药品稳定性试验及其评价 PPT课件
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药物制剂稳定性PPT精选课件
盐酸普鲁卡因最稳定的ph为35左右药物最稳定ph药物最稳定ph盐酸丁卡因盐酸可卡因三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸头孢噻吩钠甲氧苯青霉素383540338339040405040502530806570苯氧乙基青霉素毛果芸香碱氯洁霉素地西泮吗啡维生素c对乙酰氨基酚扑热息痛5122035405025204060655070一些药物的最稳定ph15溶剂的介电常数不同k不同
23
5、包装材料
避免药物受热、光、水、空气的影响 包材本身与药物是否存在相互作用？ 玻璃、塑料、橡胶、金属等
24
（三）药物制剂稳定化的其它方法
1、改进剂型及生产工艺 （1）制成固体制剂
凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制 成固体制剂。
供口服的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等。 供注射的则做成注射用无菌粉末
增加，因为表面活性剂在溶液中形成胶束，形成一
层所谓“屏障”，阻止H离子或OH—的攻击，因而
增加药物的稳定性。
两亲性药物(如水杨酸)
极性药物(如对羟基苯甲酸) 非极性药物(如苯、甲苯)
16
（二）外界因素（环境）
1、温度 温度，反应速度，根据Van’t Hoff规则，温 度每升高10C，反应速度约增加2~4倍。
14
ห้องสมุดไป่ตู้
（一）处方因素的影响及解决措施
2、溶剂
溶剂的介电常数（）不同，K不同； 溶剂的介电常数对药物稳定性影响如下式表示：
lgK = lg K - k′ZAZB/ 处方中采取介电常数低的非水溶剂降低药物分
解速度。 如对易水解的药物可在水中加入乙醇、丙二醇
等非水溶剂
15
3、表面活性剂的影响
一些易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的
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5、包装材料
避免药物受热、光、水、空气的影响 包材本身与药物是否存在相互作用？ 玻璃、塑料、橡胶、金属等
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（三）药物制剂稳定化的其它方法
1、改进剂型及生产工艺 （1）制成固体制剂
凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制 成固体制剂。
供口服的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等。 供注射的则做成注射用无菌粉末
增加，因为表面活性剂在溶液中形成胶束，形成一
层所谓“屏障”，阻止H离子或OH—的攻击，因而
增加药物的稳定性。
两亲性药物(如水杨酸)
极性药物(如对羟基苯甲酸) 非极性药物(如苯、甲苯)
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（二）外界因素（环境）
1、温度 温度，反应速度，根据Van’t Hoff规则，温 度每升高10C，反应速度约增加2~4倍。
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ห้องสมุดไป่ตู้
（一）处方因素的影响及解决措施
2、溶剂
溶剂的介电常数（）不同，K不同； 溶剂的介电常数对药物稳定性影响如下式表示：
lgK = lg K - k′ZAZB/ 处方中采取介电常数低的非水溶剂降低药物分
解速度。 如对易水解的药物可在水中加入乙醇、丙二醇
等非水溶剂
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3、表面活性剂的影响
一些易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的
药物制剂的稳定性ppt课件
• 盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水 解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸 可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托 品等。
• 酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物 灭菌后pH下降，即提示有水解可能。
• 内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸 毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生 水解。
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
• 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对 反应速率的影响。
• 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间 的关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级 反应，此外还有分数级反应。
• 在药物制剂的各类降解反应中，药物及其制剂也 可按零级、一级、伪一级反应处理。
第三节 制剂中药物的化学降解途径
• 12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36 个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药 品的有效期。
有活性。
（1）光学异构化
• 光学异构化可分为外消旋化作用和差向异构。 • 左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4
左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50% 的活性。因此，应选择适宜的pH。左旋莨菪碱也 可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一 级反应。
差向异构化
• 差向异构化指具有多个不对称碳原子上的 基团发生异构化的现象。四环素在酸性条 件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4 差向四环素，治疗活性比四环素低。
