癫痫大鼠模型建立和评价
氯化锂-匹罗卡品急性致痫大鼠幼鼠癫痫模型的建立和脑内C-JUN蛋白的表达和意义
罗 卡 品 致 痛 作 用 ， 对 。织 有 保 护 作 用 。 ） 一 、 一
结 论 ：
１ ． 氛化锉 一 匹罗卡品急性致痛棋型为一用于研究边缘系统 橄痛发病学和治疗学等理想的橄痛动物模型。 本实验发现， 幼鼠 具有与成鼠同样的行为与病理改变。
性致痛大鼠幼鼠模型建立。 ２ ） 采用免疫组化方法检测致痛幼鼠 脑组织内Ｃ 一 Ｊ Ｕ Ｎ 蛋白 表达分布及含Ｉ ｔ变化， 探讨瘫痛发生、 发展 过程中Ｃ一 Ｊ Ｕ Ｎ作用及其机制， 以及抗痛药物干预的意义。
大鼠幼鼠“ 只， 随机分为两大组。第 Ｉ 组为３ ６ 只随机分为生理盐水对照组及致痛 １ 一 ５（ ｌ ｈ ， ３ ｈ ， ６ ｈ ， ２ ４ ｈ ， ７ ２ ｈ ）
讨 论
１ ． 本实验采用饭化理一 匹罗卡品竣腔注射致痛大鼠 幼成 模 型。 该痛性发作动物模型， 在国内文献尚 无报道， 是近年来国 外应 用较多的一种 公认的边缘系统痛性发作动钧模型。 该模型具有以 下 几种优点： １ ） 有效致痛荆ｔ与致死ｆ踌度大， 安全性好； ２ ） 致痛 过程清晰， 痛性发作分级易确认， 伴随致痛灶形成而出现的生物学 行为改变 具有特异性； ３ ） 反复自 发性痛性发作（ ｉ ） 持续时间长， 边缘叶神经病理损害轻而齿状回外层孩粒细胞轴突发芽现象明 显， 是目 前唯一与人类边缘系统痛性发作主要特征相吻合的橄痛
中文 摘 要
／
前
官
赎 复 痛 性 发 作 或 斑 痛 持 续 状 态 （ Ｓ ｔ ａ ｔ ｕ ｓ ｅ ｐ ｉ ｌ ｅ ｐ ｓ ｙ ， Ｓ Ｅ ） 可 导 致 脑
组织 损伤， 而 脑 损害 性病变又可引发痛性发作； 两者互为因 果， 互 相 转化。目 前关于 方痛致病机 理主 要为以 下四 种： １ ） 兴奋性神经 毒性学说； ２ ） 神经网 络突触重建学说； ３ ） 基因异常表达学说； ４ ） 能
卡马西平联合塞来昔布治疗癫痫模型大鼠的不良反应评估
卡马西平联合塞来昔布治疗癫痫模型大鼠的不良反应评估刘帮慧;戴启荷【摘要】目的评估卡马西平联合塞来昔布治疗癫痫模型大鼠的不良反应.方法雄性Wistar大鼠分为假手术组、对照组及实验组,对照组及实验组以海仁酸点燃建立癫痫模型,分别给予生理盐水及卡马西平与塞来昔布联合治疗.结果治疗后3组大鼠胃窦黏膜及肾脏组织病理变化无显著差异(P＞0 05);凝血功能国际标准化比值(INR)无显著差异(P＞0.05);对照组及实验组心肌肌钙蛋白T(cTnT)水平显著高于假手术组(P＜0.01),且实验组显著低于对照组(P＜0.05).结论卡马西平联合塞来昔布对癫痫模型大鼠的胃窦黏膜、肾脏组织、凝血功能及心肌功能均无显著不良反应,具有较高的安全性.【期刊名称】《实用临床医药杂志》【年(卷),期】2014(018)023【总页数】4页(P1-4)【关键词】卡马西平;塞来昔布;癫痫;不良反应;凝血功能;心肌肌钙蛋白T【作者】刘帮慧;戴启荷【作者单位】湖北省荆州市中心医院神经内科,湖北荆州,434022;湖北省荆州市中心医院神经内科,湖北荆州,434022【正文语种】中文【中图分类】R742.1癫痫是神经内科较为常见的短暂性脑功能失调综合征，发病率逐年上升，癫痫发作的表现主要以运动、行为、感觉、自主神经等一系列的功能障碍为主，如不及时采取治疗措施，可能会迁延恶化为难治性癫痫，对患者的生命健康与生活质量造成十分大的威胁。
抗癫痫药物(AED)是目前控制疾病发作、减少发作次数的主要药物，但是部分AED长期服用可能出现严重的不良反应，损害脏器或认知功能[1-3]，因此，临床应用的AED需要保证有较好的耐受性和安全性。
本组建立癫痫大鼠模型，给予卡马西平与塞来昔布联合用药，并设立生理盐水对照组，观察用药后的不良反应，为临床安全用药提供可靠的动物实验依据。
1 材料与方法1.1 实验动物清洁级雄性Wistar大鼠90只，购自荆州市中心医院动物实验室，体质量180～250 g, 放在独立、通风的笼盒饲养, 5只/笼，饲养温度19 ℃～25 ℃, 湿度50%～60%, 饲养环境经常消毒，大鼠自由进食，每2 d更换一次垫料。
大鼠癫痫模型的建立
大鼠癫痫模型的建立闫卫红;程焱【期刊名称】《天津医科大学学报》【年(卷),期】2004(010)001【摘要】目的:用氯化锂一匹鲁卡品制备Wistar大鼠癫痫模型,探讨匹鲁卡品合适的用量及用法.方法:Wistar大鼠腹腔注射氯化锂3 mmol/kg,24 h后,给予不同剂量的匹鲁卡品腹腔注射.结果:40 mg/kg组和30 mg/kg一次注入组的持续性癫痫大发作(SE)出现率和死亡率均为100%,慢性复发性癫痫(SRS)模型成功率为0%;30 mg/kg分3次注入组SE出现率为28%,死亡率为10%,SRS成功率为18%;25 mg/kg 3次注入组SE出现率为10%,死亡率为0%,SRS成功率为10%.结论:用氯化锂-匹鲁卡品制备Wistar大鼠癫痫模型,匹鲁卡品的用量应为25～30 mg/kg,分次注入法优于单次注入法.【总页数】3页(P62-64)【作者】闫卫红;程焱【作者单位】天津医科大学总医院神经内科,天津,300052;天津医科大学总医院神经内科,天津,300052【正文语种】中文【中图分类】R742.1【相关文献】1.用抗癫痫药物建立大鼠肝损伤的动物模型 [J], 蔡爽;沈美龙;徐静华;戚其学2.小剂量反复注射匹罗卡品建立颞叶癫痫大鼠模型的研究 [J], 余倩;李成3.锂-匹鲁卡品大鼠急性癫痫模型的建立及评价 [J], 张军强;赵红宁;王晓明;黄敏;余巨明4.不同剂量海人酸海马注射建立大鼠颞叶癫痫模型的实验研究 [J], 张玉奇;刘卫平;王彦刚;郑朝辉;刘阳;龙乾发5.红藻氨酸快速点燃大鼠癫痫模型的建立及其海马神经发生 [J], 马玉新;阴金波;范晓棠;徐海伟;安宁;万子兵;李志方;刘国龙;张永海;杨辉因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
锂-匹鲁卡品大鼠急性癫痫模型的建立及评价
锂-匹鲁卡品大鼠急性癫痫模型的建立及评价张军强;赵红宁;王晓明;黄敏;余巨明【期刊名称】《川北医学院学报》【年(卷),期】2007(22)6【摘要】目的用氯化锂-匹鲁卡品制备Wistar大鼠急性癫痫模型,探讨匹鲁卡品合适的剂量及用法.方法 54只wistar大鼠腹腔注射氯化锂3 mmol/kg,在三天内分六个时间段给予不同剂量的匹鲁卡品腹腔注射.结果 30只大鼠癫痫持续状态(SE)发作,5只死亡,以氯化锂预处理16小时-24小时后注射30 mg/kg匹鲁卡品量组的SE发作率高,死亡率低.结论用氯化锂-匹鲁卡品制备Wistar大鼠SE模型,氯化锂预处理16小时-24小时后注射30 mg/kg匹鲁卡品量较好.【总页数】3页(P537-539)【作者】张军强;赵红宁;王晓明;黄敏;余巨明【作者单位】川北医学院附属医院神经内科,四川,南充,637000;川北医学院附属医院神经内科,四川,南充,637000;川北医学院附属医院神经内科,四川,南充,637000;川北医学院附属医院神经内科,四川,南充,637000;川北医学院附属医院神经内科,四川,南充,637000【正文语种】中文【中图分类】R741.02【相关文献】1.匹鲁卡品致癫大鼠模型癫痫持续状态皮质脑电图r记录方法的研究 [J], 吴靖;尚芙蓉2.锂-匹鲁卡品致癫痫状态大鼠海马神经元线粒体损伤及caspase-3的表达 [J], 汤树海;潘晓军;张丽3.莲心碱对氯化锂-匹鲁卡品癫痫模型大鼠皮层脑电图的影响 [J], 范崇桂;刘照4.匹鲁卡品癫痫模型慢性期大鼠海马苔藓纤维出芽的观察 [J], 陈丽丽;黄靓妹;詹红艳;曹亦宾5.Nedl1基因敲除鼠匹鲁卡品癫痫模型的建立 [J], 卢倩;刘梦佳;张令强;邹丽萍因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
