哮喘表型的基础与临床研究(刘春涛)

触发物相关表型
变应性哮喘：最常见的早发病哮喘，也称为外源性哮喘
阿司匹林诱导哮喘
• 几乎全部是成人发病哮喘 • 患者常伴有慢性鼻窦炎和鼻息肉
临床 特点
• 特应性不明显
• 常伴明显的嗜酸性粒细胞性炎症 • 肺组织及尿中白三烯浓度增高 • CS治疗反应差 • 阿司匹林过敏的病史有助于诊断
治疗 建议
白三烯受体调节剂有效
重症哮喘
一般 特点
• 占哮喘人群的10％，尽管比例不高，但由于病情重，治疗棘手，占用了近50 ％的哮喘卫生资源。 （满足任一主要条件或两条以上次要条件，ATS标准）
主要条件： 需长期OCS 次要条件： 需要包括 ICS在内，两种以上的控制用药 规律使用SABA 有持续的气道阻塞 常因病情需要看急诊或加用OCS CS减量病情恶化
诊断 治疗 建议
•
运动激发试验（金标准）：运动前后肺功能的变化FEV1 或PEF下降 ≥15%阳性 多数患者运动前吸入常规量β2受体激动剂或长期LTRA治疗可预防
•
Haldar：哮喘表型分类
k-means聚类法多元数学模型。聚类的变量包括：特应
性、症状评分、痰嗜酸性粒细胞计数、峰流速变异率、 性别、体重指数、PC20等。 初级保健组（n=184，轻度至中度哮喘为主）: 早发性特 应性哮喘、肥胖性非嗜酸粒细胞性哮喘、良性哮喘。 二级保健组（n=187，难治性哮喘）：早发性特应性哮 喘、肥胖性非嗜酸粒细胞性哮喘、早发性症状为主型哮 喘、炎症为主型哮喘。 第三个人群（n=68，难治性哮喘为主）
女性居多 年龄较大 病情较重 对激素需求量较大 阿司匹林哮喘比例较大，鼻息肉较常见 常见触发因子为感染、刺激物、GERD。紧张、运动 特应性哮喘诱导痰中性粒细胞较多 趋化因子和Treg无差异 气道病理改变相似
非特应性哮喘
其他
哮喘前喘息 pre-asthma wheezing
从不/偶尔喘息
短暂的早发喘息 迟发喘息 6%（ALSPAC研究）~15%（Tucson研究） 是一种哮喘前表型
细菌慢性定植可能促进哮喘发病或引发急性发作。非典型
细菌持续、轻度的感染可能引起前炎症状态，导致气道重 构以及对特应质的敏感性增高
阿司匹林敏感
是最明确的触发因素相关哮喘表型 在重症哮喘更常见，尤其是女性 TENOR研究表明，ASA加重的呼吸道疾病患者，FEV1更
低，病情更重，插管率更高，近期使用全身激素及大剂量 ICS更多，多属于嗜酸粒细胞性和重症哮喘 白三烯水平高，特别是白三烯C4合成酶启动子-444C基因 型携带者 白三烯调节剂反应好，阿司匹林脱敏、鼻息肉切除、表面 激素有效
胸闷 喘息
胸痛 呼吸困难
哮喘的气道炎症、病理、病理生理及临床表现形式多样，发病 机制复杂，具有明显的异质性
.Fajt M,Petrov A.Asthma phenotypes in adults and clinical implications. Expert Rev Respir Med.2009 Dec;3(6):607-25
De Jongste 研究：便携式FeNO仪每日监测FeNO，通过远程监控
手段调整ICS的剂量，结果显示这一方法在改善哮喘控制方面和单 纯依据症状进行调整的治疗并无区别。 AJRCCM 2009; 179: 93
首先，什么是哮喘? 哮喘就像一个魔方，由许许多多的小方块 组成。从这个意义上讲，把哮喘视为一个统一的疾病似乎是过 于简单化了
迟发性哮喘（成人发病哮喘）
一般 特点 • 常规治疗无法达到哮喘临床控制水平
• 临床 特点 •
肺功能受损更严重 临床上常与触发物相关哮喘表型如职业性哮喘、阿司匹林诱导哮喘 、呼吸道感染诱导的哮喘、月经相关哮喘重叠存在
• 治疗 建议
根据触发因素的不同，选用不同的治疗：如职业性哮喘患者应尽早 脱离相关职业环境，阿司匹林诱导哮喘,采用阿司匹林脱敏或白三烯 受体调节剂治疗
病程较长，白天症状较重，住院率较高，肺功能较低，特应 性较少，有肺炎病史
重度哮喘中，早发型（<12岁）特应质较强，病程较长，
LTE4水平较低，嗜酸粒细胞较少。迟发型较少见，嗜酸粒 细胞较高，病程较短，肺功能较差
易于急性发作的哮喘（Flare prone）
大多数急性发作源自难以控制的哮喘（difficult-to-
GINA 2009：哮喘表型
哮喘的临床表现和治疗反应性的不均一性受到了越来越
多的重视。这种不均一性常常被描述为“表型”，其特 征是患者的遗传基因与环境的相互作用 对不同的病理学和分子机制进行研究也许可以解释这些 临床特征 哮喘的表型分类把遗传学与特定的病理生物学特征联系 在一起，有助于加深对疾病的认识，提出基于表型的分 类有助于指导治疗及判断预后
•
临床 特点 • • •
常发生在男性
皮肤针刺试验阳性反应更少 平均血清IgE水平更低 危险因素：老年、男性、黑种人、吸烟、阿司匹林不耐受、以及病 程长的哮喘患者 可选用ICS，但其对肺功能的长期影响不确定
治疗 建议
•
激素抵抗性哮喘
一般 特点 • 通常指CS治疗无效的哮喘，常规治疗无法达到哮喘临床控制水平
从600 个以上参数筛选出34个参数， 肺功能是主要参数
轻度特应 性哮喘
轻-中度特 应性哮喘
迟发非特 应性哮喘
重度特应性 哮喘
持续性喘息 6.9%~13.7% 9个月IgE水平高 危险因素包括湿疹、慢性鼻炎、母亲哮喘和吸烟、男性 在一生中患哮喘的几率大
感染
成人哮喘急性发作50%，儿童80~85%与病毒感染有关 常见呼吸道病毒包括鼻病毒、冠状病毒、腺病毒、流感病
毒、呼吸道合胞病毒、人类偏肺病毒、博卡病毒 （bocavirus）。RSV与气道高反应性关系密切。鼻病毒 中轮状病毒C（HRV C）与哮喘急性发作关系最大。
Haldar P,et al.Cluster analysis and clinical asthma phenotypes .Am J Respir Crit Care Med,2008,178:218.
哮喘的临床表型
Pranab Haldar et al Cluster Analysis and Clinical Asthma Phenotypes Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008; 178: 218
职业性哮喘（OA）
• 一般 特点 • • 占成人发病哮喘的9－15％ 目前有超过250种物质被证明可以导致职业性哮喘 根据发病机制不同分为免疫和非免疫机制相关的哮喘
临床 特点 治疗 建议
•
接触工作场所的触发物与哮喘发病密切相关有助于诊断
•
早期诊断是关键；尽早脱离相关工作环境
运动诱发哮喘（EIA）
Handoyo S,et al.Asthma phenotype.Current Allergy and asthma Report 2009;9:439
特应质
特应性哮喘