• pH2~7，pH对水解速度影响不大； • pH 6 ，最稳定； • pH<2 或 pH>8，水解加速 。
二、氧化
• 氧化也是药物变质最常见的反应。药物氧化分解 常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢 的氧化过程。
药品的稳定性ppt课件
在有机化学中，有机化合物脱氢或加氧(或 加杂原子)为氧化，但必需以分子中各元 素的氧化数(化合价)改动为根据。 氧化反响本质上是旧键断裂并构成新键 的过程。
分为：自动氧化、非自动氧化
2.6退化支链反响
在药物稳定性中主要是油脂类药物或辅料 的氧化降解反响。其特点是在氧化反响 构成链引发后，经链传送使其较稳定的 中间体(分子构造中有一个化学键较弱)在 经过一段时间后又进一步分解成部分自 在基或原子，导致链的支化。
2.7 加成反响
是两个中多个分子相互作用，生成一个加 成产物的过程 。主要是发生在不饱和键 上特有反响。
2.8 氨解反响 2.9 脱乙酰基反响 2.10 缩合和缩聚反响。
(二)影响药品化学稳定性的有关要素
1、溶液的PH (1)对水解反响的影响 ①不同的PH值会使水解反响的历程、产率与速率
不同。 ②通常每种药品都会有最稳定的PH值范围。 (2)对氧化反响的影响 2、广义酸碱对药品水解反响的催化。 3、金属离子对药品氧化反响的影响。
① 高温实验供试品开口置适宜的干净容器中，60℃温度 下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点调
查工程进展检测。假设供试品有明显变化〔如含量下降 5%〕那么在40℃条件下同法进展实验。假设60℃无明 显变化，不再进展40℃实验。
② 高湿度实验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分 别于相对湿度90%±5%条件下放置10天，于第5天和第 10天取样，按稳定性重点调查工程要求检测，同时准确
〔1〕影响要素实验此项实验是在比加速实验更猛烈的条 件下进展。其目的是讨论药物的固有稳定性、了解影响 其稳定性的要素及能够的降解途径与降解产物，为制剂 消费工艺、包装、储存条件和建立降解产物分析方法提 供科学根据。供试品可以用一批原料药进展，将供试品 置适宜的开口容器中〔如称量瓶或培育皿〕，摊成 ≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进展 以下实验。当实验结果发现降解产物有明显的变化，应 思索其潜在的危害性，必要时应对降解产物进展定性或 定量分析。
分为：自动氧化、非自动氧化
2.6退化支链反响
在药物稳定性中主要是油脂类药物或辅料 的氧化降解反响。其特点是在氧化反响 构成链引发后，经链传送使其较稳定的 中间体(分子构造中有一个化学键较弱)在 经过一段时间后又进一步分解成部分自 在基或原子，导致链的支化。
2.7 加成反响
是两个中多个分子相互作用，生成一个加 成产物的过程 。主要是发生在不饱和键 上特有反响。
2.8 氨解反响 2.9 脱乙酰基反响 2.10 缩合和缩聚反响。
(二)影响药品化学稳定性的有关要素
1、溶液的PH (1)对水解反响的影响 ①不同的PH值会使水解反响的历程、产率与速率
不同。 ②通常每种药品都会有最稳定的PH值范围。 (2)对氧化反响的影响 2、广义酸碱对药品水解反响的催化。 3、金属离子对药品氧化反响的影响。
① 高温实验供试品开口置适宜的干净容器中，60℃温度 下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点调
查工程进展检测。假设供试品有明显变化〔如含量下降 5%〕那么在40℃条件下同法进展实验。假设60℃无明 显变化，不再进展40℃实验。
② 高湿度实验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分 别于相对湿度90%±5%条件下放置10天，于第5天和第 10天取样，按稳定性重点调查工程要求检测，同时准确
〔1〕影响要素实验此项实验是在比加速实验更猛烈的条 件下进展。其目的是讨论药物的固有稳定性、了解影响 其稳定性的要素及能够的降解途径与降解产物，为制剂 消费工艺、包装、储存条件和建立降解产物分析方法提 供科学根据。供试品可以用一批原料药进展，将供试品 置适宜的开口容器中〔如称量瓶或培育皿〕，摊成 ≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进展 以下实验。当实验结果发现降解产物有明显的变化，应 思索其潜在的危害性，必要时应对降解产物进展定性或 定量分析。
药物的稳定性研究ppt课件
（一）样品的批次和规模 1.原料药：合成路线、方法、步骤与生产规模 一致，应能满足其制剂稳定性试验所要求的用 量。批量应达到中试规模的要求。 2.制剂:处方、制备工艺应与生产规模一致 口服固体制剂：10000个制剂单位左右； 大体积包装制剂（大输液）：数量应为稳 定性试验各项试验所需总量的10倍； 特殊品种视具体情况而定。
药物的稳定性研究
一、概述 药物的稳定性：原料药及制剂保持其物理、 化学、生物学和微生物学性质的能力。 稳定性研究的目的：考察原料药或制剂的性 质在不同环境条件（温度、湿度、光线等） 的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、 包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供 科学依据以保证临床用药安全。
（三）长期试验
条件：25℃±2℃、RH60% ±10%（也可在常 温条件下）； 取样时间：0、3、6、9、12、18第一年每3个 月末一次，第二年6个月末一次，以后每年末 一次； 对温度敏感药物在6℃±2℃； 对采用半通透性的容器包装的药物制剂 25℃±2℃、RH40% ±10%。
2.加速试验和长期试验中的包装应与拟 上市包装一致； 3.原料药采用模拟小包装，所用材料应 与大包装一致； 4.已有国家标准药品的包装材料可在分 析已上市产品包装材料的特点、与主要 成分的相容性等基础选择与拟上市产品 相同的包装材料。
（三）、考察时间点的设置：
加速试验在选定的试验条件下进行6个月的考 察； 长期试验应提供不少于6个月的考察； 已有国家标准药品未与已上市品同时进行稳定 性对比研究时，总的考察时间应含盖预期的有 效期； 对环境因素敏感的药品，应适当增加考察时间 点。
影响因素试验其他方法： 对于易发生相分离、黏度减小、沉淀或聚集 的药品（包括难溶性药物注射剂、软膏等） 需进行低温或冻融试验； 药品在运输、贮存、或使用过程中温度变化 范围在冰点以上，进行低温试验，在冰点以 下进行冻融试验。
药物制剂的稳定性 ppt课件 (3)
