第一章 卤化反应(2)
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卤化反应
• 特点： 卤正离子由质子化的N-卤代酰胺提供， — OH等负离子来自反应溶剂（H2O、ROH、DMSO、DMF)。
四种常用的N-卤代酰胺： O
N-溴（氯）代乙酰胺
H3C C NHBr (NBA)
O
O H3C C NHCl
(NCA)
O
N-溴（氯）代丁二酰亚胺
N Br
N Cl
• 定位：遵循马氏规则
O (NBS)
第一章 卤化反应
Halogenation Reaction
卤化反应：
在有机化合物分子中建立 C-X ，得到含卤 化合物的反应。包括: 亲电加成、亲电取代、亲 核取代及自由基反应（从机理上考虑）
工业应用：20世纪20年代以后 1923年：甲烷气相氯化的工业装置建成 1931年：工业生产氟氯甲烷 1958年：氧化氯化法合成卤代烷 现在：广泛用于有机合成，制备各种重要的原 料、中间体和工业溶剂;引入卤素原子作为保护 基、阻断基等
Br2 / CCl4
Br
C6H5
C
H C
H Br COOC2H5
C6H5 H CC
H Br COOC2H5
C6H5
Br H CC
H Br COOC2H5
主要产物
对于过渡态（2）： 卤负离子进攻开放式的碳正离子，得到相当量的顺式
加成产物。
R1 R3
CC
R2
X R4
(2)
δX
X R2 C C R3
R1
一些不饱和羧酸当双键形成环状卤离子时，在不受空 间阻碍的情况下，亲核性羧酸负离子向其进攻，可生成 卤代五元或六元内酯，称为卤内酯化反应。
I2/KI/NaHCO3
I
O
O
CH2COOH
四种常用的N-卤代酰胺： O
N-溴（氯）代乙酰胺
H3C C NHBr (NBA)
O
O H3C C NHCl
(NCA)
O
N-溴（氯）代丁二酰亚胺
N Br
N Cl
• 定位：遵循马氏规则
O (NBS)
第一章 卤化反应
Halogenation Reaction
卤化反应：
在有机化合物分子中建立 C-X ，得到含卤 化合物的反应。包括: 亲电加成、亲电取代、亲 核取代及自由基反应（从机理上考虑）
工业应用：20世纪20年代以后 1923年：甲烷气相氯化的工业装置建成 1931年：工业生产氟氯甲烷 1958年：氧化氯化法合成卤代烷 现在：广泛用于有机合成，制备各种重要的原 料、中间体和工业溶剂;引入卤素原子作为保护 基、阻断基等
Br2 / CCl4
Br
C6H5
C
H C
H Br COOC2H5
C6H5 H CC
H Br COOC2H5
C6H5
Br H CC
H Br COOC2H5
主要产物
对于过渡态（2）： 卤负离子进攻开放式的碳正离子，得到相当量的顺式
加成产物。
R1 R3
CC
R2
X R4
(2)
δX
X R2 C C R3
R1
一些不饱和羧酸当双键形成环状卤离子时，在不受空 间阻碍的情况下，亲核性羧酸负离子向其进攻，可生成 卤代五元或六元内酯，称为卤内酯化反应。
I2/KI/NaHCO3
I
O
O
CH2COOH
《卤化反应》PPT课件 (2)
H3C
H3C
Cl CH3
HBr H3C C CH
H3C C CH2 HBr H3C Br
Br C CH3 Br
§1.1.4 不饱和烃的硼氢化－卤解反应
H3C
C H
H3C H
C
B2H6
C
H
H
H
H
C BH2 H
2C H
H C
H
H
H Br2/THF/MeONa
CC H
H
3B
HC H
Br
CH H
顺式加成机理、反马氏规则。
CH2
Br2 CCl4/r.t,
+ Ph3C CH CH2 Br
Ph2CH CH CH2 Br
Br
Ph
+
C CH CH2 Br
+
C HC CH2 Br
卤素对炔烃的加成
对卤素的加成来说．炔烃的反应活性比烯 烃小得多。炔烃的溴加成反应一般为亲电加成机理， 主要得到反式二溴烯烃。
§1.1.2 次卤酸(酯)、卤代酰胺的反应 1. 次卤酸（酯）。 机理:
第一章 卤化 反应
有机化合物分子中引入卤原子的反应称 为卤化反应。
卤化反应是借卤化剂的作用来完成的。 卤 化 剂：
X2、HX、SO2X2、PX3、PX5、N－卤代酰胺、HO X、ROX等。
卤素的反应活性：F2＞Cl2＞Br2
卤化反应在药物合成中的应用 ◆ 制备药物中间体
有机化合物分子中引入卤素后，其理化性 质发生一定的变化。常使有机分子具有极性或极性 增加，反应活性增强，容易被其它原子或基团所置 换，生成多种衍生物。卤化反应在药物合成中起着 承上启下的“桥梁”作用，是合成药物及其中间体 的重要反应之一。
第一章 卤化反应20130912
与烯烃加成的相似，卤原子定位符合马氏法则。 为减少溶剂分子参与的副反应，可在反应介质中 加入含卤素负离子的添加剂，可提高产率。
(41%-72%) (95%-98%)
五、不饱和烃的硼氢化-卤解反应
5.1. 烯烃的硼氢化-卤解反应
包括：首先将烯烃进行硼氢化，然后用卤解 反应转化为卤代饱和烃或卤代烯烃，整个反 应过程均是立体和区域选择性的。
HBr
5.2. 炔烃的硼氢化-卤解反应
反应产物的立体化学常随卤化剂和反应条件不同而异。
a
90% ee％>99%
69%
CO2H
少量
三、不饱和烃和次卤酸（酯）、 N-卤代酰胺的反应
1.次卤酸及酯为卤化剂和烯烃的反应
（1）反应通式
次卤酸对烯烃成反应。
如：次卤酸为卤化剂
OH X R4 X OH H2O R1 R2 OH R3 X R4 OH R1 R2 X R3 R4
