N_乙酰吗啉合成工艺的研究进展

1 N-乙酰吗啉的合成反应机理
N-乙酰吗啉的合成属于氨类化合物的酰化可逆
收稿日期：2009–04–07；修改稿日期：2009–04–30。 基金项目：江苏大学高级人才基金项目（06JDG069） 。 第一作者简介： 刘瑞江（ 1975 —） ，男，硕士，讲师。电话 0511 – 88791564；E–mail luckystar_lrj@ujs.edu.cn。
强。针对吗啉与酰化剂反应而言，吗啉中氨基氮原 子亲核进攻能力一定， 所以 N-乙酰吗啉的合成反应 难易程度取决于酰化剂羰基上离去基团离去的难 易，离去基团愈强，羰基碳原子的带正电性愈强， 氨基氮原子与碳原子的结合能力愈强，反应就愈容 易。其反应机理过程如图 1 （以乙酸与吗啉反应 为例）。
O
O CH3 C OH
Progress of synthesis techology of N-acetylmorpholine
LIU Ruijiang1,2，ZHANG Yewang1,2，WEN Chongwei1，LU Zheng1,2
2 （1School of Pharmaceutics， Jiangsu University， Zhenjiang 212013， Jiangsu, China； United Research Center of Jiangsu
水 乙酸 反应精馏 吗啉 粗产品 减压精馏 N-乙酰吗啉
使用带水剂脱除水分的工艺早在 1959 年就有 文献报道[11]，但是由于共沸脱水过程中有部分原料 随水带出，收率只有 70%左右。2007 年，王评等[12] 根据合成 N-甲酰吗啉的方法[13]， 对使用带水剂脱除 水分的工艺进行了改进，研究首先将乙酸滴加到装 有吗啉的容器中，控制乙酸和吗啉的摩尔配比为 0.95∶1.00，然后加入 10%（质量比，以料液的总 量计）的甲苯为带水剂脱除水分，反应温度控制在 145 ℃左右，反应 3～4 h 结束，经减压精馏得 N乙酰吗啉，所得产品收率达 91.5%，纯度达 98.5%。 其工艺路线见图 3。
征 1,2
（1 江苏大学药学院，江苏 镇江 212013；2 江苏大学-江苏索普兴大药业有限公司联合研发中心，江苏 镇江
乙烯酮法、乙酸酯法、乙酸酐法，并分析了各种方法的工艺特点；指出了 N-乙酰吗啉合成工艺研究的趋势。 关键词：N-乙酰吗啉；吗啉；合成；研究进展 中图分类号：TQ 255.26+1 文献标识码：A 文章编号：1000–6613（2009）10–1828–06
带水剂 乙酸 反应 吗啉 蒸发 减压精馏 N-乙酰吗啉
图 3 带水剂脱水合成 N-乙酰吗啉工艺路线
图 2 反应精馏合成 N-乙酰吗啉工艺路线
该法反应和精制工艺简单，设备投资少，使用 了与水不互溶的带水剂和分水器装置，水被带出并 在分水器中冷凝分层，实现了带水剂的连续回收利 用，并且反应原料中吗啉过量，精馏混合液中含有 的乙酸量小， 对设备腐蚀小， 产品收率和纯度较高。 2.2 乙酰氯法 以乙酰氯为酰化剂与吗啉反应合成 N-乙酰吗 啉是有机合成中最经典的传统合成路线[14]。乙酰氯 与吗啉的反应强烈快速，同时必须采用过量的胺或 加入有机碱吡啶、三乙胺甚至强碱性季铵化合物， 有时甚至加入无机碱中和生成的氯化氢气体，以防
乙烯酮 吗啉 N-乙酰吗啉
反应
减压精馏
图 5 乙烯酮法合成 N-乙酰吗啉工艺路线
图 4 乙酰氯法合成 N-乙酰吗啉工艺路线
2002 年国内文献报道对乙酰氯法合成 N-乙酰 吗啉进行了工艺改进[16]，将吗啉和乙酰氯以摩尔比 1∶1.1 的比例进料，以甲苯为带水剂，进料方式为 吗啉和甲苯先加入反应器中，在搅拌和低于 40 ℃ 温度条件下滴加乙酰氯， 滴加完毕， 升温并在 110 ℃ 下反应 4 h；反应结束后，冷却物料，减压精馏脱除 溶剂甲苯，之后于高真空度下蒸出产品 N-乙酰吗 啉， N- 乙酰吗啉的收率达到 95% 以上，纯度超过 98%。 该合成方法过程简单，由于酰氯活性强，在常 温或低温下即可反应，如果同时加入有机碱吡啶或 三乙胺，它们与乙酰氯形成酰基铵盐，将大大提高 酰化能力，因此技术难度小。但是此法原料价格较 高，毒性大，反应生成的氯化氢气体对设备的腐蚀 严重， 副反应和三废处理都比较多， 产品质量较差， 不能满足环保的要求，所以工业上不采用此法合成 N-乙酰吗啉。