占哮喘人群略多于50% 年龄较小，但成人哮喘也有相当比例 男性居多 对激素反应较好 FEV1较高
重度哮喘
占哮喘患者5~10%，占哮喘疾病负担30~40% 可能为激素依赖或激素抵抗，与有反应的中性粒细胞性炎症
或无反应的持续性嗜酸粒细胞炎症有关
相关因素有ASA敏感、肥胖、月经性哮喘、吸烟、GERD、
心理障碍、鼻-肺疾病
NHLBI SARP研究表明：这一表型的一般特征有：年龄较大，
Global Initiative for Asthma.Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2009
影响哮喘表型的因素
特应性 非特应性 哮喘前喘息
炎性调节物优势型
阿司匹林敏感性 运动性
重度哮喘
易于急性发作（flare-prone）
•
临床 特点
寒冷季节户外竞走、跑步、爬山、球类活动等最易诱发；运动后急
性发作胸闷、气喘及肺部可闻及哮鸣音等，程度轻重不一、可自行 缓解（发作时间短暂）
• • •
90%的哮喘病人喘息症状随运动量增加而加重 部分病人运动是诱发哮喘发作的唯一因素 多数EIA病人接触变应原或呼吸道感染等因素也可诱发哮喘的发作
诊断
需长期使用大剂量ICS
发生过致死性哮喘
治疗 建议
缺乏有效的治疗手段。由于重症哮喘可能与下述哮喘表型如： “固定性”气道 阻 塞哮喘、脆性哮喘、激素抵抗哮喘以及中性粒细胞性哮喘等重叠，应注意鉴别。
易恶化哮喘（exacerbation-prone）
• 经常反复发生严重的哮喘急性发作 • 肺功能指标变异性大，两次发作期间日间变异 ＞30％ 临床
Dependent Asthma with Sputum Eosinophilia. N Engl J Med 2009;360:985-93.
Dr. Stanley Szefler研究：接受NAEPP指南标准治疗和FENO指导
下的治疗，副作用和治疗效果相近，但FENO指导的治疗使得患者 吸入更多剂量的激素，提示FENO对于哮喘管理并无重要临床意 义.Lancet 2008 ; 372 (9643): 1065
control），但任何严重程度的哮喘患者均有可能 发生急性加重
频繁急性发作哮喘患者的危险因素有女性、此前
急性发作（OR 6.33）、反复感染、变应原接触、 基线FEV1低、严重的鼻炎-鼻窦炎、心理障碍
同时暴露于感染和变应原，OR 19.4
Green：哮喘表型分类