其中卤化剂均可简单理解为提供卤素
正离子的试剂
亲电加成机理：
桥型卤正离子(1)形式,得对向产物； 开放式碳正离子和卤素负离子的离子对(2)
形式，得相同量的同向产物
三分子协同亲电加成
三分子协同亲电卤加成，主要存在于卤化 氢对烯烃的加成反应过程。 两个卤化氢以不同的亲电和亲核部分与双 键的两个碳原子形成过渡态，然后形成最 后的加成产物。
O HN O N H F
5-氟尿嘧啶
诺氟沙星胶囊
【适应症】：用于泌尿道、呼吸系统、肠道、耳 鼻喉科、妇科、外科和皮肤科等感染性疾病。
Et HN N F O N COOH
诺氟沙星
溴苯那敏片剂
【适应症】：减轻过敏症状，例如过敏性鼻炎 （包括花粉症）、蕁麻疹等。溴苯那敏可减轻 流鼻涕及喷嚏。
(41%-72%) (95%-98%)
五、不饱和烃的硼氢化-卤解反应
5.1. 烯烃的硼氢化-卤解反应
包括：首先将烯烃进行硼氢化，然后用卤解 反应转化为卤代饱和烃或卤代烯烃，整个反 应过程均是立体和区域选择性的。
HBr
5.2. 炔烃的硼氢化-卤解反应
反应产物的立体化学常随卤化剂和反应条件不同而异。
a
90% ee％>99%
69%
CO2H
少量
三、不饱和烃和次卤酸（酯）、 N-卤代酰胺的反应
1.次卤酸及酯为卤化剂和烯烃的反应
（1）反应通式
次卤酸对烯烃成反应。
如：次卤酸为卤化剂
OH X R4 X OH H2O R1 R2 OH R3 X R4 OH R1 R2 X R3 R4
其中卤化剂均可简单理解为提供卤素
正离子的试剂
亲电加成机理：
桥型卤正离子(1)形式,得对向产物； 开放式碳正离子和卤素负离子的离子对(2)
形式，得相同量的同向产物
三分子协同亲电加成
三分子协同亲电卤加成，主要存在于卤化 氢对烯烃的加成反应过程。 两个卤化氢以不同的亲电和亲核部分与双 键的两个碳原子形成过渡态，然后形成最 后的加成产物。
O HN O N H F
5-氟尿嘧啶
诺氟沙星胶囊
【适应症】：用于泌尿道、呼吸系统、肠道、耳 鼻喉科、妇科、外科和皮肤科等感染性疾病。
Et HN N F O N COOH
诺氟沙星
溴苯那敏片剂
【适应症】：减轻过敏症状，例如过敏性鼻炎 （包括花粉症）、蕁麻疹等。溴苯那敏可减轻 流鼻涕及喷嚏。
《药物合成反应》第一章卤化反应课件
特点
亲核卤化反应是一种常见的有机合成方法，具有操作简便、产物纯度高、产率 较高等优点。
常见的亲核卤化试剂
氯化氢（HCl）、溴 化氢（HBr）、碘化 氢（HI）等氢卤酸。
氯化亚砜（SOCl₂） 、溴化钠（NaBr） 、碘化钾（KI）等卤 化物。
氯气（Cl₂）、溴（ Br₂）、碘（I₂）等卤 素单质。
03
亲电卤化反应
定义与特点
总结词
亲电卤化反应是指卤素与带有部分正电荷的碳原子相 连的反应，其特点是卤素取代碳上的氢原子或取代基 。
详细描述
亲电卤化反应是一种常见的有机合成反应，其特点是 卤素（如氯、溴、碘）与有机分子中的碳原子相连， 形成新的碳-卤键。这种反应通常发生在带有部分正电 荷的碳原子上，因此被称为亲电卤化反应。在反应过 程中，卤素原子取代了碳上的氢原子或取代基，生成 新的有机化合物。亲电卤化反应是一种重要的有机合 成手段，在药物合成和其他化学领域中广泛应用。
卤化反应在药物合成中的应用
1 2
引入卤素官能团
在药物合成中，卤化反应常用于引入卤素官能团 ，如氟代、氯代等，以改变药物的理化性质和药 效。
增加药物稳定性
卤化反应可以增加药物的稳定性，如将烯醇式结 构转化为卤代烃，提高药物的化学稳定性。
3
调节药物的代谢和排泄
通过卤化反应可以调节药物的代谢和排泄，如将 羟基或氨基等代谢敏感基团替换为卤素，降低药 物的代谢速度和排泄速度。
实例
以苯酚的溴化为例，苯酚与溴在光照条件下发生自由基溴化反应，生成2-溴苯酚。在这个反应中，溴原子取代了 苯酚中的羟基氢原子，形成了一个新的碳-溴键，同时生成了一个苯氧自由基。
05
卤化反应的选择性与控制
选择性卤化反应的条件与影响因素
亲核卤化反应是一种常见的有机合成方法，具有操作简便、产物纯度高、产率 较高等优点。
常见的亲核卤化试剂
氯化氢（HCl）、溴 化氢（HBr）、碘化 氢（HI）等氢卤酸。
氯化亚砜（SOCl₂） 、溴化钠（NaBr） 、碘化钾（KI）等卤 化物。
氯气（Cl₂）、溴（ Br₂）、碘（I₂）等卤 素单质。
03
亲电卤化反应
定义与特点
总结词
亲电卤化反应是指卤素与带有部分正电荷的碳原子相 连的反应，其特点是卤素取代碳上的氢原子或取代基 。
详细描述
亲电卤化反应是一种常见的有机合成反应，其特点是 卤素（如氯、溴、碘）与有机分子中的碳原子相连， 形成新的碳-卤键。这种反应通常发生在带有部分正电 荷的碳原子上，因此被称为亲电卤化反应。在反应过 程中，卤素原子取代了碳上的氢原子或取代基，生成 新的有机化合物。亲电卤化反应是一种重要的有机合 成手段，在药物合成和其他化学领域中广泛应用。
卤化反应在药物合成中的应用
1 2
引入卤素官能团
在药物合成中，卤化反应常用于引入卤素官能团 ，如氟代、氯代等，以改变药物的理化性质和药 效。
增加药物稳定性
卤化反应可以增加药物的稳定性，如将烯醇式结 构转化为卤代烃，提高药物的化学稳定性。
3
调节药物的代谢和排泄
通过卤化反应可以调节药物的代谢和排泄，如将 羟基或氨基等代谢敏感基团替换为卤素，降低药 物的代谢速度和排泄速度。
实例
以苯酚的溴化为例，苯酚与溴在光照条件下发生自由基溴化反应，生成2-溴苯酚。在这个反应中，溴原子取代了 苯酚中的羟基氢原子，形成了一个新的碳-溴键，同时生成了一个苯氧自由基。