条件下随时间的变化规律，为药品的生产、包装、 贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据， 以保障临床用药的安全有效。 化学稳定性：水解、氧化、光解 物理稳定性：
固体制剂：外观、崩解、溶出； 液体制剂：澄清度、色泽； 混悬剂：中药物颗粒结块、结晶生长 乳剂：分层、破裂 微生物学稳定性：微生物学变化，霉变、腐败。
（2）外界因素及解决方法
对制订产品的生产工艺条件和包装设计均十分重 要。
① 温度 确保灭菌质量前提下，尽可能降低灭菌温
度和时间。特别是热敏性药物，如青霉素、 生物制品。 Arrhenius方程：k=Ae-E/RT
② 光线
不仅激发氧化反应，也能激发药物的分解反应。 光敏感物质
③ 空气（氧） 易氧化物质： • 真空包装 • 通惰性气体 • 用非水溶剂 • 加抗氧剂 • 加协同剂：提高抗氧剂效果，枸橼酸、酒石酸
第十五章
药物制剂的稳定性
一、概述
1. 意义 含义：药物制剂在临床应用前的一系列过程中发
生质量变化的速度和程度。（体外稳定性） 药物制剂的基本要求：有效性、安全性、稳定性
保障临床应用的有效性和安全性； 确定使用期限； 经济损失； 新药申报必须呈报相应的稳定性研究资料；
Hale Waihona Puke 精品资料• 你怎么称呼老师？
• 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你 是否会认为老师的教学方法需要改进？
• 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ • 教师的教鞭
• “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我 笨，没有学问无颜见爹娘 ……”
• “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
2. 任务 考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等
⑤ 湿度和水分 对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要。 临界相对湿度（CRH）
固体制剂：外观、崩解、溶出； 液体制剂：澄清度、色泽； 混悬剂：中药物颗粒结块、结晶生长 乳剂：分层、破裂 微生物学稳定性：微生物学变化，霉变、腐败。
（2）外界因素及解决方法
对制订产品的生产工艺条件和包装设计均十分重 要。
① 温度 确保灭菌质量前提下，尽可能降低灭菌温
度和时间。特别是热敏性药物，如青霉素、 生物制品。 Arrhenius方程：k=Ae-E/RT
② 光线
不仅激发氧化反应，也能激发药物的分解反应。 光敏感物质
③ 空气（氧） 易氧化物质： • 真空包装 • 通惰性气体 • 用非水溶剂 • 加抗氧剂 • 加协同剂：提高抗氧剂效果，枸橼酸、酒石酸
第十五章
药物制剂的稳定性
一、概述
1. 意义 含义：药物制剂在临床应用前的一系列过程中发
生质量变化的速度和程度。（体外稳定性） 药物制剂的基本要求：有效性、安全性、稳定性
保障临床应用的有效性和安全性； 确定使用期限； 经济损失； 新药申报必须呈报相应的稳定性研究资料；
Hale Waihona Puke 精品资料• 你怎么称呼老师？
• 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你 是否会认为老师的教学方法需要改进？
• 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ • 教师的教鞭
• “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我 笨，没有学问无颜见爹娘 ……”
• “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
2. 任务 考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等
⑤ 湿度和水分 对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要。 临界相对湿度（CRH）
药物检验工09药物制剂稳定性ppt课件
新药申请必须呈报有关稳定性资料。
为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量， 保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须 重视药物制剂稳定性的研究。
二、药物制剂的稳定性研究范围
包括化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性三个方面。
• 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应， 使药物含量(或效价）、色泽产生变化。
药物检验工
Drug inspection workers
药物检验教研室
药物制剂的稳定性
概述
药物制剂稳定性:
指药物制剂从生产到使用，在规 定的条件下保持其有效性与安全 性的能力。
一、研究药物制剂稳定性的意义
• 药物分解变质
药效降低 产生毒副反应 造成经济损失
药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以 及安全有效具有重要的作用。
• 12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测。将 结果与0月比较以确定药品的有效期。
• 若未取得足够数据，应进行统计分析。
• 对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度62C的条件下放置12个月，按 上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮 存条件下的有效期。
④加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致；
⑤研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有 关物质（含降解产物和其他变化所生成的产物）检查方法，并对方法进行 确证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视有关物 质的检查。
一、影响因素试验
药物稳定性试验方法
• 本方法是参考国际协调会议文件与我国现行药物稳定性试验指导原则 制定的。
