表观遗传学与人类疾病的研究进展_张永彪

A bstrac t : In the past few fears, there has been a nascent conve rgence of scien tific understand ing o f hum an disease w ith ep i genetic . Identified ep igene tic pro cesses invo lved in hum an disease inc lude chro m atin re m ode ling , genom ic i m printing , X chrom oso m e inactivation, and noncod ing RNA s regu lation . These processes influence chro m atin structure and the reby regu late gene expression on the chromo so m e leve l or a c luster of linked genes leve.l D eregu lation o f these processes resu lt in lots o f disease wh ich are character ized by comp lex patte rns o fm utations and assoc iated pheno types affecting pre and postnata l g row th , deve lopm ent , and neuro log ica l function. Ep igene tic d iseases are illustra ted by the array o fm ulti sy stem disorders and neoplasias and investigations of these diseases have an i m pac t on b iomed ica l research and prov ide interesting models fo r functions and m echan ism s o f epig enetic gene contro . l K ey wo rds : ep igenetic ; h istone mod ification; DNA m e thy la tion ; geno m ic i m pr inting; X chromo so m e inactiva tion ; noncod ing RNA
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发育异常、 神经退行性变、 进行性关节挛缩、 夭折 ; 后 者表现出紫外线敏感、 骨骼畸形、 侏儒、 神经退行性 变等症状。这两种病对紫外诱导的 DNA 损伤缺乏 修复能力 , 表明 ERCC6 蛋白在 DNA 修复中有重要 [ 9] 的作用 。 S MARCAL 1的突变导致 Sch i m ke 免疫性 骨质发育异常, 表现为多向性 T 细胞免疫缺陷 , 临 床症状表明 S MARCAL1 蛋白可能调控和细胞增殖 相关的基因的表达 。 BRG 1 、 SMARCB 1 和 BRM 编 码 S W I /SNF 复合物特异的 AT P 酶, 这 些酶通过改 变染色质的结构使成细胞纤维瘤蛋白 ( Ret inoblasto m a pro te in , RB 蛋白 ) 顺利的行使调节细胞周期、 抑 制生长发育以及维持基因失活状态的功能, 这 3 个 [ 10 ] 基因的突变可导致肿瘤形成 。 1 . 2 组蛋白乙酰化、 去乙酰化与人类疾病 组蛋白乙酰化与基因活化以及 DNA 复制相关, 组蛋白的去乙酰化和基因的失活相关。乙酰化转移 酶 ( HAT s) 主要是在组蛋白 H 3 、 H 4 的 N 端尾上的赖 氨酸加上乙酰基, 去乙酰 化酶 ( HDAC s) 则相反 , 不 同位置的修饰均需要特定的酶来完成 。乙酰化 酶家族可作为辅激活因子调控转录, 调节细胞周期, 参 与 DNA 损 伤 修 复 , 还 可 作 为 DNA 结 合 蛋 白 。去乙酰化酶家族则和染色体易位、 转录调 控、 基因沉默、 细胞周期、 细胞分化和增殖以及细胞 凋亡相关
收稿日期 : 2004 06 30; 修回日期: 2004 08 04
同序列的等位基因处于不同的修饰状态 ; 蛋白修饰: 通过对特殊蛋白修饰或改变蛋白的构象实现对基因 表达的调控; 非编码 RNA 的调控 : RNA 可通过某些 机制实现对基因转录的调控以及对基因转录后的调 [ 4] 控, 如 RNA 干扰 ( RNA in terference , RNA i) 。表观 遗传学研究包括染色质重塑、 DNA 甲基化、 X 染色 体失活、 非编码 RNA 调控 4 个方面, 任何一方面的
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1 染色质重塑与人类疾病
核小体结构的存在为染色质包装提供了便利 , 但 DNA 与组蛋白八聚体紧密结合却为基因的表达 设置了障碍 , 要打破这一障碍获得有活性的染色质 结构, 可通过染色质重塑来实现。染色质重塑是指 在能量驱动下核小体的置换或重新排列。它改变了 核小体在基因启动子区的排列 , 增加了基础转录装 置和启动子的可接近性。染色质重塑的发生和组蛋 白 N 端尾巴修饰密切相关, 尤其是对组蛋白 H 3 和 H 4 的修饰。修饰直接影响核小体的结构, 并为其他 蛋白提供了和 DNA 作用的结合位点
遗
传 HERED ITA S( Be ijing) 27( 3): 466~ 472, 2005
专论与综述
表观遗传学与人类疾病的研究进展
张永彪, 褚嘉祐
( 中国医学科学院中国协和医科大学 医学生物学研究所遗传室 , 昆明 650118)
摘
要 : 在过去的几年里 , 人们对 表观遗传疾病的机理有了新的认识 , 这些疾病与 染色质重塑 、 基因 组印记、 X 染色