05
卤化反应的选择性与控制
选择性卤化反应的条件与影响因素
卤化反应
CH3 H Br Br H CH3
环卤鎓离子也可以形成在氯或碘的加成中
anti-addition product Ph Br2-CCl 4 Cl2-CCl 4 83% 32% syn-addition product 17% 68%
H
H
Ph
（4）应用特点 a.制备反式二卤代物 b.亲核性溶剂参与的反应
R1
Br R2 C C H H CH3 CH3 Br R2 C C H OH
O S
R1 H
Br R2 C C H O S
H2 O CH3 CH3 β -消除反应 Dalton反应
R1 H
（β- 溴醇）
R1 H
Br C C O
R2
（α-溴酮）
（在干燥的DMSO中）
注：应用？
例：
Ph C C H CH3 NBS / 干燥的DMSO H NBS / DMSO / H2O Ph H OH C C Br O Ph C C Br H CH3
C C CH
X
C C C
X2
C C C X
X
影响反应的因素 （1）取代基因素
a. 如：苄位二卤代物的制备比一卤代物困难的 多，原因正是如此。
CH3 CH3
2 mol Br2 hv, 123 ℃, 2 h
CH2Br CH2Br
H3C
CH3
4 mol Br2 hv, 140-160 ℃, 6 h
Br2HC
（4）溶剂
合成芳香族羧酸
Ar-CH3
合成芳醛
CH3
4Br2/光
3Br2
Ar-CBr3
水解
Ar-COOH
CHBr2 水解 CHBr2
CHO
一卤化反应 课件
同向
反向
2021/4/21
25
(3) 卤化氢对烯烃加成，有区域选择性问题，主要取决于卤化氢 试剂、反应条件
R 1
R 4 H X
CC
R 2
R 3
HX
R 1
R 4
CC
+
XH
R 1
R 4
CC
R 2
R 3 R 2
R 3
Cl
C l
+HCl
H C l
C H 3-C H = C H 2
C H 2-C H C H 3
攻C+，生成-卤代醇或酯
15
(7) 用过硫酸氢钾(oxone，2KHSO5.KHSO4.K2SO4)：与NaCl或NaBr能迅 速释放出氯或溴，较易对,-不饱和酮进卤加成反应，生成二卤化物，若 继续脱一分子卤化氢，可制备-卤代- ,-不饱和酮。
N aX /oxone
XX
H 3C (H 2C )6H CC H 2
无机碘化物/磷酸；
KI/H 3PO 4 80oC , 3h
I (90% )
浓的卤化氢水溶液；
反应困难时，Lewis酸催化；
封管加热
2021/4/21
23
(2) 卤化氢对烯烃加成，有立体选择性问题(同向或反向)，主要 取决于烯烃的结构、卤化氢试剂、反应条件(溶剂、温度等)
不同烯烃的加成有不同的立体化学性质
烯烃与氯化氢加成时遵循马氏 规则
HBr加成时有反马氏规则
Ph-CH=CH2
HBr
Ph--C-CH3 Br
马氏规则
HBr
Ph-CH2CH2Br
H2O2或光照
反马氏规则
自由基加成机理
2021/4/21
反向
2021/4/21
25
(3) 卤化氢对烯烃加成，有区域选择性问题，主要取决于卤化氢 试剂、反应条件
R 1
R 4 H X
CC
R 2
R 3
HX
R 1
R 4
CC
+
XH
R 1
R 4
CC
R 2
R 3 R 2
R 3
Cl
C l
+HCl
H C l
C H 3-C H = C H 2
C H 2-C H C H 3
攻C+，生成-卤代醇或酯
15
(7) 用过硫酸氢钾(oxone，2KHSO5.KHSO4.K2SO4)：与NaCl或NaBr能迅 速释放出氯或溴，较易对,-不饱和酮进卤加成反应，生成二卤化物，若 继续脱一分子卤化氢，可制备-卤代- ,-不饱和酮。
N aX /oxone
XX
H 3C (H 2C )6H CC H 2
无机碘化物/磷酸；
KI/H 3PO 4 80oC , 3h
I (90% )
浓的卤化氢水溶液；
反应困难时，Lewis酸催化；
封管加热
2021/4/21
23
(2) 卤化氢对烯烃加成，有立体选择性问题(同向或反向)，主要 取决于烯烃的结构、卤化氢试剂、反应条件(溶剂、温度等)
不同烯烃的加成有不同的立体化学性质
烯烃与氯化氢加成时遵循马氏 规则
HBr加成时有反马氏规则
Ph-CH=CH2
HBr
Ph--C-CH3 Br
马氏规则
HBr
Ph-CH2CH2Br
H2O2或光照
反马氏规则
自由基加成机理
2021/4/21
卤化反应 药物合成反应课件
O
CH3 + Cl Si CH3
CH3
Et3N
CH3 O Si CH3
CH3
CH3 Cl Si CH3
Cl Si
O Si Br2
Cl Si Ar2 3
CH3
O Br
3 烯胺卤化
O
H3C
O
N H
or
N H
N H3C
O
or N
H3C
N H3C
室温
-60℃
N
H3C
Br
O CH3 Br
O
H3C
Br
第四节 醇酚醚的卤素置换反应
CH3-CH=CH-CH2OH
CH3CH-CH=CH3
Cl
5.6 molSOCl2/Et2O
76%
0.7 molSOCl2/Et2O
99%
+ CH3-CH=CH-CH2Cl 24% 1%
SOCl2
Py
o CH2OH
o
CH2Cl
3 与卤代磷反应
R-OH + PX3
X RO P X
CH3CH2CH2OH
ON
H
Et
第三代喹诺酮类杀菌药物 HN N
N
F
COOH
O
诺氟沙星
丙胺类抗组胺药
Br CHCH2CH2NMe2 溴苯那敏