• 稳定性试验的目的：是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的 影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提 供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期 。
为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量， 保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须 重视药物制剂稳定性的研究。
二、药物制剂的稳定性研究范围
包括化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性三个方面。
• 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应， 使药物含量(或效价）、色泽产生变化。
药物检验工
Drug inspection workers
药物检验教研室
药物制剂的稳定性
概述
药物制剂稳定性:
指药物制剂从生产到使用，在规 定的条件下保持其有效性与安全 性的能力。
一、研究药物制剂稳定性的意义
• 药物分解变质
药效降低 产生毒副反应 造成经济损失
药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以 及安全有效具有重要的作用。
• 12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测。将 结果与0月比较以确定药品的有效期。
• 若未取得足够数据，应进行统计分析。
• 对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度62C的条件下放置12个月，按 上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮 存条件下的有效期。
④加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致；
⑤研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有 关物质（含降解产物和其他变化所生成的产物）检查方法，并对方法进行 确证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视有关物 质的检查。
一、影响因素试验
药物稳定性试验方法
• 本方法是参考国际协调会议文件与我国现行药物稳定性试验指导原则 制定的。
• 稳定性试验的目的：是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的 影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提 供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期 。
药剂学 稳定性PPT课件
第一节 概述
一、概念 药物制剂的稳定性：在一定期限内（制备期和储存期），药品或制剂保持与
生产时相同的质量和特性。 这里所说的药物制剂的稳定性指的是药物在体外的稳定性。
2021/6/1
1
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药剂学
二 研究内容
包括以下几个方面：
➢化学稳定性：水解、氧化 ➢物理稳定性：
如外观、味、溶解性、均匀性等
t0.9＝0.1054/0.0096 = 11天
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药剂学
例： 阿糖胞苷水溶液pH6.9，在60℃、70℃、80℃三个恒温水浴中进行加速实 验，求得一级速度常数分别为3.50 ×10-4h-1、7.97×10-4h-1、1.84×10-3h-1, 求活化能及有效期。
（速率常数与温度之间的关系）：
k=Ae-E/（RT）
lgk=-E/2.303RT+lgA
式中，A――频率因子， E――活化能，
R――气体常数。
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药剂学
2. 药物稳定性预测
• 药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法。
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求得药物的有效期。
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药剂学
例：每毫升含有800单位的某抗生素溶液，在25℃下 放置一个月其含量变为每毫升含600单位。若此抗生素的 降解服从一级反应，
问：（1）第40天时的含量为多少？（2）半衰期为多 少？（3）有效期为多少？
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一、概念 药物制剂的稳定性：在一定期限内（制备期和储存期），药品或制剂保持与
生产时相同的质量和特性。 这里所说的药物制剂的稳定性指的是药物在体外的稳定性。
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药剂学
二 研究内容
包括以下几个方面：
➢化学稳定性：水解、氧化 ➢物理稳定性：
如外观、味、溶解性、均匀性等
t0.9＝0.1054/0.0096 = 11天
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药剂学
例： 阿糖胞苷水溶液pH6.9，在60℃、70℃、80℃三个恒温水浴中进行加速实 验，求得一级速度常数分别为3.50 ×10-4h-1、7.97×10-4h-1、1.84×10-3h-1, 求活化能及有效期。
（速率常数与温度之间的关系）：
k=Ae-E/（RT）
lgk=-E/2.303RT+lgA
式中，A――频率因子， E――活化能，
R――气体常数。
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药剂学
2. 药物稳定性预测
• 药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法。
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求得药物的有效期。
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药剂学
例：每毫升含有800单位的某抗生素溶液，在25℃下 放置一个月其含量变为每毫升含600单位。若此抗生素的 降解服从一级反应，