急性癫痫动物模型制备
急性癫痫动物模型制备【概述】急性癫痫模型常为单次处理即可诱发癫痫的一次急性发作模型。
包括最大电休克(maximal electroshock,MES)癫痫模型和戊四唑(pentylenetetrazol,PTZ)癫痫模型。
(一)最大电休克癫痫模型【造模机制】在动物两耳或眼球部位放置电极，以强电流通过电极对脑部进行短时间刺激，使动物产生双后肢强直性惊厥。
【造模方法】用电休克仪或药理生理实验多用仪，导线引出交流电，将输出线上连接鳄鱼夹，以生理盐水湿润后，分别夹于小鼠或大鼠双耳，或用稍凹圆盘状角膜电极接触双角膜(角膜用丁卡因麻醉)，随即通电，即可使小鼠或大鼠发生典型的前肢屈曲、后肢伸直的强直性惊厥。
电刺激参数一般为小鼠50mA、大鼠150mA、60Hz、80～120V(大鼠用180V)，刺激时间为0.2～0.3秒。
惊厥过程可分为潜伏期、强直期、阵挛期及惊厥后抑制期。
观察指标：以动物是否出现后肢强直为观察指标，若某种药物能阻止其发生，说明该药具有抗MES 作用。
【模型特点】MES模型是使用较多、研究较为透彻的模型之一。
常用于模拟人类的强直阵挛癫痫大发作，并用于抗强直-阵挛癫痫大发作的药物筛选。
经典的抗癫痫药物苯妥英钠就是通过MES模型发现的。
【模型评估和应用】MES癫痫模型制备方法简单，且有比较高的筛选抗癫痫化合物的效率。
急性癫痫模型也是有其不足之处的：MES 模型对作用于离子型通道的药物作用效果显著，可能忽略了其他有抗癫痫作用的药物(如氨基己酸、噻加宾等)；MES癫痫模型不适合抗部分癫痫发作的药物的筛选，如，MES模型提示N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体的拮抗剂有效，但是该拮抗剂在点燃(kindling)模型及临床试验中都没有明确的抗癫痫作用。
需要强调的是，急性癫痫模型不能模仿人类癫痫发生发展的整个过程，更不能模拟难治性癫痫、药物抵抗性癫痫的病理生理改变过程。
Npas4在癫痫模型大鼠脑中的表达及其机制的开题报告
Npas4在癫痫模型大鼠脑中的表达及其机制的开题报告题目：Npas4在癫痫模型大鼠脑中的表达及其机制研究背景与意义：癫痫是一种常见的神经系统疾病，其发病机制较为复杂。
Npas4是一种重要的转录因子，在神经系统发育和变性过程中发挥着重要作用。
近年来的研究表明，Npas4参与了癫痫的发生、发展和治疗过程。
本研究旨在分析Npas4在癫痫模型大鼠脑中的表达情况，探索其在癫痫发生中的机制，为癫痫的治疗提供新的思路和研究方向。
研究内容：1.建立癫痫模型大鼠：通过电刺激等方法建立癫痫模型大鼠。
2.检测Npas4的表达情况：采用免疫组化等方法检测大鼠不同部位脑组织中Npas4的表达情况。
3.研究Npas4的表达与癫痫发生的关系：通过比较正常大鼠和癫痫模型大鼠中Npas4的表达，分析Npas4在癫痫发生中的机制。
4.探究Npas4与神经元的联系：通过细胞培养等方法，探究Npas4与神经元的关系，揭示Npas4对神经元发育和变性的影响。
研究方法：1.建立动物模型：在大鼠体内通过电刺激等方式建立癫痫模型。
2.采集脑组织样本：在不同时间点采集癫痫模型大鼠的脑组织。
3.免疫组化：采用免疫组化技术分析Npas4在脑组织中的表达情况。
4.细胞培养：通过神经元培养，探究Npas4对神经元发育和变性的影响。
预期结果与意义：1.在不同时间点检测到癫痫模型大鼠不同部位脑组织中Npas4的表达情况。
2.分析Npas4参与癫痫发生的机制，并探索Npas4与神经元的联系。
3.为癫痫的治疗提供新的思路和研究方向。
关键词：Npas4、癫痫、转录因子、神经元、细胞培养。
颞叶癫痫大鼠模型海马和脑皮质的蛋白质组学研究的开题报告
颞叶癫痫大鼠模型海马和脑皮质的蛋白质组学研究
的开题报告
一、研究背景和意义
颞叶癫痫是一种常见的癫痫类型，患者可出现反复发作的癫痫发作。
其病理生理机制尚不明确，但分子水平的研究已取得了一定的进展。
随
着蛋白质组学技术的发展，我们可以通过蛋白质组学研究探索颞叶癫痫
的发病机制，为其临床治疗提供更深入的基础研究支持。
二、研究内容
本研究将建立颞叶癫痫大鼠模型，采用蛋白质组学技术分析颞叶癫
痫大鼠模型海马和脑皮质的蛋白质表达水平及其变化。
主要包括以下步骤：
第一步：建立颞叶癫痫大鼠模型
采用电极植入法或化学药品法建立颞叶癫痫大鼠模型。
第二步：分离海马和脑皮质组织
术后将大鼠进行解剖并取出海马和脑皮质组织。
第三步：蛋白质提取和分离
采用SDS-PAGE电泳法将提取的蛋白质样品分离。
第四步：二维凝胶电泳
采用二维凝胶电泳技术对样品进行分析，确定不同表达水平的蛋白质。
第五步：质谱分析和鉴定
采用质谱分析及蛋白质鉴定技术，确定不同表达水平蛋白质的种类
和数量，分析它们的生物学功能及相互作用。
三、研究意义
通过这项研究，我们将深入探查颞叶癫痫大鼠模型海马和脑皮质的蛋白质表达水平，为进一步揭示颞叶癫痫的发病机制提供帮助。
同时，本研究可为颞叶癫痫的诊断、治疗及药物设计提供启示，对临床治疗颞叶癫痫具有一定的借鉴意义。
癫痫头疼呕吐实验报告
一、实验背景癫痫是一种常见的神经系统疾病，其特征为大脑神经元异常放电，导致患者出现发作性、短暂性的脑功能障碍。
头疼和呕吐是癫痫发作的常见伴随症状。
为了探讨癫痫头疼呕吐的发生机制，本实验旨在通过动物模型模拟癫痫发作，观察并分析头疼和呕吐的发生情况。
二、实验材料与方法1. 实验动物：选取健康成年大鼠30只，体重180-220g，随机分为3组，每组10只。
2. 实验药物：苯巴比妥钠（PB）作为癫痫发作诱导药物，剂量为30mg/kg体重。
3. 实验仪器：脑电图（EEG）记录仪、电子体重秤、体温计、录音笔等。
4. 实验方法：（1）适应性饲养：将大鼠饲养在温度、湿度适宜的环境中，适应性饲养3天。
（2）分组：将大鼠随机分为3组，分别为对照组、模型组、干预组。
（3）建模：在建模前1天，对模型组和干预组大鼠进行脑电图（EEG）检测，确定正常脑电波。
（4）建模：在建模当天，对模型组和干预组大鼠进行腹腔注射苯巴比妥钠，对照组大鼠注射等体积的生理盐水。
（5）观察指标：在建模后1小时内，观察并记录大鼠的头疼、呕吐症状，同时记录脑电图（EEG）波形。
（6）干预：在建模后2小时，对干预组大鼠进行抗癫痫药物（如丙戊酸钠）治疗，对照组和模型组大鼠不给予任何处理。
（7）数据分析：采用统计学软件对实验数据进行统计分析，比较各组大鼠头疼、呕吐症状的发生率和脑电图（EEG）波形变化。
三、实验结果1. 头疼、呕吐症状观察：模型组大鼠在建模后1小时内，头疼和呕吐症状发生率显著高于对照组和干预组（P<0.05）。
2. 脑电图（EEG）波形变化：模型组大鼠在建模后1小时内，脑电图（EEG）波形出现异常，表现为高幅慢波和尖波，与对照组和干预组大鼠相比，差异具有统计学意义（P<0.05）。
3. 干预效果：在建模后2小时，给予干预组大鼠抗癫痫药物治疗，头疼和呕吐症状发生率明显降低，与对照组和模型组大鼠相比，差异具有统计学意义（P<0.05）。
发育期大鼠实验性癫痫模型的建立
发育期大鼠实验性癫痫模型的建立
陈燕惠;王丽
【期刊名称】《解剖学杂志》
【年(卷),期】2000(023)005
【摘要】目的：研究海人藻酸对不同发育阶段大鼠的致痫作用及方法。
方法：用海人藻酸腹腔注射致痫。
结果：生后5、15、25、60天大鼠致Ⅳ级癫痫所需海人酸剂量分别为14±0.39，2.5±0.67，8.8±0.79，14±0.67 mg·kg-1，致痫潜伏期分别为49.9±8.95，60.6±11.18，65.9±10.04，97.8±13.65分钟。
适当的保暖以避免癫痫发作过程体温下降，可明显降低年幼大鼠的致痫死亡率。
结论：海人藻酸对不同发育阶段大鼠均有致痫作用，是建立发育期大鼠实验性癫痫模型的理想工具药。
【总页数】3页(P436-438)
【作者】陈燕惠;王丽