N
抗心律失常药
CO O C4H9
I
OCH2CH2N
C2H5 C2H5
I
胺碘酮
第一节 卤化反应机理
一、电子反应机理
亲电加成
R1 R3
Q
R1 R3 CC
R2 X R4
Q R1 R3
卤化反应
SOBr2 i-Pr 2h CHBr2
i-Pr
CHO
醇的卤置换反应
醇和卤化氢或氢卤 酸的反应 醇和卤化亚砜的反 应 醇和卤化磷的反 应 醇和有机磷卤化物 的反应 醇和其他卤化剂的 反应 若芳香醛和氯化亚砜在干燥的DMF中也得到苄位二卤代 烷
CHO SOCl2 / DMF r.t. ; 4h CHCl2
氟置换：用HF置换，但应用较少。一般需在 吡啶存在下。 氯置换：对叔醇、苄醇等可以直接用浓盐酸 伯醇：用Lucas试剂（HCl-ZnCl2）
醇的卤置换反应
醇和卤化氢或氢卤 酸的反应 醇和卤化亚砜的反 应 醇和卤化磷的反 应 醇和有机磷卤化物 的反应 醇和其他卤化剂的 反应
• 高活性叔醇、苄醇可用浓盐酸或HCl反应
(COCl)2 O OH O PhH,r.t. OH COCl
COOK
COOH AcO
ClCOCOCl PhH/r.t., 12h AcO COCl
羧羟基的卤置换反应----酰卤的制备
3. 羧酸和三苯基膦卤化物的反应
羧酸和三苯瞵、四氯化碳和溴代三氯甲烷的加成物一起加热，可 生成相应的酰卤，可不分离与胺继续反应，生成酰胺。
可逆反应:
ROH + HX
RX + H2O
醇的卤置换反应
醇和卤化氢或氢卤 酸的反应 醇和卤化亚砜的反 应 醇和卤化磷的反 应 醇和有机磷卤化物 的反应 醇和其他卤化剂的 反应
亲核取代机理 SN1：
ROH + HX ROH2
+ +
快
+
ROH2 + X -
+
慢 快
R + H2 O RX
R + X
-
i-Pr
CHO
醇的卤置换反应
醇和卤化氢或氢卤 酸的反应 醇和卤化亚砜的反 应 醇和卤化磷的反 应 醇和有机磷卤化物 的反应 醇和其他卤化剂的 反应 若芳香醛和氯化亚砜在干燥的DMF中也得到苄位二卤代 烷
CHO SOCl2 / DMF r.t. ; 4h CHCl2
氟置换：用HF置换，但应用较少。一般需在 吡啶存在下。 氯置换：对叔醇、苄醇等可以直接用浓盐酸 伯醇：用Lucas试剂（HCl-ZnCl2）
醇的卤置换反应
醇和卤化氢或氢卤 酸的反应 醇和卤化亚砜的反 应 醇和卤化磷的反 应 醇和有机磷卤化物 的反应 醇和其他卤化剂的 反应
• 高活性叔醇、苄醇可用浓盐酸或HCl反应
(COCl)2 O OH O PhH,r.t. OH COCl
COOK
COOH AcO
ClCOCOCl PhH/r.t., 12h AcO COCl
羧羟基的卤置换反应----酰卤的制备
3. 羧酸和三苯基膦卤化物的反应
羧酸和三苯瞵、四氯化碳和溴代三氯甲烷的加成物一起加热，可 生成相应的酰卤，可不分离与胺继续反应，生成酰胺。
可逆反应:
ROH + HX
RX + H2O
醇的卤置换反应
醇和卤化氢或氢卤 酸的反应 醇和卤化亚砜的反 应 醇和卤化磷的反 应 醇和有机磷卤化物 的反应 醇和其他卤化剂的 反应
亲核取代机理 SN1：
ROH + HX ROH2
+ +
快
+
ROH2 + X -
+
慢 快
R + H2 O RX
R + X
-
1-卤化反应
+
C
:OH
δ X—X
C X
C O
b,主要影响因素 (1)催化剂 可为质子酸,也可是Lewis酸. (2)碱 需适当的碱( B:)参与,以帮助脱 去质子,该步决定了烯醇化速度,未质 子化的酮可作为有机碱发挥碱的作用. (3)酮的结构 若仅有一个α-氢,产物单纯.
O2N
COCH 3
Br2, phCl 26~28℃
3.主要影响因素
溶剂:在CCl4,CHCl3,CS2和CH3COOEt中,Br2, 溶剂 Cl2与无位阻的烯烃迅速反应. 在亲核性溶剂(H2O,RCOOH,ROH etc)中,产 物中有其它加成物生成,此时在介质中添加无机卤 化物,可提高邻二卤化物的产率.
eg.
Me C H 无添加剂 加LiCl C
Ca(OH)2 +
2 HI
CaI2 +
2 H2O
CH2I C=O OH I2, CaO CHCl3, MeOH 2~4℃, 1h O OH
O
O
O CH2OCOCH3 C=O O KOAc, DMF, 5h rt~30~50℃ O OH
二,醛的α-卤代反应 (自学) 三,羧酸及其衍生物α-卤代反应
羧酸:α-卤代不似醛酮容易,因α-活性较 小.一般需加催化剂如:S, P或PCl3等. 羧酸衍生物: 酰卤,酸酐,氰,丙二酸及其酯的α-氢 活性升高,可直接与卤素作用进行α-卤 代.故羧酸的α-卤代常先转化成酰氯或酸 酐,然后再卤化.
+
通式:加成—消除机理
Slow 加成 H E
+ E+
E π-络合物
+
+
σ-络合物(碳正离子) Fast E
_
C
:OH
δ X—X
C X
C O
b,主要影响因素 (1)催化剂 可为质子酸,也可是Lewis酸. (2)碱 需适当的碱( B:)参与,以帮助脱 去质子,该步决定了烯醇化速度,未质 子化的酮可作为有机碱发挥碱的作用. (3)酮的结构 若仅有一个α-氢,产物单纯.
O2N
COCH 3
Br2, phCl 26~28℃
3.主要影响因素
溶剂:在CCl4,CHCl3,CS2和CH3COOEt中,Br2, 溶剂 Cl2与无位阻的烯烃迅速反应. 在亲核性溶剂(H2O,RCOOH,ROH etc)中,产 物中有其它加成物生成,此时在介质中添加无机卤 化物,可提高邻二卤化物的产率.
eg.
