肿瘤的自噬机制及自噬相关治疗

Vol.5 No.1Feb. 2019

生物化工

Biological Chemical Engineering

第 5 卷 第 1 期2019 年 2 月

肿瘤的自噬机制及自噬相关治疗

司新红１，高睿１，商雨婷１，李若谨１，王澈２＊

（１．辽宁师范大学化学化工学院，辽宁大连　１１６０２９；２．辽宁省生物技术与分子药物研发重点实验室，辽宁大连　１１６０８１）摘 要：

自噬是一种细胞自我降解的过程。当细胞处于应激状态下受损时，细胞启动自噬来清除受损的蛋白质和细胞器，细胞依赖自噬促进细胞内成分的再利用，维持代谢稳态与细胞生长。越来越多的研究表明，自噬在肿瘤细胞中也具有非常重要的作用，一方面适度的自噬可以使受损的肿瘤细胞存活，另一方面过度的自噬则会加速肿瘤细胞的死亡。阐明肿瘤细胞中的自噬机制有助于发现新的抗肿瘤分子靶点，进而开发出有效的基于自噬机制的抗肿瘤药物。本文通过阐述自噬在肿瘤细胞中的发生机制来探讨自噬对肿瘤细胞生存的影响，并进一步探讨自噬在肿瘤治疗中的意义。

关键词：

自噬；肿瘤细胞；肿瘤治疗中图分类号：Ｒ７３０．５ 文献标志码：Ａ

Ｔｕｍｏｒ　Ａｕｔｏｐｈａｇｙ　Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ａｎｄ　Ａｕｔｏｐｈａｇｙ　Ｒｅｌａｔｅｄ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ

Ｓｉ　Ｘｉｎ－ｈｏｎｇ１，Ｇａｏ　Ｒｕｉ１，ＳｈａｎｇＹｕ－ｔｉｎｇ１，Ｌｉ　Ｒｕｏ－ｊｉｎ１，Ｗａｎｇ　Ｃｈｅ２＊

（１．Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，　Ｌｉａｏｎｉｎｇ　Ｎｏｒｍａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｌｉａｏｎｉｎｇ　Ｄａｌｉａｎ　１１６０２９；2.Liaonin ｇ　Ｋｅｙ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｏｆ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，　Ｌｉａｏｎｉｎｇ　Ｄａｌｉａｎ　１１６０８１）

Abstract:　Ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｉｓ　ａ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｏｆ　ｃｅｌｌ　ｓｅｌｆ－ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ．　Ｗｈｅｎ　ｃｅｌｌｓ　ａｒｅ　ｄａｍａｇｅｄ，　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｉｓ　ｉｎｉｔｉａｔｅｄ　ｔｏ　ｒｅｍｏｖｅ　ｄａｍａｇｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ａｎｄ　ｏｒｇａｎｅｌｌｅｓ．　Ｃｅｌｌｓ　ｒｅｌｙ　ｏｎ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｔｏ　ｐｒｏｍｏｔｅ　ｔｈｅ　ｒｅｕｓｅ　ｏｆ　ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ，　ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ　ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ　ａｎｄ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｏｆ　ｃｅｌｌｓ；　Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ　ｌｉｎｅｓ　ｏｆ　ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｈａｖｅ　ｓｈｏｗｎ　ｔｈａｔ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ａｌｓｏ　ｐｌａｙｓ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｒｏｌｅｓ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ．　Ｏｎ　ｔｈｅ　ｏｎｅ　ｈａｎｄ，　ｍｏｄｅｒａｔｅ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｃａｎ　ｒｅｓｃｕｅ　ｔｈｅ　ｄａｍａｇｅｄ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ　ｔｏ　ｓｕｒｖｉｖｅ．Ｏｎ　ｔｈｅ　ｏｔｈｅｒ　ｈａｎｄ，　ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ　ｄｅａｔｈ．　Ｅｌｕｃｉｄａｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ　ｈｅｌｐｓ　ｕｓ　ｄｉｓｃｏｖｅｒ　ｎｅｗ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｔａｒｇｅｔｓ　ａｎｄ　ｄｅｖｅｌｏｐ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ－ｂａｓｅｄ　ａｎｔｉ－ｃａｎｃｅｒ　ｄｒｕｇｓ．　Ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｒｅｖｉｅｗ，　ｗｅ　ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ　ｔｈｅ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ，　ａｎｄ　ｆｕｒｔｈｅｒ　ｄｉｓｃｕｓｓｅｄ　ｔｈｅ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ　ｏｆ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｈｅｒａｐｙ．