带水剂 乙酰氯 反应 吗啉 NaOH 过滤 减压精馏 N-乙酰吗啉
CH2
C O
O
N C
CH3 （2）
乙烯酮法合成 N-乙酰吗啉早在 1968 年就有德 国专利[17]报道。专利采用吗啉和乙烯酮等摩尔比进 控制反应温度为 140～150 料， 进料速度为 1 mol/h， ℃，在催化剂作用下反应 3 h，反应结束后，产品 在 0.1 MPa 的真空压力下精馏分离，得产品 N-乙酰 吗啉。此工艺中吗啉的转化率达到 98.5%，产品 N乙酰吗啉的纯度也高达 91.6%。其工艺路线见图 5。
University & Sopo-Xing Da Pharmaceutical Co. Ltd.，Zhenjiang 212013，Jiangsu，China）
Abstract：The progress of synthesis of N-acetylmorpholine was reviewed, and the properties and application as well as the synthesis methods including acetic acid method, acetyl chloride method, acetate method, acetic anhydride method were presented and discussed. The trends of synthesis of N-acetylmorpholine were also analyzed. Key words：N-acetylmorpholine; morpholine；synthesis；research progress N- 乙 酰 吗 啉 （ N-acetylmorpholine 、 4-acetylmorpholine） 是一种重要的有机溶剂和精细化 工原料， 常温下为黄色液体， 熔点 14 ℃， 闪点 122 ℃， 沸点 245.5 ℃， 燃点 370 ℃， 相对密度 （20 ℃） 1.1164， 折射率 1.483～1.485， 能与水混溶， 易溶于醇和丙酮。 N-乙酰吗啉作为一种酰胺，具有酰胺的一般化学性 质，其水溶液在碱或酸存在的条件下易水解生成吗 啉和乙酸，其水溶液呈弱碱性，无腐蚀性。 N-乙酰吗啉不仅具有选择性好、 热稳定性和化学 稳定性好、无毒、无腐蚀性等优点，而且由于其结构 的特殊性，能和脂肪族烃类、芳烃和水相溶，具有良 好的溶解萃取性能， 因此被广泛应用于天然气及天然 － 气凝析油、汽油、合成气、烟道气的脱硫[1 4]以及有 机合成等工艺中。同时，由于 N-乙酰吗啉溶解芳烃 后， 能大大降低芳烃的挥发度，提高芳烃与非芳烃之 间的分离系数，因此被广泛应用于芳烃抽提工艺[5] 中，而且溶剂消耗少、不需添加 pH 调节剂，具有对 设备无腐蚀、 节能、 环境污染小等突出的优点。 另外， N-乙酰吗啉在精细化工领域用作乙酰化试剂，在医 药、 农药和化学工业生产中用作药物合成反应性能优 良的溶剂和合成药物中间体的重要原料[6]，是合成农 用杀菌剂烯酰吗啉、氟吗啉等农药的重要中间体， 也 [7－8] 。 是生物提取中常用的一种重要溶剂 由于 N-乙酰吗啉这些突出优点， 随着中国石油 化工业迅速发展， 高质量的 N-乙酰吗啉的合成研究 和生产得到了快速的发展， 以下对合成 N-乙酰吗啉 的合成工艺技术作一综述。
ห้องสมุดไป่ตู้
·1830·
化
工
进
展
2009 年第 28 卷
止氯化氢与吗啉以及 N-乙酰吗啉发生副反应。 反应 式见式（1） 。
O O N H
+
CH3COCl
O
N C
CH3
+
HCl（1）
乙烯酮法 乙烯酮法合成 N-乙酰吗啉方法简单， 无副产物 。 生成，产品分离相对简单。其反应方程见式（2）
O O N H
+
2.3
+
H2O （1）