Me C H 无添加剂 加LiCl C
Ca(OH)2 +
2 HI
CaI2 +
2 H2O
CH2I C=O OH I2, CaO CHCl3, MeOH 2~4℃, 1h O OH
O
O
O CH2OCOCH3 C=O O KOAc, DMF, 5h rt~30~50℃ O OH
二,醛的α-卤代反应 (自学) 三,羧酸及其衍生物α-卤代反应
羧酸:α-卤代不似醛酮容易,因α-活性较 小.一般需加催化剂如:S, P或PCl3等. 羧酸衍生物: 酰卤,酸酐,氰,丙二酸及其酯的α-氢 活性升高,可直接与卤素作用进行α-卤 代.故羧酸的α-卤代常先转化成酰氯或酸 酐,然后再卤化.
+
通式:加成—消除机理
Slow 加成 H E
+ E+
E π-络合物
+
+
σ-络合物(碳正离子) Fast E
_
1卤化反应
C
C
C X
C
PhCH
13:32:22
CH2
NBS/H2O 25C,35min
PhCH(OH)CH2Br
(82%)
CH2OAc C O OH NBA/dioxane H2O/HClO4 r.t.,1.5h O O
(80%~90%)
CH2OAc HO C O OH
Br
13:32:22
Dalton反应：
2. 不饱和烃的卤取代反应： 烯氢的卤代不常见。
PhC
13:32:22
CH
NaOH/Br2/H2O r.t.,60h
PhC
CBr
(73%~83%)
3. 烯丙位和苄位碳原子上卤取代反应
高温；自由基引发剂(光照、过氧化物、偶氮二异丁腈) 卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤、卤化铜
CH3 POLY N Br/CCl4 CH2Br
反应机理：
⒈离子对机理（同向加成），三分子协同反应机理 （对向加成）； ⒉自由基加成机理
13:32:22
R1 C R
2
R3 C R4
H Nu
R1 C R
2
R3 C R4 H (syn)
R1 C
2
R3 C
R4 R Nu H
Nu
H R1 C R
2
Cl R3
R1 (anti) C R
2
H R3 C R4 Nu=X,AcO,et al.
氯化和溴化：四氯化碳、氯仿、二硫化碳作溶剂
MeO2C MeO2C
13:32:22
NaBr/H2SO4/CH3CN 电解
MeO2C MeO2C
Br (92%) Br
反应机理：
药物合成反应(08级)(卤化)
CH3 CH2 CH2 CH2Br （亲核置换）
三、卤化反应的应用
1、制备具有不同生理活性的含卤素药物。
2、在官能团转换中，卤化物常常是重要的中间体。
3、为提高反应的选择性，卤原子可作为保护基、
阻断基等。
第一节 卤化反应机理
一、电子反应机理（P1-3）
1、亲电反应
（1）亲电加成 ① 桥型卤正离子或离子对的过渡态形式 ② 三分子协同亲电加成 （2）亲电取代
CH3(CH2)4 CH
CH2
NBA/HF/Et 2O
CH3(CH2)4 CHCH2Br F
四、卤化氢对不饱和烃的加成反应 1、卤化氢对烯烃的加成反应 （1）反应通式 生成卤素取代的饱和烃。反应时可采用卤化氢 气体或其饱和有机溶剂，或用浓的卤化氢水溶液， 或用无机碘化物/磷酸等方法。
H C R2 C X R4
（3）卤化试剂（P16）
常用卤化剂为卤素、 N－卤代酰胺（NBS和
NCS）、次卤酸酯等，其中N－卤代酰胺最好，
无芳核取代和羰基α位取代（亲电取代）等副反
应，特别适用于苄位和烯丙位的卤取代。 （4）溶剂（P16） 常用惰性溶剂，如CCl4、CHCl3、苯等。 （5）作用物结构（P13－15）
主要取决于中间体自由基的稳定性。
① 芳烃的卤取代反应
② 羰基α位的卤取代反应
③ 炔烃的卤取代反应
2、亲核反应：亲核取代
二、自由基反应机理（P3-4）
1、自由基加成
2、自由基取代
第二节 不饱和烃的卤加成反应
一、不饱和烃和卤素的加成反应 1、卤素对烯烃的加成反应
（1）反应通式
生成邻二卤化物。其中，氯化和溴化最常用，
氟化和碘化的应用受到限制（P5）。
卤化反应
NH2 I2/Hg(OAc)2
NH2 I
NO2
NO2
第三节 羰基化合物的卤代反应
引子
R R'
C
O
C H
C O
B
C
C O
HB
C
C O
C
C C
等于
C
C O
第三节 羰基化合物的卤代反应
O C O O C C
羰基特点:
O C H O H
O C H C
之一为亲核加成提供场所 之 二 增 加 了 连 在 碳 上 的 氢 原 子 的 酸 性
第一节 不饱和烃的卤加成反应 五、硼烷的加成
五、硼烷的加成
BH3 CH3-CH=CH2 (CH3-CH2-CH2)3B Br2/CH3ONa 反马氏产物
O BH O
CH3CH2CH2Br
C6H13 C H C
H
O B O
C6H13C CH
H2O 25 ℃,2h
70 ℃,2h
C6H13 C H C
H
O
O
CH 3COOK DMF
O
制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物
H H2N C OH NHCOCHCl2 C H CH2OH
NH N
O F COOH
氯霉素
诺氟沙星
C2H5
卤 化 反 应 的 类 型
饱和烷烃 不饱和烃 芳香环上的卤取代
+
Cl2
Fe
Cl
+
HCl
烯丙位、苄位上的卤置换
H C CH C + X2
CH2
X2=Cl2 , Br2