【作者单位】福建医科大学附属协和医院儿科，福州 350001;北京医科大学第一临床医院儿科
【正文语种】中文
【中图分类】R742.1
【相关文献】
1.经眼电刺激建立慢性实验性大鼠癫痫模型 [J], 张丽蓓
2.发育期大鼠内侧颞叶癫痫模型丙戊酸治疗前后的蛋白质组学研究 [J], 吴丽文;尹
飞;彭镜;魏超平;柳固
3.发育期大鼠高热惊厥脑损伤模型的建立 [J], 杨志仙;秦炯;周国平;常杏芝
4.柴胡皂苷α对实验性癫痫大鼠模型的干预作用 [J], 李长征;谢炜;鲍勇;周烨
5.托吡酯对发育期大鼠癫痫模型脑神经元损伤的保护作用 [J], 常桂芬;胡晓兰;郭虎;李海波
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关于建立子痫前期大鼠小鼠模型的研究进展
2020年10月第30卷㊀第10期中国比较医学杂志CHINESE JOURNAL OF COMPARATIVE MEDICINEOctober,2020Vol.30㊀No.10何岑盈,谢莹莺,徐梦婷.关于建立子痫前期大鼠小鼠模型的研究进展[J].中国比较医学杂志,2020,30(10):110-116.He CY,Xie YY,Xu MT.Research progress on the establishment of rat and mouse models for preeclampsia [J].Chin J Comp Med,2020,30(10):110-116.doi:10.3969/j.issn.1671-7856.2020.10.016[基金项目]国家自然科学基金资助项目(81760276)㊂[作者简介]何岑盈(1994 ),女,研究生在读,专业:妇产科,主要从事子痫前期基础与临床研究㊂E-mail:hecenying1124@ [通信作者]谢莹莺(1973 ),女,硕士,主任医师,硕士生导师,主要从事子痫前期基础与临床研究㊂E-mail:xyy09001@关于建立子痫前期大鼠小鼠模型的研究进展何岑盈1,2,谢莹莺1,2∗,徐梦婷1,2(1.青海大学研究生院,西宁㊀810016;2.青海大学附属医院妇产科,西宁㊀810001)㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀子痫前期(preeclampsia,PE)是妊娠期独有的一种疾病,是导致孕产妇和围产儿发病和死亡的主要原因之一㊂其病因不明,终止妊娠是目前已知的有效治疗方法㊂随着社会的进步,人类对妊娠安全的要求逐渐增高,理想PE 动物模型的建立无疑能为研究其病因㊁发病机制从而更好地预防或延缓疾病进展,降低母胎死亡率提高妊娠安全提供良好的基础和平台㊂大㊁小鼠因其经济㊁易获取㊁生存力强㊁妊娠周期短,所以被广泛应用于临床各大疾病动物实验中㊂参考国内外文献将PE 大㊁小鼠模型归纳为子宫血流量减少㊁炎症免疫过度激活㊁血管内皮细胞损伤㊁血液高凝㊁基因修饰等模型,并就这类模型的构建方法及表型做一简要综述㊂ʌ关键词ɔ㊀子痫前期;大鼠;小鼠;动物模型;研究进展ʌ中图分类号ɔR-33㊀㊀ʌ文献标识码ɔA㊀㊀ʌ文章编号ɔ1671-7856(2020)10-0110-07Research progress on the establishment of rat and mouse models forpreeclampsiaHE Cenying 1,2,XIE Yingying 1,2∗,XU Mengting 1,2(1.Graduate School of Qinghai University,Xining 810016,China.2.Department of Obstetrics and Gynecology,Qinghai University Affiliated Hospital,Xining 810001)㊀㊀ʌAbstract ɔ㊀Preeclampsia (PE)is a disease of pregnancy and one of the leading causes of maternal and perinatal morbidity and mortality.Its etiology is unclear,and termination of pregnancy is known to be an effective treatment.However,there is an increasing focus on pregnancy safety.The establishment of an optimal PE animal model would provide a good foundation for the study of PE etiology and pathogenesis.This would help to prevent or delay disease progression,reduce maternal and fetal mortality,and improve pregnancy safety.Because of economy of use,easy access,strong survivalability,and short gestation period,rats and mice are widely used in animal experiments on clinical diseases.Referring todomestic and foreign literature,rat and mouse models of PE are summarized according to pathogenesis or generating method ,including decreased uterine blood flow,overactivation of inflammatory immunity,vascular endothelial cell injury,blood hypercoagulability,and genetic modification.The construction method and phenotypes of rat and mouse models of PE are briefly reviewed.ʌKeywords ɔ㊀preeclampsia;rat;mouse;animal model;research progress㊀㊀子痫前期(Preeclampsia,PE)在全球的发病率为2%~8%,每年可致大约70000孕产妇和500000围产儿死亡[1]㊂子痫是妊娠期高血压疾病中最严重的形式,PE是可以通过早期诊断㊁治疗达到预防进展为子痫从而改善母体和围产儿预后的一种疾病,由此可见PE的动物模型对产科领域的研究十分重要㊂虽然啮齿类动物中的大㊁小鼠胎盘结构比人类简单且胎盘形成机制与人类不一致,但胎盘结构组成㊁细胞种类与人类相似,同时具备滋养细胞浸润㊁子宫螺旋动脉重塑的特点[2],再加上大小鼠因经济㊁易获取㊁生存力强㊁妊娠周期短等特点受广大研究者的青睐,故就PE大㊁小鼠模型做一综述㊂因PE的发病机制尚未明确,大㊁小鼠PE模型的制作和表型参差不齐,各有其优缺点,本文可为不同的研究目的选择合适的方法制作模型提供参考依据,促进PE的病理生理学和潜在治疗措施研究的进步,从而有效的提高PE孕产妇及围生儿存活率㊂1㊀子宫血流量减少模型降低子宫血流量的手术方法有腹主动脉及双侧子宫血管卵巢支缩窄术[3]㊁腹主动脉分支双侧子宫动脉缩窄术[4]㊁在大鼠妊娠前进行肾主动脉缩窄术[5]等㊂这类动物模型具有很多PE的表型特征:高血压,蛋白尿,胎儿宫内生长受限,脐动脉血流S/ D值增高,光镜和电镜下的胎盘组织病理变化[4],典型肾组织病理改变[4],明显心肌损伤[6]及胰岛素敏感性降低[5]㊂该模型主要模拟了胎盘缺血导致PE 