Moore：哮喘表型分类
研究方法：采用k- means聚类法 ，对726例哮喘
患者的628个临床特征变量中筛选出34个核心变
量，根据这些变量将哮喘分出5种有明显特点的临
床表型。
Moore WC,et al.Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the severe asthma research program.AJRRCCM 2010;181:315
临床或生理表型
重症哮喘 易恶化哮喘 气流受限哮喘 治疗抵抗哮喘 早发迟发哮喘
触发物相关哮喘
阿司匹林哮喘 过敏性哮喘 职业性哮喘 运动性哮喘

炎症表型哮喘
嗜酸性 中性 少粒细胞性
分子表型 Th2 vs non Th2

Green RH, , et al.Asthma; defining of the persistent adult phenotypes. Lancet 2006; 368:804-813
•
•
完全激素抵抗的患者很少，多数为相对激素抵抗
患者基础FEV1＜预计值70％ 使用泼尼松40mg/d治疗2周后， FEV1教治疗前改善小于15％
临床 特点
•
•பைடு நூலகம்
支气管舒张试验阳性
非嗜酸性粒细胞性哮喘对CS的治疗反应差，注意鉴别
治疗 建议
•
相对激素抵抗者，加大CS剂量或选用其他类型的抗炎药物如LTRA， 可改善症状
咳嗽
哮喘治疗反应的差异
Pranabashis Haldar, et al.Mepolizumab and Exacerbations of
Refractory Eosinophilic Asthma.N Engl J Med 2009;360:973-84.
Parameswaran Nair et al.Mepolizumab for Prednisone-
特点
• 吸烟、肥胖、胃食管返流、鼻窦炎或社会经济 状况差，患精神疾病（如抑郁、焦虑）可能与 本表型有关
慢性气流受限哮喘
一般 特点 • • 部分哮喘患者尽管正使用β受体激动剂，也没有明确的嗜酸粒细胞或 感染相关炎症的证据，但肺功能检查发现有明显的气流受限。 与肺功能正常的哮喘患者相比，具有慢性气流受限的哮喘
哮喘表型的基础与临床
刘春涛 四川大学华西医院
基因型和表型
维基百科: 基因型（genotype）：是一个有机体全部的遗传 学信息，即使没有表现出来
表型（phenotype）：是一个有机体实际观察到
的特性，诸如形态、发育和行为
一个有机体的基因型是影响表型的主要因素，但
不是唯一的因素
哮喘是一种异质性疾病