X
C CH C
醛酮羰基α-位的卤置换
第一章 卤化反应
第一章卤化反应Halogenation Reaction概述•不饱和烃的卤加成反应•烃类的卤取代反应•羰基化合物的卤取代•醇、酚和醚的卤置换反应•羧酸的卤置换反应•其它官能团化合物的卤置换反应第一节不饱和烃的卤加成•不饱和烃和卤素的加成反应 (X-X)•不饱和羧酸的卤内酯化反应 (X-OR)•不饱和烃和次卤酸（酯）、N-卤代酰胺的反应 (X-OH、X-OR、X-Nu) •卤化氢对不饱和烃的加成反应 (H-X)•不饱和烃的硼氢化-卤解反应 (BH3-H）一、不饱和烃与卤素的加成反应(X-X)卤素与烯烃加成卤素与烯烃加成-机理(1)有稳定碳正离子的基团（供电子基团）可增加离子对形式机理，增加同向加成产物比例。
(2) Cl的极化性比溴小，不易形成桥氯正离子，同向加成更明显。
(3)立体空间结构受底物空间构型和位阻的影响。
(4)加成过程中可能有重排、消除反应发生，以正离子稳定性为动力。
（邻基参与重排）(5)亲核性溶剂影响加成产物，提高卤负离子浓度有利影响加成主产物。
(6)添加氧化剂将卤负离子氧化为分子，可影响加成产物。
(7)过硫酸氢钾（oxone)与氯化钠或溴化钠可迅速释放出Cl和Br,原位反应。
(8)除离子型加成外，自由基加成适合含吸电子基团的双键。
卤素与炔烃加成二、不饱和羧酸的卤内酯反应(X-OR)三、不饱和烃和次卤酸（酯）、N-卤代酰胺的反应(X-OH、X-OR、X-Nu)次卤酸及其酯为卤化剂N-卤代酰胺为卤化剂包括：N-溴（氯）代乙酰胺（NBA、NCA) N-溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS、NCS)次卤酸及其酯为卤化剂(1)卤化剂(X-OH) :烯烃→β-卤醇(马氏定位)(2)次卤酸具有氧化性，需要新鲜制备。
方法：将Cl2或Br2在中性或含汞盐的碱性水溶液反应而成。
也可以采用次氯酸盐在中性或弱酸性条件下进行。
(3)次卤酸酯（ROX), 机理与次卤酸相同，可在非水溶液中进行，得到β-卤醇衍生物。
N-卤代酰胺为卤化剂(1)加成反应相似于卤素加成反应，提供卤正离子，负离子来自于溶剂(2)NBS/DMSO可生成β-溴醇或α-溴酮(3)在N-卤代酰胺和不饱和烃的反应中，添加卤负离子可生成1,2-不同卤素取代产物。
药物合成反应复习题
第一章卤化反应1 卤化反应在有机合成中的应用？为什么常用一些卤代物作为反应中间体？2 归纳下常用的氯化剂、溴化剂都有哪些？它们的主要理化性质及应用范围？3 根据反应历程的不同，讨论一下卤化反应的类型、机理及对反应的影响。
（1）卤素对双键的离子型加成（2）芳香环上的取代（3）方向化合物侧链上的取代（4）卤化氢对醇羟基的置换（5）NBS 的取代反应4 比较X2、HX 、HOX 对双键的离子型加成反应的机理又何异同点。
怎样判断加成方向5 在-OH 得置换反应中各种卤化剂各有何特点？他们的应用范围如何？6 预测Br2/CCl4 于下列各种烯烃进行溴化反应的相对速度的次序。
CH2=CH2 (CH3)2C=CH2 HOOC-CH=CH-COOH (CH3)2C=C(CH3)2 CH3CH2=CH2 CH2=CH-CN7 对比下列反应的条件有何不同？结合反应机理加以说明：H3C CH2 CH 2Br(1)H3C CH CH 2H3C CHBr CH 3CH 3Cl CH 3(2)CH 2ClRH 2C CH CH 2(3) R H 2C CH CH 2BrRH 2C C CH 2OH8 下列反应选用何种氯化剂为好？说明原因。
(1) H3C C CH CH3 H3CC CH CH 2BrCH 3 CH 3(2)H3 C HC CH COOH H3C HC CH COCl(3) HO (CH 2 )6 OH IH2C(CH 2)4 CH 2 OH(4) H3CCO C H 2CH 2 COOH H3 CCO CH2CHCOBrBr(5) H3 CO CH2 OHH3CO CH 2 ClH2C C (CH 2 )6 COOHCl(6)H2 C HC (CH 2)6 COOHBr H2C (CH 2)6 COOHCOOHCOOHCOCl(7)Cl Cl HO OHNCl Cl NNCOClHO OHN9 完成下列反应，写出主要的试剂及反应条件：OHOH(1)COOH COClCH 3 CF3(2)(3) CH3COOHFXH2COOH(4) O COOH O I10 完成下列反应，写出其主要生成物(1) H3C C CHCH3Ca(OCl) 2/HOAc/H 2OH3C(2)HC CH2NBS/H 2O(3) CH3 C CH 2HBr/Bz2O2(4) OH 48%HBr(5) C H 2CH=CHCH2CH=CHBrCH 2=CH-COO-CH-CH 2 1molBr2/CCl4(CH 3)2C=CHCH 2CH=CH 2第二章烃化反应一烃化剂的种类有哪些？进行甲基化和乙基化反应时，应选用那些烃化剂？引入较大烃基时选用那些烃化剂为好？二用卤代烃对氨基和羟基的烃化反应各有何特点？烃化剂及被烃化物的结构对反应有何影响？三用于制备较纯的伯胺的方法有那几种？四举例说明“还原烃化”、“羟乙基化”的机理、特点及反应中的注意事项。
药物合成反应第一章卤化反应-PPT课件
反应机理