体失活以及非 编码 RNA 调控这 4 个表观遗传过程相关。这 4 个过程通 过调节染色质结构 , 在染色体或基因簇水平 上对基因表达进行调控 ; 异常调控导致复杂的突变且表现为出生前后生长发育 和神经功能 的异常。对 这些疾病的 探讨为表观遗传机制的研究提供 了很好的模型 , 进而有助于生物医学的研究。文 章就表观遗 传学和表 观遗传疾病 机制的研究进展做一综 述。 关键词 : 表观遗传 ; 组蛋白修饰 ; DNA 甲基化 ; 基因组印记 ; X 染色体失活 ; 非编码 RNA 中图分类号 : R 394 文献标识码 : A 文章编号 : 0253- 9772( 2005) 03- 0466- 07
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CREB 结合蛋白 ( CREB b in ding pro te in , CBP )、 E1A 结 合 蛋 白 p300 ( E1A bin ding pro te in p300 , EP300) 和锌指蛋白 220( zinc finger 220 , ZNF220) 均 为乙酰化转移酶。 CBP 是 c AM P 应答元件结合蛋白 的辅激活蛋白 , 通过乙酰化组蛋白使和 cAM P 应答 元件作用的启动子开始转录 , 它的突变导致 Rubin ste in T aybi综合征, 患 者智力低下、 面部畸形、 拇指 和拇趾粗大、 身材矮小
3期百度文库
张永彪等 : 表观遗传学与人类疾病的研究进展
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异常都将影响染色质结构和基因表达, 导致复杂综 合征、 多因素疾病以及癌症。和 DNA 的改变所不同 的是, 许多表观遗传的改变是可逆的 , 这就为疾病的 治疗提供了乐观的前景 。本文对表观遗传 4 个方 面的研究进展以及表观遗传疾病的发病机制进行分 析和总结。
Progress of R esearch on Ep igenetic and H um an D isease
ZHANG Yong B iao , CHU Jia You
(D epart m ent of G en etics , In sti tu te of M ed ica l B iology, P eking U nion M ed ical Colleg e, K unm ing 650118 , C hina )
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染色质重塑复合物 依靠水解 ATP 提供能量来 完成染色质结 构的改变 , 根据 水解 AT P 的 亚基不 同 , 可将复合物分 为 S W I/ SNF 复合物、IS W 复合物 以及其他类型的复合物。这些复合物及相关的蛋白 均与转录的激活和抑制、 DNA 的甲基化、 DNA 修复 以及细胞周期相关。 ATRX、 ERCC 6 、 S MARCAL 1 均 编 码与 S W I /SNF 复合物相关的 ATP 酶。 ATRX 突变引起 DNA 甲基 化异常导致数种遗传性的智力迟钝疾病如 : X 连锁 地中海 贫血 综 合征、Juberg M arsidi综 合 征、 C ar penter W aziri 综 合 征、Sutherland H aan 综 合 征 和 Sm ith F in e m an M yers综合征 , 这 些疾病与核小体重 新定位的异常引起的基因表达抑制有关 。 ER CC6 的突 变 将导 致 Cerebro O culo F acio Skeleta l综 合征和 B 型 Cockayne 综合征。前者表现为出生后
基金项目 : 国家自然科学基金 ( 39993420 )和国家科技部 十五 攻关项目 ( 2002BA 711A 08) 资助 [ Supported by N ational N atu ral Scien ce Foundation of Ch ina( 39993420 ) and the key Techno log ies R esearch and D evelopm en t P rogramm e of the N ational T enth f ive year P lan ( 2002BA 711A 08 ) ] 作者简介 : 张永彪 ( 1979 通讯作者 : 褚嘉 祐 ( 1949 ) , 男 , 河南焦作人 , 在读研究生 , 研究方向 : 遗传学。 Te: l 0871 8334872 ; E m ai: l z_ lu_er @ sohu . com ) , 男 , 云南昆明人 , 研究员 , 博士 , 研究方向 : 遗传学 。 Te: l 0871 8334872 ; E m ai: l chu jy@ pub lic . km. yn
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。染色质重
塑和组蛋白修饰均由各自特异的复合物来完成 , 两 者发生的先后顺序与启动子序列的特异性有关 ; 后 与启动子结合的复合物有助于维持两个复合物与启 动子的稳定结合 , 且两复合物又可相互加强对方的 [ 6] 功能 。染色质重塑复合物、 组蛋白修饰酶的突变 均和转录调控、 DNA 甲基化、 DNA 重组、 细胞周期、 DNA 的复制和修复的异常相关, 这些异常可以引起 生长发育畸形, 智力发育迟缓, 甚至导致癌症 1 . 1 AT P依赖的染色质重塑与人类疾病
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。 CBP 和 EP300均可抑制
肿瘤的形成, 在小鼠瘤细胞中确定了 CBP 的突变, 在结肠和乳房瘤细胞系中确定了 EP300 的突变, 另 外 ZNF220 异常和 人的急性 进行性髓 性白血 病相 关
表观遗传是指 DNA 序列不发生变化但基因表 [ 1] 达却发生了可遗传的 改变 。这种 改变是细胞内 除了遗传信息以外的其他可遗传物质发生的改变 , 即基因型未发生变化而表型却发生了改变 , 且这种 [ 2, 3 ] 改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递 。表 观遗传改变 从以 下 3 个层 面上调 控基 因的 表达 , DNA 修饰 : DNA 共价结合一个修饰基团 , 使具有相