问：（1）第40天时的含量为多少？（2）半衰期为多 少？（3）有效期为多少？
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《药物制剂的稳定性》PPT课件
半衰期（t1/2）：
0.693
t1
2
k
十分之一衰期即有效期（t0.9）：
t 0.9
0.1054 k
二级反应——反应速率与反应物浓度的乘积成正比。
伪一级反应——一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓 度恒定不变的情况下，反应表现出一级反应的特征。如酯的水解，在酸或碱的催化下， 可用伪一级反应处理。
水解后 溶液的p H值？
• 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸
碱的催化下，水解反应加速。
• 盐酸普鲁卡因——对氨基苯甲酸与二乙胺基乙 醇——无明显的麻醉作用。
（二）酰胺类药物的水解 • 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。 • 氯霉素在水中发生酰胺水解——氨基物与二氯乙酸 • 青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类。
基，极易氧化，氧化过程较为复杂。
Ho OH
CH
CH2OH O
OH 氧化 -2 H
O 2H
O OH
CH
CH2OH O
O 水解
H OH O
COOH OC OC H C OH
HO C H
维生素C
去氢抗坏血酸
COOH
COOH
+
H C OH
HO C H
COOH
CH2OH
CH2OH
2,3—二酮古罗糖酸
草酸+ L-丁糖酸
反应级数：反应物浓度vs反应速率。 包括：零级、一级、伪一级及二级、分数级反应；
多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应 处理。
药物的降解速度与浓度的关系： dC kCn dt
零级反应：
dC dt
k0
C=C0-k0t
药物的稳定性研究ppt课件
四、试验结果的判断 1.外观性状变化的判断：判断的主要依据是 药品的质量是否发生变化，以及质量标准中 外观性状的描述和规定的范围。 外观性状发生了变化，但主药含量或降解产 物没有变化，有效成分没有损失，则应在质 量标准或说明书中注明“在存储过程中药品 可能会发生的变化，但不会影响质量和疗 效”；
2.理化性质变化的判断：（包括理化常数、 PH值、脆碎度、崩解时限、融变时限等）判 断的主要依据是药品的质量是否发生变化， 以及质量标准中规定的限度和药典通则的相 关规定。 3.化学性质变化的判断：将主要含量限度定 为在整个有效期内不低于标示量的90%，但 10%的含量变化范围仅仅适用于主药降解产 物的安全性可以接受的情况；
稳定性研究中如果发生显著变化，则应改变 条件再进行试验。
显著变化 原料药： 1.性状如颜色、熔点、溶解度、比旋度、晶型、 水分等超出标准规定； 2.含量测定超出标准规定； 3.有关物质如降解产物超出标准规定； 4.结晶水发生变化；
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
显著变化 药物制剂： 1.含量测定中发生5%的变化或者不能达到生物 学或免疫学的效价指标； 2.任何一个降解产物超出标准规定； 3.性状、物理性质及特殊的功能试验（颜色、相 分离、结块、硬度等）超出标准规定； 4.PH值超出标准规定； 5.溶出度或释放度超出标准规定。
二加速试验二加速试验在超常条件下进行的目的是通过加快市在超常条件下进行的目的是通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速度来考察药售包装中药品的化学或物理变化速度来考察药品的稳定性对药品在运输保存过程中可能品的稳定性对药品在运输保存过程中可能会遇到的短暂的会遇到的短暂的超常条件超常条件下的稳定性进行模拟下的稳定性进行模拟考察并初步预测样品在规定的贮存条件下长考察并初步预测样品在规定的贮存条件下长时间内的稳定性
《药品的稳定性》课件
Part Two
药品稳定性的概念
药品稳定性的定义
药品稳定性是指药品在规定的储存条件下，保持其物理、化学、生物学等性质的 能力。 药品稳定性包括化学稳定性、物理稳定性和生物学稳定性。
化学稳定性是指药品在储存过程中，其化学成分不发生显著变化的能力。
物理稳定性是指药品在储存过程中，其物理性质不发生显著变化的能力。
● a. 样品制备：将药品样品放入溶出介质中 ● b. 溶出介质选择：根据药品性质选择合适的溶出介质 ● c. 溶出度测定：在特定条件下测定药品的溶出度 ● d. 数据分析：对测定数据进行分析，评估药品的稳定性
● 注意事项： a. 样品制备要均匀，避免样品不均匀导致测定结果不准确 b. 溶出介质选择要合理，避免影响药 品的稳定性 c. 溶出度测定要准确，避免误差影响测定结果 d. 数据分析要科学，避免主观判断影响评估结果
分解
湿度：光线照 射导致湿度增 加，影响药品
稳定性
氧化：光线照 射加速药品氧 化，降低药品
活性
空气对药品稳定性的影响
湿度：过高的湿度 可能导致药品吸湿， 影响其稳定性
温度：过高的温度 可能导致药品分解， 影响其稳定性
氧气：空气中的氧 气可能导致药品氧 化，影响其稳定性
光照：光照可能导 致药品分解，影响 其稳定性
目的：评估药品在长期储存 条件下的稳定性
检测项目：包括外观、含量、 杂质、微生物等指标
数据分析：对试验数据进行 统计分析，评估药品稳定性
结果评价：根据试验结果， 评估药品的稳定性，确定有
效期和储存条件
影响因素试验
光照：光照、避光等不同光 照条件下的药品稳定性
湿度：干燥、湿润等不同湿 度条件下的药品稳定性
湿度对药品稳定性的影响
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
ICH
制 剂 光 稳 定 性 试 验 决 策 图
药品稳定性试验及其评价
• 用于稳定性试验的试样必须来源于一定 研制规模。原料药为与生产规模相同的 合成路线制得的试制产品。用于稳定性 研究的药品质量应与临床前和临床试验 药品，以及生产规模的药品的质量一致。 实验室研制药品的稳定性资料只能作为 支持性资料。
中间 30℃±2℃/65% ±5%RH
6个月
加速 40℃±2℃/不超过25%RH
6个月
药品稳定性试验及其评价
• 如用30℃±2℃/35%RH±5%RH的条件做含 水基质制剂稳定性试验，则就没有中间 条件。
药品稳定性试验及其评价
• 湿度条件与药品审评中心的指导原则讨论稿略 有差异，进一步核对
• 取三批样品在25℃±2℃、RH60％±10％条件 进行试验，取样时间点在第一年一般为每3个 月末一次，第二年每6个月末一次，以后每年 末一次。