在亲电取代卤化反应中，卤 素离子首先与芳香环上的电 子云密度较高的区域结合， 形成正碳离子中间体。随后 ，正碳离子中间体发生重排 和消除质子，最终形成卤代 芳香烃。
影响因素
亲电取代卤化的反应速度和 选择性受多种因素的影响， 包括底物结构、反应条件（ 如温度、催化剂、溶剂等） 、卤素原子的性质等。
药物合成反应第一章卤化反应ppt课件
目录
• 卤化反应简介 • 亲电取代卤化 • 亲核取代卤化 • 自由基卤化 • 其他卤化方式
01
卤化反应简介
卤化反应的定义
卤化反应
在有机化学中，卤化反应通常指 的是将氢原子替换为卤素（如氟 、氯、溴、碘）的反应。
卤化反应的分类
根据卤素和氢原子的取代位置， 卤化反应可以分为芳香族取代、 脂肪族取代和乙烯基取代等类型 。
非芳香族化合物的亲电取代卤化
01
非芳香族化合物的亲电取代卤化
对于非芳香族化合物，亲电取代卤化反应通常发生在具有电子富集基团
的碳-氢键上。这些基团可以是醇、醚、硫醇等。
02 03
反应机理
在非芳香族化合物的亲电取代卤化反应中，卤素离子首先与具有电子富 集基团的碳-氢键结合，形成正碳离子中间体。随后，正碳离子中间体 发生重排和消除质子，最终形成卤代烃。
HI>HBr>HCl。
溶剂和酸碱度
选择合适的溶剂和调整酸碱度 可以促进或抑制亲核取代卤化
的反应。
温度和压力
温度和压力也是影响亲核取代 卤化反应的重要因素。
04
自由基卤化
芳香族化合物的自由基卤化
总结词
芳香族化合物的自由基卤化是卤化反应的一种重要类型，主 要通过卤素与芳香族化合物发生自由基取代反应来实现。
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CH3 POCl3 N OH OH , 0.5hr
CH3
N
Cl Br
Ph3 PBr2 CH3 CN
醚的卤置换反应
醚在氢卤酸（HI或/KI/H3PO4、HBr）作用下，生成一 分子卤代烷和一分子醇，是最常见的切断醚键的反应。
T I T L E
Lewis酸（BF3、BBr3、BCl3等）也能切断醚键，生成 相应的卤代烷。
其反应机理如下：
醇的卤置换反应
醇和卤化氢或氢卤 酸的反应 醇和卤化亚砜的反 应 醇和卤化磷的反 应 醇和有机磷卤化物 的反应 醇和其他卤化剂的 反应
用PX3、PX5对醇羟基作亲核取代反应也是经典的卤 置换反应。 PBr3 PhCH2CH2Br PhCH2CH2OH Et2O/r.t., 1h
醇的卤置换反应
羧羟基的卤置换反应----酰卤的制备
4. 羧酸和其它卤化剂的反应 α,α- 二氯甲基醚能在温和的条件下将α-酮酸转化为 相应的酰氯.
氰尿酰氯也为良好的卤化剂
羧羟基的卤置换反应----酰卤的制备
4. 羧酸和其它卤化剂的反应 六氟环氧丙烷在三乙胺的条件下能够温和的将羧酸转化为相 应的酰氟
四甲基-α-卤代烯胺也可以作为羧羟基卤置换试剂.和羧酸在室温甚至 更低温度下迅速反应,且收率良好.
COOAg Br2/CCl4
Br
NO2
Kochi改良方法：反应过程无重排等副反应。
NO2
Me3CCe3CCH2Cl 92%
第一章 卤化反应（2）
第六节 其他官能团化合物的卤置换反应
1
卤化物的卤素交换反应 磺酸酯的卤置换反应 芳香重氮盐化合物的卤置换反应
2
3
卤化物的卤素交换反应
醚的卤置换反应
有机膦卤化物也能应用于醚的卤置换反应
T I T L E
芳基烷基醚在PBr3和DMF作用下可断裂醚键，直接生 成溴代芳烃。
PBr3/DMF N OMe N Br
醚的卤置换反应
同样，醇的硅烷醚和PhPF4反应，可得到其他方法难以 制得的氟化物(其实可以得溴化物、碘化物及氟化物）
T I T L E
第一章 卤化反应（2）
第五节 羧酸的卤置换反应
1
羧羟基的卤置换反应-酰卤的制备
2
羧酸的脱羧卤置换反应
羧羟基的卤置换反应----酰卤的制备
1.羧酸和卤化磷、卤化亚砜的反应
2. 羧酸和草酰氯的反应
3. 羧酸和三苯基膦卤化物的反应
4. 羧酸和其它卤化剂的反应
羧羟基的卤置换反应----酰卤的制备
1.羧酸和卤化磷、卤化亚砜的反应
(COCl)2 O OH O PhH,r.t. OH COCl
COOK
COOH AcO
ClCOCOCl PhH/r.t., 12h AcO COCl
羧羟基的卤置换反应----酰卤的制备
3. 羧酸和三苯基膦卤化物的反应
羧酸和三苯瞵、四氯化碳和溴代三氯甲烷的加成物一起加热，可 生成相应的酰卤，可不分离与胺继续反应，生成酰胺。
CH3 CH3 C OH CH3
HCl
CH3 CH3 C Cl CH3
• 伯醇常用Lucas试剂(浓HCl+ZnCl2反应)
浓HCl CH3(CH2)2CH2Cl CH3(CH2)2CH2OH ZnCl2
醇的卤置换反应
醇和卤化氢或氢卤 酸的反应 醇和卤化亚砜的反 应 醇和卤化磷的反 应 醇和有机磷卤化物 的反应 醇和其他卤化剂的 反应
SOBr2 i-Pr 2h CHBr2
i-Pr
CHO
醇的卤置换反应
醇和卤化氢或氢卤 酸的反应 醇和卤化亚砜的反 应 醇和卤化磷的反 应 醇和有机磷卤化物 的反应 醇和其他卤化剂的 反应 若芳香醛和氯化亚砜在干燥的DMF中也得到苄位二卤代 烷
CHO SOCl2 / DMF r.t. ; 4h CHCl2
醇的卤置换反应
醇和卤化氢或氢卤 酸的反应 醇和卤化亚砜的反 应 醇和卤化磷的反 应 醇和有机磷卤化物 的反应 醇和其他卤化剂的 反应 5）2-氯代-3-乙基苯并恶唑四氟硼酸盐
酚的卤置换反应
