Hernberg和 和Tolonen教 Tolonen教 授所做的5 授所做的 5年前瞻性队列研究确定了二硫化碳长期低剂量暴露与 冠心病的因果关系


一、确定研究因素
研究因素
定
义
二、确定研究结局
结局指标
三、确定研究现场和人群
暴露组
对照组
四、资料收集与随访 查阅档案记录
询问
实验室检查
五、质量控制
六、资料分析
（表1）
（表2）
暴露组
致死性14 4.08 4.69(1.34 ~ 16.47) 合 计257.29 3.57(1.52 ~ 8.37)
(343人)
数据资料的整理与分析
1. 研究资料的描述性说明和可比性分析
2. 率的计算与比较
2.1 数据资料整理格式
2.2 人时的计算
（1）小样本资料人年的计算（精确法） －－以个人为单位计算人时数
（2）大样本资料人年的计算 －－近似法和寿命表法
1 LX = I X + ( N X − D X − W X ) 2
上式中，LX 指暴露人时数，IX 指期初的人数，NX 指期内加入人 数，DX 指期内发病数或死亡数，WX 指期内失访人数。

2.3 率的计算
（1）累积发病率 CI （2）发病密度 ID


2.3 率的计算
(1) ( ) 累积发病率 ( (cumulative incidence, , CI)
CI=
观察期内发病（或死亡）人数 观察开始时的人口数
变化范围 0~1 适用条件 样本大 ，人口稳定， 人 稳定 整齐的资料 报告时必须注明时间长短


(2) 发病密度 (incidence density, ID)
ID =
变化范围 适用条件
观察期内发病（或死亡）人数 观察人时 察 0~∞ 观察时间长 人口不稳定 存在失访 资料很整齐


2.4 率的检验
‡ u检验 ‡ 直接概率法 ‡ 二项分布检验 ‡ 泊松（Poisson）分布检验 ‡ χ2检验 ‡ 计分检验（score test）


3 暴露与疾病联系强度的测定
队列研究的资料可整理如下图所示： 病例 暴露组 非暴露组 合计 a c m1=a+c 非病例 b d m0＝b+d 合计 n1 n0 a＋b+c+d 发病率 a/n1 c/n0


3.1 相对危险度 RR
I1 a / n1 RR = = c / n0 I0
I1=a/n1,为暴露组的结局事件发生率 I0=c/n0为非暴露组的结局事件发生率 RR反映了暴露组结局事件发生的风险是非暴露组的多少倍。

Woolf法： RR95%CI = ( RR ) exp[ ±1.96 Var(ln RR ) ]


RR与关联强度
RR 0.9~1.0 0.7~0.8 0.7 0.8 0.4~0.6 0.1~0.3 ＜0.1 1.0~1.1 1.2~1.4 1.2 1.4 1.5~2.9 3.0~9.9 10~ 关联强度 无 弱 中 强 很强


3.2 归因危险度
AR
a c AR = I 1 − I 0 = − n1 n 0
AR = RR × I 0 − I 0 = I 0 ( RR − 1)
E与Ē 人群比较，所增加的疾病发生数量 人群比较 所增加的疾病发生数量 暴露因素消除后所减少的疾病数量 反映了结局事件发生的危险特异地归因于暴露因素的程度。

RR与AR的区别
疾病 肺癌 心血管疾病 吸烟者 50.12 296 75 296.75 非吸烟者 4.69 170 32 170.32
（1/10万人年）
RR 10.7 17 1.7
AR 45.43 126 43 126.43
意义
RR 吸烟对肺癌的病因学意义较大 AR 戒烟对心血管疾病的预防作用较大 即公共卫生意义较大

。