28.4
70
药品稳定性试验及其评价
• 表2 平均气候条件，计算数据和推定贮存条件
气
计算数据
侯℃
℃MKT
%RH
区
(平均动态温度）
推定贮存条件
（供实时稳定性试验）
℃
%RH
I 20.0 20.0
42
21
45
II 21.6 22.0
52
25
60
III 26.4 27.9
35
30
35
IV 26.7 27.4
气雾剂 泄漏率、每瓶主药含量、有关物质、每瓶总揿次、每揿主药含量、雾滴分布 粉雾剂 排空率、每瓶总吸次、每吸主药含量、有关物质、雾粒分布 喷雾剂 每瓶总吸次、每吸喷量、每吸主药含量、有关物质、雾滴分布 颗粒剂 性状、含量、粒度、有关物质、溶化性或溶出度或释放度 贴剂（透皮贴剂） 性状、含量、有关物质、释放度、黏附力 冲洗剂、洗剂、灌肠剂 性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），冲洗剂应考察无菌度 涂剂、涂膜剂、搽剂 性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），涂膜剂还应考察成膜性 耳用制剂 性状、含量、有关物质。耳用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查 鼻用制剂 性状、pH、含量、有关物质。鼻用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查
• 1993年人用药品注册技术要求国际协调 会（ICH）的新药和新制剂稳定性试验指 导原则（Stability testing of new drug substances and products）
药品稳定性试验及其评价
• 我国自有药品审评制度以来，对药品稳 定性试验就有要求，并在不断完善，从 影响因素试验和室温留样考察到与国际 接轨，采用WHO和ICH推荐的试验条件 和要求对药品进行加速和长期稳定性试 验
Drug Stability Testing and Its Evaluation
Yang Zhong-Yuan
April 13,2005(Yunnan)
药品稳定性试验及其评价
杨仲元 （广州市药品检验所）
2005.04.13（云南）
药品稳定性试验及其评价
• 为保证药品安全有效，在《药品注册管 理办法（试行）》[1]的化学药品注册分类 及申报资料要求中，分类第1~6注册药品 均必须报送“药物稳定性研究的试验资 料及文献资料”。
药品稳定性试验及其评价
• 下面分五个内容介绍 • 1 稳定性试验的条件 • 2 稳定性试验的试样 • 3 稳定性研究的项目 • 4 稳定性试验的测试频率和结果报告 • 5 对稳定性试验资料的评价
试验药品稳定性试验及其评价
• 1．稳定性试验的条件 • 稳定性试验的条件应与该药品使用地区
的气候条件相应。世界气候区的 • 划分为：I区（温带），II区（亚热带，
药品稳定性试验及其评价
• 制剂稳定性试验三批的要求为：其中两 批为试制规模的产品，另一批可较小规 模[如，固体制剂25000片（粒）]，或参 照中国药典附录“原料药与制剂稳定性 试验指导原则”中叙述的要求
药品稳定性试验及其评价
• 药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试 验的规模，片剂至少应为10 000片，胶 囊剂至少应为10 000粒。大体积包装的 制剂（如静脉输液等每批放大规模的数 量至少应为各项试验所需总量的10倍。 特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情 况另定
药品稳定性试验及其评价
• 除另外有理由外，中间贮存条件下的测 试应包括全部检测项目, 最初申报资料 中12个月的稳定性研究应包括至少6个月 的中间贮存条件下的测试数据。
药品稳定性试验及其评价
• ICH对需要在冰箱保存的原料药和制剂的 长期稳定性试验条件为5℃±3℃，加速 试验条件为25℃±2℃/60%RH±5%RH；需 冷冻保存的长期稳定性试验条件为 -20℃±5℃，其加速试验可适当提高温 度，如5℃±3℃，25℃±2℃；需在 -20℃下保存的药品，其稳定性试验条件 视情况而定
药品稳定性试验及其评价
• 其中光稳定性试验对药品的包装选择研 究十分重要。
• ICH关于光稳定性有单独的文本 • STABILITY TESTING: • PHOTOSTABILITY TESTING OF • NEW DRUG SUBSTANCES AND
PRODUCTS Q1B
药品稳定性试验及其评价
剂型 稳定性重点考察项目 原料药 性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目 片剂 性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度 胶囊剂 性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、水分。软胶囊要检查内容物有无沉淀 注射剂 性状、含量、pH值、可见异物、有关物质。应考察无菌 栓剂 性状、含量、融变时限、有关物质 软膏剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质 乳膏剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、分层现象 糊剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质 凝胶剂
药品稳定性试验及其评价
• 在重点考察项目中，几乎都包括有关物 质
药品稳定性试验及其评价
ICH相应要求：局部温度影响和进行避光比对
（比对温度影响），光源规格。
药品稳定性试验及其评价
光源规格，D65为室外日光标准。ID65为室内 间接照射日光标准，如光源中发射强的320nm 以下的光，则应用滤光片滤除
情况2 为：样品须在冷光白色荧光灯和近紫外灯下照射
1冷光白色荧光灯与上述D65相同
药品稳定性试验及其评价
• 3 稳定性研究项目 应包括对质量、安 全性和有效性有影响的，在贮存期易变 化的项目，如性状、物理性质、化学性 质、生物测定或微生物测定项目、抑菌 剂的含量和制剂的性能等。
药品稳定性试验及其评价
• 中国药典上述指导原则列表说明了稳定 性重点考察项目，可供参考。如已有拟 订好的质量标准，可按照上述原则选择 测定项目，必要时，可增加稳定性试验 的测试项目。
药品稳定性试验及其评价
• 药品稳定性试验之所以重要，是因为， 通过稳定性试验，可预测原料药的再测 试周期和制剂的货架效期，以保证效期 内药品具有其应有的质量；可确定药品 的包装和贮存条件；可确定可能存在的 降解产物，为制订或修订该药品的质量 标准提供依据，以保证药品质量可控。
药品稳定性试验及其评价