酚的卤置换反应；一般必须采用五卤化磷，或与氧卤化磷合用。对于缺π 电 子杂环上羟基的卤置换，也得到较好结果
酚羟基活性小，必须用PCl5, POCl3, 而不用HX, SOCl2
4）氯代亚磷酸邻苯二酯和醇在吡啶存在下制得亚磷 酸酯，可以和碘素反应，生成碘代烃。
醇的卤置换反应
醇和卤化氢或氢卤 酸的反应 醇和卤化亚砜的反 应 醇和卤化磷的反 应 醇和有机磷卤化物 的反应 醇和其他卤化剂的 反应 2）N-卤代酰胺与二甲基硫醚生成的卤代硫 盐，对 烯丙位或苄位的羟基有高度的选择性。
4）四甲基-α-卤代酰胺（125）可将伯、仲羟 基及烯丙位、苄位、炔丙位羟基在温和条件下转化 为相应的卤化物。化合物（126）或（127）则对伯 羟基及烯丙位、苄位羟基选择性提高
醇的卤置换反应
醇和卤化氢或氢卤 酸的反应 醇和卤化亚砜的反 应 醇和卤化磷的反 应 醇和有机磷卤化物 的反应 醇和其他卤化剂的 反应
Cl Me2C C NMe2 O CO2H CH2Cl2 O COCl
羧酸的脱羧卤置换反应
羧酸银盐和溴或碘反应，脱去二氧化碳，生成比原反应物少一个 碳原子的卤代烃，这称为Hunsdriecke反应。
羧酸的脱羧卤置换反应
MeO2C(CH2)4CO2H AgNO3/KOH Br2/CCl4 MeO2C(CH2)4Br 54%
在某些仲醇、叔醇和 β 位具叔碳 取代基的伯醇中，反应温度过高， 会发生重排、异构化和脱卤等副 反应。例如：
醇的卤置换反应
醇和卤化氢或氢卤 酸的反应 醇和卤化亚砜的反 应 醇和卤化磷的反 应 醇和有机磷卤化物 的反应 醇和其他卤化剂的 反应
想提高卤代反应速率，可采用以下几种方法： 1. 加入有机碱（如吡啶等）作为催化剂, 此类络 合物也适宜于用在对酸敏感的醇类的氯置换反应。 如：2-羟甲基四氢呋喃。
对于氯代或者溴代也是先把它转化为β-碳负离子，再用卤素或者卤
化酮进行反应。其反应历程可能为单电子转移机理
羧酸则需要先转化成酰卤或酸酐，再用卤素，NBS等进行卤化。
一锅法
C4H9CH2CO2H Br2/cat.PCl3 65~100 C,6h
0
C4H9CHCOOH Br 83%~89%
第一章 卤化反应（2）
醇的卤置换反应
醇和卤化氢或氢卤 酸的反应 醇和卤化亚砜的反 应 醇和卤化磷的反 应 醇和有机磷卤化物 的反应 醇和其他卤化剂的 反应
这些试剂应用广泛：1）可对核苷化合物中的伯 羟基进行选择性卤置换，也可用新发展的ClP（Ph） 2/I2/咪唑体系
醇的卤置换反应
醇和卤化氢或氢卤 酸的反应 醇和卤化亚砜的反 应 醇和卤化磷的反 应 醇和有机磷卤化物 的反应 醇和其他卤化剂的 反应
有机卤化物和无机卤化物之间进行卤原子交换反 应，称为Finkelstein卤素交换反应。合成中可以用此 方法来制备碘代烃和氟代烃。
RX + X' X= Cl, Br, X'=I, F
RX' + X
此反应属于SN2机理
卤素的亲核性取决于它在不同溶剂中的溶剂化程度。 在质子性溶剂中I-最大；在非质子性溶剂中F-最大。 常在反应中加入Lewis酸作用，有时用镍或用二溴化 镍与锌粉的混合物催化。
机理包括首先形成活性的卤代磷酸酯过渡态,然后该酯 中的酰基被卤素负离子亲核进攻而生成酰卤. 卤置换的活性顺序为: 脂肪羧酸>芳香羧酸； 有释电子取代基的芳香羧酸>无取代基的芳香羧酸>有 吸电子取代基的芳香羧酸 PCl5活性很大，反应比较激烈，尤适于有吸电子基的芳 酸或芳香多元酸 SOCl2则可广泛使用，对分子内其他官能团影响很少（如 双键、羰基、烷氧基或酯基）
醇和卤化氢或氢卤 酸的反应 醇和卤化亚砜的反 应 醇和卤化磷的反 应 醇和有机磷卤化物 的反应 醇和其他卤化剂的 反应 五氯化磷和DMF反应生成Vilsmeier-Haack试剂， 在二氧六环或乙氰中与光学活性的仲醇加热反应，可 得高收率、构型反转的氯代烃。
醇的卤置换反应
醇和卤化氢或氢卤 酸的反应 醇和卤化亚砜的反 应 醇和卤化磷的反 应 醇和有机磷卤化物 的反应 醇和其他卤化剂的 反应 三苯膦卤化物（Ph3PX2、Ph3P+CX3X-）和亚磷 酸三苯酯卤化物（（PhO）3PX2、（PhO）3P+RX-） 和醇进行卤置换，反应活性大，反应条件温和，产生 的卤化氢很少，不易有副反应发生。 这两类试剂的制备和反应：
SN2：
X + ROH2
+
X R OH2
X R + H2O
伯 醇
过渡态
醇的卤置换反应
醇和卤化氢或氢卤 酸的反应 醇和卤化亚砜的反 应 醇和卤化磷的反 应 醇和有机磷卤化物 的反应 醇和其他卤化剂的 反应
亲核取代机理
SN1：
ROH + HX ROH2
+ +
快
+
ROH2 + X-
+
慢 快
R + H2O RX
醇的卤置换反应
醇和卤化氢或氢卤 酸的反应 醇和卤化亚砜的反 应 醇和卤化磷的反 应 醇和有机磷卤化物 的反应 醇和其他卤化剂的 反应 2. SOCl2可以和DMF或HMPA合用，特别适宜于某些 特殊要求的醇羟基氯置换反应
另外醇和SOBr2的溴置换类似于SOCl2的反应，芳 核上无取代或具释电子取代基的芳香醛，可以得到苄 位二溴化物。
羧羟基的卤置换反应----酰卤的制备
2. 羧酸和草酰氯的反应
对于分子中有酸敏感的官能团，或在酸性条件下易发生构 型变化的羧酸而言，须在中性条件下进行卤置换反应。
(CO2H)2 + PCl5 2RCO2H + (COCl)2 (COCl)2 + POCl3 2RCO2Cl + (CO2H)2