该反应为可逆放热反应，为使得反应转化率提 高，通常采用移走反应体系中的水使平衡右移的方 法。方法有两种：一种为反应过程中精馏分离水； 一种为使用带水剂脱除水分。 反应过程中精馏脱除水分的方法早在 1971 年 国外就有文献报道[10]，工艺要求使用至少 50 块， 最好大于 60 块理论板的反应精馏塔，控制在 20～ 40 块理论板间进料反应，进料摩尔比为 1.1∶1，吗 啉过量，乙酸反应完全，避免了乙酸与水精馏分离 困难的问题，反应温度控制在 130～150 ℃，最好 在 135～145 ℃；反应精馏塔的 30～50 块理论板为 精馏脱除水分段，精馏温度控制在 210～230 ℃， 最好为 215～225 ℃。经过反应精馏，水自精馏塔 上部馏出，N-乙酰吗啉自精馏塔底部采出，产率达 92%。其工艺路线见图 2。
O O N H
+
CH3 CH2
O
CH3 C O C
O
O
N C
CH3
+
CH3 C CH3
（3 ）
早在 1949 年 William 等 [18]对乙酸酯法合成 N乙酰吗啉的工艺进行了研究，首先将加有硫酸催化 剂的异丙烯基乙酸酯加入带有冷凝回流装置的反应 器中，然后将与异丙烯基乙酸酯等摩尔的吗啉经冷 凝器缓慢加入到体系当中，加入速度要求保持反应 混合液达到微沸，全部吗啉加入完毕后反应 16 h， 反应结束后常压下精馏所得混合液，可以得到几乎 100%的丙酮， 然后加入少量的乙酸钠中和催化剂硫 酸，继续在 0.10 MPa 真空度下精馏，收集 89 ℃的 成分即为 N-乙酰吗啉，收率超过 90%。其工艺路线 见图 6。
1989 年英国专利[15]报道， 首先将乙酰氯溶解到 甲苯中，并使乙酰氯与甲苯的摩尔配比达到 3.3∶ 1.0，将溶有乙酰氯的甲苯溶液加热到 70 ℃，然后 在 45 min 内缓慢滴加吗啉， 并使乙酰氯与吗啉的摩 尔配比达到 1.1∶1.0，加料完毕，加热升温至 90～ 95 ℃，搅拌回流，反应产生大量的盐酸吗啉沉淀， 向溶液中加入 10%的 NaOH 溶液吸收产生的 HCl， 当混合物的反应温度上升到 110～115 ℃时，继续 滴加 10%（以第一次加入的乙酰氯摩尔量计）的乙 酰氯，搅拌回流反应 2 h；反应结束后，将混合物冷 却到室温并过滤，将含有甲苯、吗啉以及红褐色油 分进行精馏纯化， 可以得到含有 75%的 N-乙酰吗啉 和 25%的吗啉混合液，N-乙酰吗啉收率达 89%。其 工艺路线见图 4。
乙烯酮法合成 N-乙酰吗啉原理和工艺都比较 简单，适合连续操作，产物组分数少，分离负担小， 产品收率和质量均很高， 但是原料乙烯酮来源困难， 且乙烯酮为剧毒产品，在运输、罐装和生产中对设 备密封要求极高，一旦泄露，后果严重，不适合工 业化生产。 2.4 乙酸酯法 乙酸酯法合成 N-乙酰吗啉是一种研究较早的 方法，它采用异丙烯基乙酸酯和吗啉反应，其反应 。 方程式如式（3）
第 10 期
刘瑞江等：N-乙酰吗啉的合成工艺研究进展
·1829·
放热反应，氨类化合物的酰化反应是发生在氨基氮 原子上的亲电取代反应[9]。酰化剂中酰基的碳原子 上带有部分正电荷，能与氨基氮原子上的未共用电 子对相互作用，形成过渡态络合物，然后转化成酰 胺，N-酰化反应的难易，与氨类化合物和酰化剂的 反应活性以及空间效应都有密切关系，氨基氮原子 上的电子云密度愈大，空间阻碍愈小，反应活性愈
+
H N
O
CH3
C OH NH O O
O N C CH3
+
H2 O
图1
N-乙酰吗啉合成机理
2 N-乙酰吗啉的合成方法及工艺
乙酸法 乙酸法合成 N-乙酰吗啉的原料乙酸资源丰富， 价格低廉，合成工艺简单，产品质量较好，所以乙 酸法国内外研究较多。反应式如下：
O O N H
+
2.1
CH3COOH
O
N C CH3
化
·1828·
工
进
展
2009 年第 28 卷第 10 期
CHEMICAL INDUSTRY AND ENGINEERING PROGRESS
进展与述评 N-乙酰吗啉合成工艺的研究进展
刘瑞江 1,2，张业旺 1,2，闻崇炜 1，陆
212013） 摘 要：简要介绍了 N-乙酰吗啉的性质和应用；详细综述了 N-乙酰吗啉的合成工艺方法，即乙酸法、乙酰氯法、