药品稳定性试验及其评价
• 关于光照装置，建议采用定型设备“可 调光照箱”，也可用光橱，在箱中安装 日光灯数支使达到规定照度。箱中供试 品台高度可以调节，箱上方安装抽风机 以排除可能产生的热量，箱上配有照度 计，可随时监测箱内照度，光照箱应不 受自然光的干扰，并保持照度恒定，同 时防止尘埃进入光照箱内。
凝胶剂 性状、均匀性、含量、有关物质、粒度，乳胶剂检查分层现象 眼用制剂 如为溶液，应考察性状、澄明度、含量、pH值、有关物质；如为混悬液，还应考 察粒度、再分散性；洗眼剂还应考察无菌度；眼用丸剂应考察粒度与无菌度 丸剂 性状、含量、有关物质，溶散时限 糖浆剂 性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值 口服溶液剂 性状、含量、澄清度、有关物质 口服乳剂 性状、含量、检查有无分层、有关物质 口服混悬剂 性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性
可能高湿），III区（热带，干燥），IV • 区（热带，潮湿）[3]。平均气候条件见
表I 和II。
药品稳定性试验及其评价
• 表1 平均气候条件，室外和仓库内测定数据
气候区 室外
仓库
℃
%RH ℃
%RH
I
19.9 75
18.7
45
II 17.0 70
21.1
52
III 24.4 39
26.0
54
IV 26.5 77
76
30
70
药品稳定性试验及其评价
• 我国和ICH三方气候条件相似,采用气候 区I和II的测试条件,即ICH的文件Q1A“新 药及其新制剂稳定性试验指导原则”
药品稳定性试验及其评价
• 考虑到全球化的需要，按WHO的建议， ICH指导委员会于2003年2月提出文件 Q1A的修改稿[Q1A(R2)]，建议ICH三方 采用，以适用于在气候区III和IV使用药 品的注册申报
• 对光源、测试用的容器的材质等，有详细的规 定，可供参考
• CH P 稳定性指导原则中规定 • 强光照射试验 供试品开口放在装有日光灯的
光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为 4500lx±500lx的条件下放置10天，于第5天和 第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测， 特别要注意供试品的外观变化。
药品稳定性试验及其评价
• 修改内容主要为：原料药和制剂长期稳 定性试验条件增加了 30℃±2℃/65%RH±5%RH，半通透容器 包装的药品长期稳定性试验条件增加了 30℃±2℃/35%RH±5%RH。
药品稳定性试验及其评价
• 稳定性试验中间贮存条件从原来的 30℃±2℃/60%RH±5%RH改为 30℃±2℃/65%RH±5%RH。长期稳定性 试验用哪一种试验条件由申报者自定。 如用30℃±2℃/65%RH±5%RH作为长期 稳定性试验条件，则就没有中间条件。
ICH
制 剂 光 稳 定 性 试 验 决 策 图
药品稳定性试验及其评价
• 用于稳定性试验的试样必须来源于一定 研制规模。原料药为与生产规模相同的 合成路线制得的试制产品。用于稳定性 研究的药品质量应与临床前和临床试验 药品，以及生产规模的药品的质量一致。 实验室研制药品的稳定性资料只能作为 支持性资料。
中间 30℃±2℃/65% ±5%RH
6个月
加速 40℃±2℃/不超过25%RH
6个月
药品稳定性试验及其评价
• 如用30℃±2℃/35%RH±5%RH的条件做含 水基质制剂稳定性试验，则就没有中间 条件。
药品稳定性试验及其评价
• 湿度条件与药品审评中心的指导原则讨论稿略 有差异，进一步核对
• 取三批样品在25℃±2℃、RH60％±10％条件 进行试验，取样时间点在第一年一般为每3个 月末一次，第二年每6个月末一次，以后每年 末一次。
28.4
70
药品稳定性试验及其评价
• 表2 平均气候条件，计算数据和推定贮存条件
气
计算数据
侯℃
℃MKT
%RH
区
(平均动态温度）
推定贮存条件
（供实时稳定性试验）
℃
%RH
I 20.0 20.0
42
21
45
II 21.6 22.0
52
25
60
III 26.4 27.9
35
30
35
IV 26.7 27.4
气雾剂 泄漏率、每瓶主药含量、有关物质、每瓶总揿次、每揿主药含量、雾滴分布 粉雾剂 排空率、每瓶总吸次、每吸主药含量、有关物质、雾粒分布 喷雾剂 每瓶总吸次、每吸喷量、每吸主药含量、有关物质、雾滴分布 颗粒剂 性状、含量、粒度、有关物质、溶化性或溶出度或释放度 贴剂（透皮贴剂） 性状、含量、有关物质、释放度、黏附力 冲洗剂、洗剂、灌肠剂 性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），冲洗剂应考察无菌度 涂剂、涂膜剂、搽剂 性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），涂膜剂还应考察成膜性 耳用制剂 性状、含量、有关物质。耳用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查 鼻用制剂 性状、pH、含量、有关物质。鼻用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查
• 1993年人用药品注册技术要求国际协调 会（ICH）的新药和新制剂稳定性试验指 导原则（Stability testing of new drug substances and products）
药品稳定性试验及其评价
• 我国自有药品审评制度以来，对药品稳 定性试验就有要求，并在不断完善，从 影响因素试验和室温留样考察到与国际 接轨，采用WHO和ICH推荐的试验条件 和要求对药品进行加速和长期稳定性试 验
Drug Stability Testing and Its Evaluation
Yang Zhong-Yuan
April 13,2005(Yunnan)
药品稳定性试验及其评价
杨仲元 （广州市药品检验所）
2005.04.13（云南）
药品稳定性试验及其评价
• 为保证药品安全有效，在《药品注册管 理办法（试行）》[1]的化学药品注册分类 及申报资料要求中，分类第1~6注册药品 均必须报送“药物稳定性研究的试验资 料及文献资料”。
药品稳定性试验及其评价
• 下面分五个内容介绍 • 1 稳定性试验的条件 • 2 稳定性试验的试样 • 3 稳定性研究的项目 • 4 稳定性试验的测试频率和结果报告 • 5 对稳定性试验资料的评价
试验药品稳定性试验及其评价
• 1．稳定性试验的条件 • 稳定性试验的条件应与该药品使用地区
的气候条件相应。世界气候区的 • 划分为：I区（温带），II区（亚热带，
药品稳定性试验及其评价