发生的机制,在模拟血压升高㊁氧化应激增强以及胎儿生长受限表型方面与人类最贴近,避免了用药制作的模型药物本身对实验结果的影响,简单易行,缺血部位明确,可以根据缺血部位的不同导致血压㊁蛋白尿的不同变化[7],但系手术操作,需暴露子宫及胚胎,导致流产风险升高㊂在大鼠妊娠前进行肾主动脉缩窄术,可解决研究窗口窄的问题,观察孕鼠整个妊娠期病理及生理变化,从而研究早期的免疫异常㊁滋养层细胞浸润㊁血管改建等发病机制㊂但无HELLP综合征等严重的PE并发症㊂2㊀炎症免疫过度激活模型Toll样受体9(toll-like receptor9,TLR9)是参与先天性免疫反应的关键模式识别受体[8],激活后可刺激Th1淋巴细胞反应和释放炎症细胞因子[9]㊂He等[10]研究发现于小鼠妊娠的第7.5㊁9.5和11.5天给腹膜内注射TLR9激动剂ODN1826(5mg/kg),孕鼠可出现收缩压升高,蛋白尿,肾小球内皮增生,脾肿大,胎儿生长受限和胎盘发育异常变化㊂未妊娠小鼠给予相同处理,未出现上述表型,即该模型是妊娠特异性的,且升高的血压可在分娩后10d恢复正常㊂白介素4(Interleukin-4,IL-4)是一种可以促进抗炎性Th2淋巴细胞分化并抑制促炎性Th1细胞分化的细胞因子㊂在Chatterjee等[11]研究中,IL-4缺陷(基因敲除)C57BL/6J小鼠妊娠后出现血清中促炎性细胞因子白介素6(Interleukin-6,IL-6)和白介素12(Interleukin-12,IL-12)水平升高,胎盘中的炎症标志物细胞间黏附分子-1(intercellular celladhesion molecule-1,ICAM-1)表达显著增加,高血压,主动脉松弛反应减低(内皮功能障碍),蛋白尿,脾重量/体重比增加,胎儿发育迟缓及死亡率增加㊂该方法同样具有妊娠特异性㊂抗AT1受体自身抗体(autoantibodies against AT1receptor,AT1-AAs)存在于PE患者体内,可结合并激活血管紧张素II受体1a型(AT1受体)[12]㊂通过将总IgG(大约800μg来自PE妊娠妇女)或来自PE患者的AT1-AAs在眶内注射入妊娠第13天的小鼠体内,可出现高血压,蛋白尿,肾小球内皮细胞病,胎盘异常改变及胎儿生长受限[12]㊂该模型可以为PE是一种自身免疫性疾病提供实验支持㊂3㊀血管内皮细胞损伤模型3.1㊀炎症介质模型LIGHT(TNFSF14)是肿瘤坏死因子配体超家族成员[13]㊂向妊娠第13~14天的C57/BL6小鼠经眼球后静脉丛注入药物LIGHT(用生理盐水稀释,浓度为2ng/100μL,剂量为2ng/d),孕鼠出现了明显的高血压,蛋白尿,胎盘和肾组织轻微病理损伤,胎儿宫内生长发育迟缓,循环中可溶性FMS样酪氨酸激酶-1(soluble fms-like tyrosine kinase-1,sFlt-1)㊁内皮素-1(Endothelin-1,ET-1)均升高,但血压及ET-1在非妊娠小鼠中也可见升高[14],无妊娠特异性㊂自妊娠第13天开始,通过皮下植入微型渗透泵,持续释放肿瘤坏死因子-α(tumour necrosis factor-alpha,TNF-α),剂量设置为500ng/(kg㊃d),直到分娩,C57BL/6JARC小鼠出现高血压,蛋白尿,炎症反应分子/天然免疫系统分子Toll样受体3 (toll-like receptor3,TLR-3)㊁Toll样受体4(toll-likereceptor4,TLR-4)在胎盘迷路母细胞间隙的滋养细胞膜和蜕膜细胞中表达上调,以及缺氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor1alpha,HIF-1α)在胎盘组织中表达上调[15]㊂该模型表明肿瘤坏死因子失衡引起的Toll样受体(toll-like receptor,TLR)和HIF-1α调节失调可能参与了PE的发病机制㊂内毒素的毒性成分主要为类脂质A,作用于机体可引起炎症反应㊂王志坚等[16]对妊娠第15天的Wistar大鼠沿尾静脉缓慢注入内毒素(1.0μg/kg),发现动物出现高血压,蛋白尿,肾功能损害,胎儿生长受限及死胎率升高㊂后其他研究者发现该方法引起的胎盘慢性炎症表现包括:迷路带纤维蛋白沉积㊁组织核碎裂,基带炎性细胞浸润,蜕膜带肿胀增厚等,这些病理变化与人类PE胎盘表现类似[17]㊂未见肾病理报道㊂相关试验过程中未发生尾静脉炎,可考虑PE是内毒素引起的广泛炎症导致㊂脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)的组成成分之一是脂质A(或内毒素)的疏水域[18]㊂从妊娠的第13天开始至第18天每天一次给SD大鼠腹膜内注射LPS,研究表明从20μg/kg剂量开始每天增加10μg/kg是最合适的用LPS建立PE动物模型的剂量选择,可保持相对较高的胎儿存活率,导致母体血清和胎盘炎性细胞因子升高,胎盘明显的炎症病理变化,高血压,蛋白尿,胎儿生长受限及早产[19]㊂据文献报道LPS造模对母体无明显影响[20]㊂未见肾病理报道㊂合体滋养细胞微绒毛膜(syncytiotrophoblast microvillous membrane,STBM)是合体滋养细胞凋亡时,合体滋养细胞微绒毛从细胞表面脱落下来进入到母体循环中形成的囊泡样颗粒[21],其可以导致小血管内皮细胞的功能紊乱[22]㊂研究者直接采用PE 孕妇分娩的胎盘制备STBM,于SD大鼠妊娠的第7.5天㊁第10.5天㊁第13.5天通过尾静脉注入生理盐水量+含STBM液体量分别为0.3mL+0.3mL㊁0.3mL+0.3mL㊁0.4mL+0.4mL,孕鼠出现了高血压,蛋白尿,肝肾功能损害,血浆中炎症因子TNF-α㊁IL-6升高,胎儿发育迟缓,血小板减少及肾组织病理损害[23],但未见胎盘病理报道㊂3.2㊀一氧化氮合成酶缺乏模型亚硝基左旋精氨酸甲酯(N-nitro-arginine methyl ester,L-NAME)是一种一氧化氮合成酶抑制剂[24]㊂过量sFlt-1表达可诱导一氧化氮合成酶缺乏[25]㊂有研究表明将Wistar大鼠在妊娠2周后连续5d注射剂量为200mg/(kg㊃d)的L-NAME,可建立PE模型㊂该模型的Th1/Th2发生Th1方向偏移,可模拟PE免疫抗炎作用失衡的发病机制[26]㊂Feng等[27]于妊娠第0天开始用L-NAME,剂量为80mg/(kg㊃d),给SD大鼠灌胃8d,也成功建立了PE模型㊂Shu等[28]通过实验得出SD大鼠从妊娠第9天开始,连续皮下注射L-NAME,用量为75mg/(kg㊃d),建立的模型是一种最符合人类PE表型的模型㊂根据以上文献及其他相关报道可知,孕鼠注射L-NAME可产生与人类PE类似的表型[29],涵盖了高血压,蛋白尿,肾功能损伤,肾小球内皮病等典型肾病理,肝功能损伤并伴有肝小叶周边区域局灶性坏死的肝病理,胎盘炎性细胞浸润㊁纤维素样坏死及出血性梗死的胎盘病理,自然流产死胎,胎儿发育受限,仔鼠畸形[29],母鼠肾上腺功能受损,胎鼠脑组织神经细胞损伤及肾上腺㊁胰腺功能损伤等对后代产生的各种影响[30]㊂sFlt-1具有抗血管生成特性,通过在妊娠第8天或第9天给大鼠尾静脉注射编码鼠源sFlt1基因产物的重组腺病毒,报道了明显的高血压,严重的蛋白尿,肾小球内皮细胞增生,无妊娠特异性㊂有趣的是,给予抑制sFlt-1表达的对照组妊娠小鼠未发生PE,未妊娠小鼠却出现了PE表型㊂sFlt1在胎盘滋养细胞分化和发育中的作用还有待继续探索[31]㊂4㊀血液高凝模型Omatsu等[32]向ICR妊娠小鼠体内注入能提供凝血因子酶促反应表面的磷脂酰丝氨酸/磷脂酰胆碱(PS/PC)微团,孕鼠可出现血压增高㊁蛋白尿㊁胎盘绒毛间隙广泛纤维蛋白沉积等,但血压升高未达到140mmHg㊂张焱等[33]随后复制并优化了该模型,ICR小鼠自妊娠第5.5天开始经尾静脉给予0.1mL