Keywords: Autophagy; Cancer cells; Cancer therapy

１　细胞自噬的分子机制

细胞自噬是进化过程中高度保守的自我调节机制，可分为巨自噬（或大自噬，Macroautophagy）、微自噬（或小自噬，Microautophagy）和分子伴侣介导的自噬（Chaperone-mediated autophagy）。巨自噬通过形成具有双层膜结构的自噬体（autophagosome），包裹细胞质中的物质并与溶酶体结合形成自噬溶酶体，继而在自噬溶酶体中将物质降解，最终将降解后

的物质用于细胞生存和功能维持；微自噬是通过溶酶体或液泡表面直接吞噬特定的细胞器将其降解；分子伴侣介导的自噬则是通过分子伴侣将胞浆蛋白导入溶酶体内腔进行降解的过程[1-2]。巨自噬与微自噬通常是非选择性的过程，而分子伴侣自噬为选择性降解过程。在分子伴侣自噬过程中，热休克蛋白（HSC70）特异性识别具有KFERQ 基序的底物，只有被识别之后的这一类底物才可以被运送至溶酶体进行降解[3]。

司新红（1993—），女，河南郑州人，硕士，研究方向：有机化学。

王澈（1977—），女，吉林长春人，博士，教授，研究方向：生物技术与分子药物研发。E-mail: wangche@。

文章编号：2096-0387（2019）01-0153-03

ULK1-Atg13-FIP200蛋白复合物，形成自噬体前体；（2）通过由Beclin1、Atg14L、Vps15和Vps34组成的PI3K-Beclin1蛋白复合物调控，加速自噬体前体形成双层膜结构；（3）自噬相关蛋白Atg5、Atg12与Atg16一起形成Atg5-Atg12-Atg16蛋白复合体，同时，LC3-I被Atg4切割，然后通过Atg3和Atg7与磷脂酰乙醇胺（PE）缀合形成LC3-II，LC3-II与Atg5-Atg12-Atg16蛋白复合体以及P62一起相互作用促进自噬体前体延伸，使自噬体闭合形成双层膜结构[4]。这个双层膜结构的自噬体与溶酶体结合形成自噬溶酶体，进而降解自噬溶酶体内部包裹的物质。

自噬体溶酶体形成后，它内部包裹的物质被降解用以维持细胞的生存。自噬的激发以及机制（如图1）主要包括：当细胞能量不足时，ATP/AMP比率低的细胞通过诱发LKB1-AMPK的激活，活化的AMPK直接启动ULK1-Atg13-FIP200蛋白复合物介导的自噬体形成，或者通过刺激TSC1/2抑制mTOR诱导自噬体的形成[5]。DNA损伤和缺氧也有助于激活AMPK 括生长因子刺激、胰岛素刺激，当生长因子或胰岛素与其酪氨酸激酶受体相互作用时，诱发PI3K通路的激活，在质膜上产生第二信使PIP3，PIP3与细胞内的信号蛋白AKT和PDK1结合，然后激活的AKT磷酸化TSC2以减少TSC1/2复合物的形成，进而抑制mTOR，诱导自噬体形成。该过程可以被PTEN抑制[7]。当某些细胞内外因素使细胞内质网生理功能紊乱，钙稳态失衡，细胞会激活一些信号通路，引发内质网（ER）应激反应，ER应激能够刺激增加p62的水平，促进自噬体形成。ER应激还可以开启ER跨膜传感器IRE1激活Jun N末端激酶（JNK），JNK的激活可以抑制磷酸化的BCL2，使得Beclin-1与BCL2解离，促进自噬前体复合物Beclin1-Atg14L-Vps15-Vps34形成[8]。当氨基酸被消耗处于缺乏状态时，Rag GTP 酶（RagA/BGDP-RagC/DGTP）异二聚体不能激活mTOR并因此诱导自噬[9]。

图1说明了巨自噬的过程，包括起始、成核、扩增以形成自噬体，以及自噬体-溶酶体融合成为自溶酶体。

图１　巨自噬过程

２　基于自噬调控的抗肿瘤机制

许多研究揭示了自噬的分子机制，但是调节自噬究竟介导肿瘤细胞的存活还是死亡仍然存在争议。因此，需要了解自噬与肿瘤细胞的相互作用，以更好地认识自噬对肿瘤细胞的影响。２．１　自噬维持肿瘤细胞存活

物质，