• 制剂稳定性试验三批的要求为：其中两 批为试制规模的产品，另一批可较小规 模[如，固体制剂25000片（粒）]，或参 照中国药典附录“原料药与制剂稳定性 试验指导原则”中叙述的要求
药品稳定性试验及其评价
• 药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试 验的规模，片剂至少应为10 000片，胶 囊剂至少应为10 000粒。大体积包装的 制剂（如静脉输液等每批放大规模的数 量至少应为各项试验所需总量的10倍。 特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情 况另定
药品稳定性试验及其评价
• 除另外有理由外，中间贮存条件下的测 试应包括全部检测项目, 最初申报资料 中12个月的稳定性研究应包括至少6个月 的中间贮存条件下的测试数据。
药品稳定性试验及其评价
• ICH对需要在冰箱保存的原料药和制剂的 长期稳定性试验条件为5℃±3℃，加速 试验条件为25℃±2℃/60%RH±5%RH；需 冷冻保存的长期稳定性试验条件为 -20℃±5℃，其加速试验可适当提高温 度，如5℃±3℃，25℃±2℃；需在 -20℃下保存的药品，其稳定性试验条件 视情况而定
药品稳定性试验及其评价
• 其中光稳定性试验对药品的包装选择研 究十分重要。
• ICH关于光稳定性有单独的文本 • STABILITY TESTING: • PHOTOSTABILITY TESTING OF • NEW DRUG SUBSTANCES AND
PRODUCTS Q1B
药品稳定性试验及其评价
剂型 稳定性重点考察项目 原料药 性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目 片剂 性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度 胶囊剂 性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、水分。软胶囊要检查内容物有无沉淀 注射剂 性状、含量、pH值、可见异物、有关物质。应考察无菌 栓剂 性状、含量、融变时限、有关物质 软膏剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质 乳膏剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、分层现象 糊剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质 凝胶剂
药品稳定性试验及其评价
• 在重点考察项目中，几乎都包括有关物 质
药品稳定性试验及其评价
ICH相应要求：局部温度影响和进行避光比对
（比对温度影响），光源规格。
药品稳定性试验及其评价
光源规格，D65为室外日光标准。ID65为室内 间接照射日光标准，如光源中发射强的320nm 以下的光，则应用滤光片滤除
情况2 为：样品须在冷光白色荧光灯和近紫外灯下照射
1冷光白色荧光灯与上述D65相同
药品稳定性试验及其评价
• 3 稳定性研究项目 应包括对质量、安 全性和有效性有影响的，在贮存期易变 化的项目，如性状、物理性质、化学性 质、生物测定或微生物测定项目、抑菌 剂的含量和制剂的性能等。
药品稳定性试验及其评价
• 中国药典上述指导原则列表说明了稳定 性重点考察项目，可供参考。如已有拟 订好的质量标准，可按照上述原则选择 测定项目，必要时，可增加稳定性试验 的测试项目。
药品稳定性试验及其评价
• 药品稳定性试验之所以重要，是因为， 通过稳定性试验，可预测原料药的再测 试周期和制剂的货架效期，以保证效期 内药品具有其应有的质量；可确定药品 的包装和贮存条件；可确定可能存在的 降解产物，为制订或修订该药品的质量 标准提供依据，以保证药品质量可控。
药品稳定性试验及其评价
药品稳定性试验及其评价
• 关于光照装置，建议采用定型设备“可 调光照箱”，也可用光橱，在箱中安装 日光灯数支使达到规定照度。箱中供试 品台高度可以调节，箱上方安装抽风机 以排除可能产生的热量，箱上配有照度 计，可随时监测箱内照度，光照箱应不 受自然光的干扰，并保持照度恒定，同 时防止尘埃进入光照箱内。
凝胶剂 性状、均匀性、含量、有关物质、粒度，乳胶剂检查分层现象 眼用制剂 如为溶液，应考察性状、澄明度、含量、pH值、有关物质；如为混悬液，还应考 察粒度、再分散性；洗眼剂还应考察无菌度；眼用丸剂应考察粒度与无菌度 丸剂 性状、含量、有关物质，溶散时限 糖浆剂 性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值 口服溶液剂 性状、含量、澄清度、有关物质 口服乳剂 性状、含量、检查有无分层、有关物质 口服混悬剂 性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性
可能高湿），III区（热带，干燥），IV • 区（热带，潮湿）[3]。平均气候条件见
表I 和II。
药品稳定性试验及其评价
• 表1 平均气候条件，室外和仓库内测定数据
气候区 室外
仓库
℃
%RH ℃
%RH
I
19.9 75
18.7
45
II 17.0 70
21.1
52
III 24.4 39
26.0
54
IV 26.5 77
76
30
70
药品稳定性试验及其评价
• 我国和ICH三方气候条件相似,采用气候 区I和II的测试条件,即ICH的文件Q1A“新 药及其新制剂稳定性试验指导原则”
药品稳定性试验及其评价
• 考虑到全球化的需要，按WHO的建议， ICH指导委员会于2003年2月提出文件 Q1A的修改稿[Q1A(R2)]，建议ICH三方 采用，以适用于在气候区III和IV使用药 品的注册申报
• 对光源、测试用的容器的材质等，有详细的规 定，可供参考
• CH P 稳定性指导原则中规定 • 强光照射试验 供试品开口放在装有日光灯的
光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为 4500lx±500lx的条件下放置10天，于第5天和 第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测， 特别要注意供试品的外观变化。
药品稳定性试验及其评价
• 修改内容主要为：原料药和制剂长期稳 定性试验条件增加了 30℃±2℃/65%RH±5%RH，半通透容器 包装的药品长期稳定性试验条件增加了 30℃±2℃/35%RH±5%RH。
药品稳定性试验及其评价
• 稳定性试验中间贮存条件从原来的 30℃±2℃/60%RH±5%RH改为 30℃±2℃/65%RH±5%RH。长期稳定性 试验用哪一种试验条件由申报者自定。 如用30℃±2℃/65%RH±5%RH作为长期 稳定性试验条件，则就没有中间条件。