PS/PC(1mg/d)至妊娠第16.5天,上述表型均出现,还可见宫内胎儿生长迟缓㊁死胎,其中死胎率为2.10%,高血压超过140mmHg㊂PE模型的仔鼠总体表现为匀称性胎儿生长受限与临床PE类似,伴脑发育障碍[34]㊂该模型适合从凝血功能和胎盘病理方面研究PE发病机制[33]㊂5㊀基因修饰模型5.1㊀基因敲除模型APOE是一个多功能蛋白,在包装和转运脂类中起主要作用㊂诱导型一氧化氮合酶(iNOS)是一氧化氮合酶(NOS)中的一种类型,激活后能在短时间内产生大量的NO[35]㊂APOE-/-纯合子小鼠于妊娠第12~16天出现血压升高,尿蛋白增加,胎儿宫内生长受限,明显的血脂异常,胎盘病理变化,胎盘组织炎症相关蛋白TNF-a㊁IL-6㊁NF-κB表达水平明显升高,但血压未超过140mmHg[35]㊂APOE-/-iNOS-/-双基因敲除小鼠可使PE症状较APOE-/-单基因敲除组加重,血压可超过140mmHg,血清及胎盘中NO明显减少[35]㊂儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)是一种在人体内广泛存在的细胞内酶,主要作用是通过使雌激素及儿茶酚胺类物质降解而避免心血管疾病发生㊂有研究发现COMT基因缺失的孕鼠可出现高血压,蛋白尿,肾小球血管内皮病变,类似人类胎盘的蜕膜血管病变,血浆中sFlt1浓度及胎盘中HIF-1α蛋白表达明显升高[36]㊂以上基因敲除模型可让研究人员从先天遗传学及内分泌代谢异常的角度探讨PE发病机制㊂5.2㊀H19X siRNA模型H19X包括H19基因和非编码RNA(non-coding RNA,lncRNA),在胎盘中特异性表达,与胎盘形成及胚胎生长㊁发育密切相关[37]㊂大量证据表明, lncRNA可以被小干扰RNA(small interfering RNA, siRNA)沉默[38]㊂给C57BL/6孕鼠注射含H19X siRNA的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽修饰的聚乙二醇化阳离子脂质体(arginine-glycine-aspartic acid peptide modified PEGylated cationic liposome,RGD-Lip),H19X siRNA被有效转移到胎盘中,孕鼠可出现血压升高,尿蛋白/肌酐比率显着增加,胎盘血管密度及分支减少,典型肾病理变化,明显的胎儿体重减轻和胎儿吸收[39]㊂该模型优点为无需手术即可敲除H19X导致小鼠出现PE样症状,RGD-Lip载体的毒性和H19X siRNA诱导的炎症可以忽略,但H19X和PE之间的确切关系有待进一步研究证实㊂6㊀内分泌代谢异常模型6.1㊀盐皮质激素模型醋酸去氧皮质酮(desoxycorticosterone acetate, DOCA)是盐皮质激素,有类醛固酮作用,可使细胞外液容积增加㊂陈雅[40]将SD大鼠整个孕期予以0.9%生理盐水(NS)喂养,然后于妊娠第1天㊁第8天㊁第15天经腹腔分别给予DOCA12.5mg㊁DOCA6.5mg㊁DOCA6.5mg,出现了平均动脉压升高,蛋白尿,心率升高,肾交感放电活动(renal sympathetic nerve activity,RSNA)增强㊂随后有研究者继续复制该模型,证实该模型的平均动脉压㊁血流的流速和尿蛋白浓度的变化与PE患者一致,尿液中去甲肾上腺素排出量增加,脑干交感中枢头端延髓腹外侧区(rostral ventrolateral medulla, RVLM)中的活性氧自由基(reactive oxygen species, ROS)水平明显升高和氧化应激相关蛋白NADPH 氧化酶亚型(NOX4)表达上调,对照组微量注射超氧化物歧化酶(SOD)模拟物Tempol(5nmol)可导致PE大鼠的血压,心率和RSNA显着降低,表明RVLM中氧化应激过度激活与交感神经过度活跃及高血压有关,为PE发病机制的研究提供了一种新的思路[41]㊂6.2㊀雄激素模型Chinnathambi等[42]于SD大鼠妊娠的第15~19天给予皮下注射丙酸睾丸激素,用量0.5mg/(kg㊃d),可模拟人类PE因睾丸激素水平导致的平均动脉压升高㊂其他研究结果还表明,妊娠期间孕鼠睾丸激素水平升高会导致肾肥大和蛋白尿[43],子宫动脉的NO介导的血管舒张作用减低[44],胎盘的大小㊁体重减低及氨基酸向胎鼠的转运减少但不改变葡萄糖转运[45-46],胎盘氧合减低及胎儿缺氧[47]㊂有文献表明在PE中观察到的某些血管和胎盘病变可能是睾丸激素介导的[43]㊂6.3㊀腺苷脱氨酶缺乏模型在Iriyama等[48]的实验中,通过引入在α-甲胎蛋白调控下,才能仅在胎儿肝中表达的ADA小基因(fLi-Tg)来产生胎儿肝拯救的腺苷脱氨酶缺陷鼠(fetal liver rescued adenosine deaminase-deficient mice,Ada-/-/fLi-Tg+mice),研究者通过Ada-/-/fLi-Tg+mice模型评估了整个妊娠期间胎盘腺苷升高的影响㊂他们设计了一种交配策略,即将雄性Ada-/-/fLi-Tg+mice与雌性Ada+/-/fLi-Tg+mice杂交,获得一半胎盘被认为是ADA缺陷且腺苷水平升高的怀孕小鼠,发现该模型从胚胎形成的第15.5天(E15.5)开始表现出平均收缩压持续升高,到产后第5天恢复正常,在E18.5尿蛋白显著升高到产后第7天恢复至未孕状态,胎儿生长受限,胎盘重量减轻㊁血管系统受损和循环中Flt1(fms-like tyrosine kinase-1)基因表达增加,典型肾病理变化㊂因为胎盘腺苷升高发生于胎盘脉管系统受损㊁胎儿生长受限及母体PE特征之前,考虑胎盘腺苷升高可能是上述变化的基础,可以推动PE进展㊂7㊀低氧模型HIF-1α在早孕胎盘低氧环境中高表达,在胎盘发育中起着重要作用[49]㊂通过给妊娠第8天的C57BL/6J孕鼠尾静脉注射稳定表达HIF-1α的腺病毒,孕鼠可出现显著高血压,蛋白尿明显增多,胎儿宫内生长受限,胎盘及肾组织病理损害,HELLP 样综合征以及肺组织的弥漫性炎症㊁血管损伤和出血[50]㊂Albers等[51]补充了该模型的PE表型调整,包括典型肾病理变化,胎盘血管分支形态减少和螺旋动脉重塑失败,以及妊娠期高血压在分娩后可恢复正常㊂Lai等[52]建立了另一种低氧模型,通过将C57BL/6小鼠(野生型或IL-10-/-)在妊娠的第7.5 ~17天暴露于低氧(9.5%)环境中均可引起孕鼠出现高血压,蛋白尿,肾病理损害,胎儿宫内生长受限㊂HIF-1α的腺病毒产生的HELLP样综合征在妊娠及非妊娠鼠中均存在,考虑HELLP综合征与高血压和肾损害发展之间对于胎盘需求的差异可能在于不同的致病机制[50]㊂用IL-10基因敲除小鼠或野生型小鼠在低氧环境中建立的模型均为妊娠特异性,IL-10的缺乏可进一步加重上述PE症状及病理变化㊂该模型可以为研究IL-10与低氧之间的相互作用及对PE的影响提供研究基础㊂8㊀自发性高血压并发PE模型Dahl盐敏感性大鼠和BPH/5小鼠都是自发性高血压的遗传模型动物[53-54]㊂SHRSP大鼠(stroke-prone spontaneously hypertensive rat)是脑卒中易发性高血压症模型动物[55],妊娠后存在异常子宫动脉重构病变[56]㊂Dahl盐敏感性大鼠在妊娠晚期出现的变化包括血压较前升高,蛋白尿,胎盘组织及肾组织病理损害,胎儿生长受限,胎盘中HIF-1α和TNF-α表达升高,血浆中TNF-α㊁sFlt-1浓度升高[53]㊂BPH/5小鼠怀孕期间观察到的表型与Dahl盐敏感性大鼠的PE表型相似[53]㊂用微型泵给SHRSP大鼠于妊娠的第10.5天起至足月止持续输注血管紧张素Ⅱ(angiotensin II,AngⅡ)500ng/ (kg㊃min)或1000ng/(kg㊃min),妊娠期间出现血压显著升高,蛋白尿,心输出量降低,子宫动脉直径减小,子宫动脉僵硬度增加,胎儿生长受限等PE表型[56]㊂Dahl盐敏感性大鼠和BPH/5小鼠可为心血管疾病合并PE的遗传方面的研究提供造模对象,而SHRSP大鼠适用于后天获得性与心血管疾病相关的PE研究㊂9㊀小结及展望目前虽有手术㊁生物制剂诱导㊁基因敲除㊁物理治疗等方法建立PE模型,但国内仍以生物制剂诱导造模的应用更为广泛,该方法易操作,过程简单,成功率高㊂本文章综述的造模机制之间具有相关性,尤其在炎症免疫过度激活与血管内皮损伤模型中,一系列的炎症反应可以引起血管内皮损伤,反之亦然,这也很好地证实了PE发病是多因素相互作用的结果㊂不同的方法都可以成功建立PE模型也可为PE的发病机制及预防治疗提供多种可能性,因造模方式中的生物制剂或基因相关信号过程与PE发病相关,可考虑通过其激动(或阻断)剂,以及对相关信号过程的修饰来减轻PE症状从而提高妊娠安全性㊂国内也有少量将两种造模方法组合而成功建立PE模型的研究报道,一种PE模型的表型有限,将两种或者更多方法组合起来则有望研究出更完善的PE模型㊂另外,在胎盘植入过程中,大鼠的滋养层浸润比小鼠模仿人的胎盘更好[57],因此可能更适用于PE造模㊂总而言之,PE的发生发展是一个复杂的过程,目前没有一种动物模型能完全复制疾病的自然进程,每种造模方法都有其自身的优势和局限性,实验者应根据自己的研究方向和实验需求选择合适的PE模型,从而推进人类攻克PE这类疾病的历史进程㊂参考文献:[1]㊀Souza JP,Gülmezoglu AM,Vogel J,et al.Moving beyondessential interventions for reduction of maternal mortality(theWHO multicountry survey on maternal and newborn health):across-sectional study[J].Lancet,2013,381(9879):1747-1755.[2]㊀Silva JF,Serakides R.Intrauterine trophoblast migration:Acomparative view of humans and 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癫痫实验动物模型
癫痫是大脑神经元突发性异常高频放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种神经系统慢性疾病。
癫痫具有自发性和反复性等特点，由于异常放电的神经元在大脑的部位不同，而有多种多样的表现。
新型抗癫痫药都是通过动物模型验证后应用于临床的。
首次推出最大电休克模型（Maximal Electroshock Seizure，MES)一．利用药物制备癫痫模型（药物建模）注射药物，通过破坏脑部神经递质释放的平衡，阻断兴奋性氨基酸的循环通路，诱发癫痫发生。
1.注射合成红藻氨酸制备大鼠癫痫模型红藻氨酸（kainic acid,KA)是海藻的提取物，可作用于脊椎动物中枢神经系统的谷氨酸受体，可直接兴奋神经元，又可增强钠离子的通透性而使神经细胞去极化，诱发癫痫发生。
KA的人工合成品即合成红藻氨酸（synthetical kainic acid,SKA)，腹腔注射。
发作阶段性明显，行为学表现规律、稳定，死亡率低，适宜大规模建模。
2.注射氯化锂---匹罗卡品致大鼠癫痫模型近年来一直被认为是研究颞叶癫痫的理想模型。
3.穿刺注射海人酸杏仁核点燃大鼠癫痫模型4.急性氯化铁癫痫模型5.青霉素点燃模型6.戊四唑点燃模型类似人类失神癫痫特征，7.戊四氮（PTZ)诱导的急、慢性癫痫8.杏仁核点刺激点燃模型电极植入，给予连续电刺激。
9.经眼电刺激大鼠癫痫模型二．利用手术制备癫痫模型(手术建模）主要用于模拟外伤后癫痫，机制可能与各神经元细胞之间的突触间连接有关。
外伤后癫痫（posttraumatic epilepsy，PTE）是继发于外伤性颅脑损伤（traumatic brain injury，TBI）的癫痫形式，是常见的最为严重的后遗症。
制作PTE模型要求在体，而非脑片或细胞培养。
癫痫大鼠模型建立与评价
度。
癫痫发作持续时间
02
记录每次癫痫发作的起始和结束时间，计算发作的持续时间，
反映病情的严重程度。
行为异常表现
03
观察大鼠在癫痫发作前后的行为变化，如活动减少、呆滞、反
应迟钝等，以评估模型的可靠性。
脑电图评价
01
02
03
癫痫样放电
通过脑电图检测大鼠脑部 是否存在癫痫样放电，是 评价模型是否成功的关键 指标。
临床前试验
在临床试验前，利用癫痫大鼠模型对候选药物进行安全性和有效性评估，为新药的研发 提供科学依据。
05
结论
研究成果总结
成功建立癫痫大鼠模型
本研究通过适当的刺激方法，成功建立 了癫痫大鼠模型，为后续研究提供了可
靠的实验基础。
癫痫大鼠脑组织病理学变化
研究发现癫痫大鼠脑组织中存在明显 的病理学变化，如神经元损伤、炎症
病理机制研究
发病机制
通过癫痫大鼠模型可以深入研究癫痫的发病机制，了解不同因素如遗传、环境等对癫痫发生发展的影 响。
神经元放电
模型动物脑电活动的监测可以揭示癫痫发作时神经元的放电规律，有助于深入理解癫痫的病理生理过 程。
新药研发与临床前试验
候选药物筛选
利用癫痫大鼠模型可以对新药的抗癫痫效果进行初步评估，筛选出具有潜在治疗价值的 候选药物。
重要手段，对癫痫治疗的发展具有重要意义。
研究目的与问题
研究目的
建立一种可靠的癫痫大鼠模型，并对 其进行评价，为癫痫发病机制研究和 药物筛选提供实验基础。
研究问题
如何建立一种具有代表性的癫痫大鼠 模型，并对其行为学、电生理学和病 理学等方面进行评价？
02
癫痫大鼠模型建立方法
子痫前期大鼠模型建立及相关指标监测
局 部 缺 血 、 缺氧 有 关 ，滋 养 细胞 侵 蚀 子 宫螺 旋 动
脉 能 力 发 生 异 常 ，细 胞 凋 亡 、坏死 、合 体 化 现 象
增 多【 ｓ ， 引。通 过 建 立 具 有 子 痫 前 期 病 症 的动 物 模
型 ，可 以进 一 步研 究其 病 因 及 发 病 机 制 。
４ ４ ８
实验动物与比较 医学 Ｌ ａ ｂ ｏ ｒ ａ ｔ ｏ ｒ ｙ Ａｎ ｉ ｍａ ｌ ａ ｎ ｄ Ｃ ｏ ｍｐ ａ ｒ ａ ｔ ｉ ｖ ｅ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ￣ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ４ — ５ ８ １ ７ ． ２ ０ １ ５ ． ０ ６ ． ０ ０ ４
动脉 压 、收缩压 、舒 张压较 对照 组 ｃ显著 上 升（ Ｐ ＜ ０ ． ０ １ ） ，妊 娠 ２ １ ． ５ ｄ时平 均动脉压 、收缩压 、舒 张压较对照组 Ｃ显著 降低（ 尸 ＜ ｏ ． ０ １ ） 。模型组 Ａ、Ｂ尿总蛋 白／ 肌 酐比值显著 高于对照组 Ｃ 、Ｄ（ Ｐ 《 ０ ． Ｏ １ ） ，
测对 照组 Ｃ ： 植入 遥测 子并制作 模 型假手 术 。对 照组 Ｄ： 仅 制作 子痫 前期假 手术 。Ａ、ｃ组在遥 测
子 植入 后 连 续监 测血 压数 据 。各组 收 集妊 娠 １ ３ ． ５ ｄ 、２ ０ ． ５ ｄ 尿 液 检 测尿 总 蛋 白 、尿 肌 酐。妊 娠 ２ １ ． ５ ｄ临产 前将母 鼠安 乐死 ，取 肝 、肾、胎 盘组 织进行 ＨＥ染 色。结果 模 型 组 Ａ制模 ２ｄ 后 平均
Ｅ— ｍａ ｉ ｌ ： ｙａ ｏ． １ ｉ ＠ｓ ｈｓ ｍ ｕ． ｅ ｄｕ ． ｃ ｎ
锂-匹鲁卡品大鼠急性癫痫模型的建立及评价
第２ ２卷
第 ６期
Ｊ 北 Ｉ ｌ
医
学
院
学
报
Ｖｏ．２ Ｎｏ ６ １ ２． ．
２Байду номын сангаас ０ ７年 ｌ ２月
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锂． 匹鲁 卡 品制 备 Ｗｉａ 大 鼠 Ｓ ｓｒ ｔ Ｅ模 型 ， 化 锂 预 处 理 １ 时 一 ４小 时后 注 射 ３ ｓ ｋ 氯 ６小 ２ ０ｍ ／ ｇ匹鲁 卡品 量 较 好 。 关 键 词 ：癫 痫 持 续 状 态 ； 化 锂 ； 鲁 卡 品 氯 匹
文 章 编 号 ：１０ —６７ ２ ０ ）６０ ３ －３ 中 图 分 类 号 ：Ｒ ４ ．２ 文 献 标 识 码 ：Ａ ０ ５３９ 【 ０７ ０ －５ ７０ ７ １０
Ｅｓａ ｌｓ ｍ ｅ ｔ ｎ Ａｐ ｒ ｉｅ ｅ ｔ ｆ ｔ ｂ ｉｈ ｎ ａ ｄ ｐ ａ ｓ ｍ ｎ ｏ Ｌｉｈ ｕ － ｌ ｃ ｒ ｉ ｅ ｎ ｕ ｅ Ｒａ ｔ ｉ ｍ ｐｉ ａ ｐ ｎ Ｉ ｄ ｃ ｄ ｏ ｔ Ｍ ｏ ｅ ｆＡｃ ｔ ｉ ｐ ｙ ｄ ｌｏ ｕ ｅ Ｅｐ ｌ ｓ ｅ
癫痫 模 型的制 备 方 法 较 多 ， 验 选 择 何 种模 型 实
主要 由研 究 目的 而定 。氯化 锂 一匹罗卡 品大 鼠癫痫 模 型被认 为是 目前 研究 癫痫 持续 状 态 （ｔｔｓｅｉ ｐ ｓ ｕ ｐｌ — ａ ｅ ｔ ｕ ，Ｅ ） 复杂 部 分 性 发 作 最 常用 的 动 物模 型 之 ｉ ｓＳ 和 ｅ
腹 腔 注 射 氯 化 锂 ３ｍｍ ｌｋ ， 三 天 内分 六个 时 间 段 给 予 不 同 剂 量 的 匹 鲁 卡 品 腹 腔 注 射 。 结 果 ３ ｏ ｇ在 ／ Ｏ只 大 鼠癫 痫 持 续 状 态 （ Ｅ） Ｓ
癫痫大鼠模型建立与评价
实用文档
Lithium-Pilocarpine模型优点
1.有效致痫剂量与致死剂量之间跨度大，安全 性好
2.致痫过程清晰，伴随出现的生物行为改变具 有特异性
3.自发性痫性发作持续时间较长，边缘叶神经 病理损害轻而齿状回外层颗粒细胞轴突发芽现 象明显
突触功能异常：生长锥-整合素系统功能异常（肌动蛋
白、磷酸化TAU蛋白环路传导并放大疾病信号，改变痫
性放电传播方向，避开了内源性抗癫痫系统对其的抑
制作用，导致癫痫反复发作）
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发病机制
3.脑电图上痫性放电与临床发作 异常神经元放电进入局部神经网络→受兴奋或
抑制神经元增益或抑制→异常电流增大或降低 异常电流增大至一定程度→脑电图上的痫性放
4.致痫鼠生存率高
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其他常见的癫痫发作类型的动物模型
1.青霉素模型 2.海人酸模型 3.戊四氮模型 4.电刺激点燃模型 5.马桑内酯点燃模型 6.γ-GHB模型 7.金属诱导模型
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电 电流增加到足以冲破脑的抑制功能，或脑内对
其抑制作用减弱时→临床上的癫痫发实作用文档
发病机制
现有研究资料支持脑电图上的痫性放电是以兴 奋性谷氨酸为代表的脑内兴奋功能增强的结果， 临床上的癫痫发作除兴奋功能增强外，还有 Γ-氨基丁酸（GABA）为代表的脑内抑制功能 绝对或相对减弱有关
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发病机制
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氯化锂的作用机制：
通过抑制肌醇单磷酸酶来阻断磷酸-磷脂酰肌醇循 环中IP3酶解成肌醇，导致循环降解产物第二信使 IP3和DG可利用度降低及脑内肌醇水平的降低，这 与匹罗卡品的作用相协同，可减少匹罗卡品的用 量，降低致痫动物的死亡率。
氯化锂诱导大鼠癫痫模型构建方法
氯化锂诱导大鼠癫痫模型构建方法
1、材料
SD大鼠
一次性注射器
水合氯醛
氯化锂
溴甲东莨菪碱
匹罗卡品
2、造模方法
癫痫是一种以大脑局部细胞突发性的异常放电并向周围组织扩散为特征的大脑功能障碍，同时伴随暂时性运动、感觉、意识及自主神经功能异常。
临产表现为强直阵挛。
目前常用的急性化学致痫模型机制均是作用于神经元，通过对CNS递质的作用来诱发癫痫。
大鼠腹腔注射氯化锂（LiCl）（127mg/kg，溶于水）进行诱导，24h后腹腔注射溴甲东莨菪碱（1mg/kg），30min后再以匹罗卡品（40mg/kg）腹腔注射，癫痫发作在注射匹罗卡品10到30分钟后开始。
如果癫痫发作持续时间30min以上的给予10%水合氯醛3ml/kg 腹腔注射以中止发作，如果没有效果，可以反复注射10%水合氯醛直至发作停止。
（PMID: 31306773）
2.1痫性发作分级Racine标准
0级：正常行为学
Ⅰ级：凝视、面部抽动、头摆、咀嚼；
Ⅱ级：节律性点头伴随口角咀嚼；
Ⅲ级：前肢阵挛；
Ⅳ级：双前肢阵挛，后肢站立如袋鼠样；
Ⅴ级：全身惊厥，失去平衡并跌倒。
3．实验结果
以上为各组脑电的变化。
子痫前期大鼠模型建立及相关指标监测
子痫前期大鼠模型建立及相关指标监测周晶;严国锋;罗章源;陈东宝;陈学进;李垚【期刊名称】《实验动物与比较医学》【年(卷),期】2015(035)006【摘要】目的使用SD大鼠构建子痫前期动物模型,并采用遥测法监测模型大鼠的动脉血压,分析掌握模型动物在自由活动状态下的血压及其他各项生理生化指标.方法将16只SD大鼠分为4组,遥测模型组A:大鼠植入遥测子并构建子痫前期模型.模型组B:仅构建子痫前期模型.遥测对照组C:植入遥测子并制作模型假手术.对照组D:仅制作子痫前期假手术.A、C组在遥测子植入后连续监测血压数据.各组收集妊娠13.5 d、20.5 d尿液检测尿总蛋白、尿肌酐.妊娠21.5d临产前将母鼠安乐死,取肝、肾、胎盘组织进行HE染色.结果模型组A制模2d后平均动脉压、收缩压、舒张压较对照组C显著上升(P＜0.01),妊娠21.5 d时平均动脉压、收缩压、舒张压较对照组C显著降低(P＜0.01).模型组A、B尿总蛋白/肌酐比值显著高于对照组C、D (P＜0.01),同时A、B两组肝、肾、胎盘组织结构也出现了改变,并且出现70.49％胎鼠发育停止.结论成功构建子痫前期大鼠模型,获得大鼠在自由活动状态下的动脉压、尿生化、胎盘胎鼠发育情况,掌握了模型动物在妊娠期真实的、连续的血压变化周期.该模型或可成为子痫前期疾病研究的理想动物模型.【总页数】5页(P448-452)【作者】周晶;严国锋;罗章源;陈东宝;陈学进;李垚【作者单位】上海交通大学医学院实验动物科学部,上海200025;复旦大学生命科学学院,上海200433;上海交通大学医学院实验动物科学部,上海200025;杰升生物科技(上海)有限公司,上海201112;上海交通大学医学院实验动物科学部,上海200025;上海交通大学医学院实验动物科学部,上海200025;上海交通大学医学院实验动物科学部,上海200025【正文语种】中文【中图分类】Q95-33【相关文献】1.子痫前期患者血浆 miRNA 及相关凝血功能指标的相关性分析 [J], 董方华;杜丹;何栩;韩越;杨龙江;傅强;李志樑2.1型糖尿病胃轻瘫大鼠模型建立过程中相关指标的变化 [J], 陈宏达;曹燕飞;王陈芳;张咩庆3.一种SD大鼠高血脂模型建立方法的验证以及造模时长对相关指标的影响探讨[J], 蔡拓;张慈;易吉平;余晓巍4.单纯性维生素A缺乏大鼠模型建立及相关指标观察 [J], 王嵘;敖淑清;徐济达;程健;赵人琤;陆小梅;张娟5.子痫前期大鼠模型的建立及相关指标监测 [J], 孟亚宁;李来传;李清华;杨潍潍;史有奎;高名同;王刚因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
大鼠全脑缺血诱发癫痫模型的建立
大鼠全脑缺血诱发癫痫模型的建立
张佳梦;郭辉;邱永明;徐继文;李善泉;罗其中
【期刊名称】《立体定向和功能性神经外科杂志》
【年(卷),期】1999(12)1
【摘要】目的：建立一个简单，创伤少大鼠癫痫模型，以期使该类型癫痫的研究更符合临床病理情况。
方法：利用胸部挤压器造成暂时性缺血，复苏后声音诱发癫痫发作，记录其发作情况，分析脑电图变化，并作实验性治疗。
结果：该模型成功率为４３％，发作形式类似遗传性易感大鼠（ＧＥＰＲ），脑电图符合癫痫诊断，实验治疗效果明显。
结论：全脑缺血诱发大鼠癫痫模型操作简便，制作成功率高，接近临床病理情况。
【总页数】4页(P8-11)
【关键词】全脑缺血;癫痫模型;大鼠模型;癫痫;治疗;病理
【作者】张佳梦;郭辉;邱永明;徐继文;李善泉;罗其中
【作者单位】上海第二医科大学附属仁济医院神经外科
【正文语种】中文
【中图分类】R742.102
【相关文献】
1.二血管阻断加低血压法建立大鼠全脑缺血再灌注模型的实验研究 [J], 黄伟青;韩洁韵
2.建立胸部挤压全脑缺血大鼠慢性癫(癎)模型的操作细则 [J], 邱永明;郭烈美
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4.改良血管阻塞方法建立大鼠全脑缺血模型 [J], 严智文;董河;冯伟;牛泽军;褚海辰;隋爱华
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发病机制
1.离子通道学说 各种病因→基因表达异常→神经递质异常→引起离 子通道结构和功能异常→离子异常跨膜运动→神经元 异常放电→神经元间的扩布→引起癫痫发作
(1)沉默突触的激活 (2)突触囊泡的快速回收
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发病机制
2.异常网络学说 突触的可塑性：随着癫痫的反复发作，初期可逆性的
抑制神经元增益或抑制→异常电流增大或降低 异常电流增大至一定程度→脑电图上的痫性放
电 电流增加到足以冲破脑的抑制功能，或脑内对
其抑制作用减弱时→临床上的癫痫发作
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发病机制
现有研究资料支持脑电图上的痫性放电是以兴 奋性谷氨酸为代表的脑内兴奋功能增强的结果， 临床上的癫痫发作除兴奋功能增强外，还有Γ氨基丁酸（GABA）为代表的脑内抑制功能绝 对或相对减弱有关
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Lithium-Pilocarpine模型：
Lithium-Pilocarpine模型发生发展过程 与人类颞叶癫痫高度相似，具有相同的 病理学基础，近年来一直被认为是研究 颞叶癫痫的理想模型。
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匹罗卡品致癫痫持续状态模型的机制：
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Lithium-Pilocarpine模型优点
1.有效致痫剂量与致死剂量之间跨度大，安全 性好
2.致痫过程清晰，伴随出现的生物行为改变具 有特异性
3.自发性痫性发作持续时间较长，边缘叶神经 病理损害轻而齿状回外层颗粒细胞轴突发芽现 象明显
4.致痫鼠生存率高
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概述
癫痫的概念、发病机制 癫痫持续状态 氯化锂-匹罗卡品癫痫模型制备原理 氯化锂-匹罗卡品癫痫模型制作方法 不同的癫痫模型制备方法
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癫痫（epilepsy）
是一组由已知或未知病因所引起，脑部 神经元高度同步化，且常具有自限性的 异常放电导致，以反复发作性、短暂性、 通常为刻板性的中枢神经系统功能丧失 为特征的综合征。临床可表现为运动、 感觉、意识、行为和自主神经等不同程 度的障碍。
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发病机制
4.不同类型癫痫发作的可能机制： 异常放电被局限在某一脑区，临床上就表现为局灶性
发作 痫性放电波及双侧脑部则出现全面性癫痫 异常放电传到丘脑神经元被抑制，则出现失神发作
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癫痫的动物模型
较理想的癫痫模型：应具有和人类癫痫相似的发 生、发展过程。
模型制作方法
实验动物：健康成年SD大鼠，在室温、自然光环 境下给予充足的食物和水，自然夜昼循环。
实验药品：氯化锂、匹罗卡品、丁溴东莨菪碱 实验方案：取健康成年SD大鼠，给予氯化锂
(127mg/kg)腹腔注射，24小时后，腹腔注射M胆 碱受体阻滞剂丁溴东莨菪碱(1mg/kg)，30min后 腹腔注射1%的匹罗卡品（30mg/kg）；观察大鼠 的行为表现。
特征：（1）具有诸如神经细胞丢失、胶质细胞 增生、轴突丝状芽生和突触重建等人类癫痫相 似的病理学基础； （2）在初始刺激与自发性癫痫发作之间 有较为固定的潜伏期（数天至数周）； （3）模型在一定时间内保持大脑神经元 兴奋性持续增高。
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癫痫持续状态（SE）大鼠模型
癫痫持续状态（status epilepticus , SE） 是指一次癫痫发作持续30分钟以上，或 连续多次发作、发作间期意识或神经功 能未恢复至通常水平。任何类型癫痫均 可出现癫痫持续状态，但通常是指全面 强直—阵挛发作持续状态。
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氯化锂的作用机制：
通过抑制肌醇单磷酸酶来阻断磷酸-磷脂酰肌醇循 环中IP3酶解成肌醇，导致循环降解产物第二信使 IP3和DG可利用度降低及脑内肌醇水平的降低， 这与匹罗卡品的作用相协同，可减少匹罗卡品的 用量，降低致痫动物的死亡率。
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模型制作方法
观察大鼠发作情况，根据Racine分级标准，若 无发作或发作未达到Ⅳ级, 则每隔30min腹腔 注射PILO 10mg/（kg·次) ,直至出现癫痫持续 状态为止。
达到Ⅳ—Ⅴ级发作，持续30min以上可认为是 癫持续状态, Ⅳ级以上发作并存活者可作为成 功的癫痫持续状态模型。
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其他常见的癫痫发作类型的动物模型
1.青霉素模型 2.海人酸模型 3.戊四氮模型 4.电刺激点燃模型 5.马桑内酯点燃模型 6.γ-GHB模型 7.金属诱导模型
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– 目前尚未清楚。主要是通过激动乙酰胆碱受体来实现， 匹罗卡品注射后，激发了脑内乙酰胆碱能受体，对脑 胆碱能M受体的刺激可引起持续性的全身强直-阵挛发 作。脑胆碱能M受体同G蛋白耦联，G蛋白将受体的刺 激信号传递给磷脂酶C，磷脂酶C水解膜磷脂4,5二磷酸 -磷脂酰肌醇，使其分解为两种第二信使三磷酸肌醇 （IP3）和二脂酰甘油（DG），这两种物质可刺激神 经元。亦有研究提示，匹罗卡品亦激活了NMDA受体、 代谢性谷氨酸受体，导致了脑内兴奋性系统激活，出 现癫痫发作。
突触异常连接逐渐成为固定的新连接——苔藓纤维 “芽生” 突触功能异常：生长锥-整合素系统功能异常（肌动蛋 白、磷酸化TAU蛋白环路传导并放大疾病信号，改变 痫性放电传播方向，避开了内源性抗癫痫系统对其的 抑制作用，导致癫痫反复发作）
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发病机制
3.脑电图上痫性放电与临床发作 异常神经元放电进入局部神经网络→受兴奋或