药物合成习题及答案1(20201229183516)

药物合成习题及答案1
第一章卤化反应习题参考答案
一、简述题
1 ．如何解释以下反应结果：
CH3
X=HX=OCH3
（88%）（63%）
（12%）（37%）
CH322
（55%~56%）
（28%~29%）
参考答案：（1）苯环对位的甲氧基取代基具有供电子效应，可通过共轭效应使苄位碳正离子稳定，所以促使以开放式碳正离子历程进行反应的比例增加。

（2）卤素氯与溴
相比较难极化，不易形成桥型卤正离子，所以对位加成比例减少。

2 ．制备氟代芳烃除了经典的Schiemann 反应外，还有哪些方法？分析其各自的特点或适用性。

参考答案：Schiemann 反应是经芳烃重氮盐的氟代来实现芳环上引入氟，其他用于芳环氟化的方法还有：（1）在低温下，用经惰性气体稀释的氟素进行直接氟化，或用酰基次氟酸酐
（CH3COOF作为酰化剂，经芳环上的亲电取代反应获得氟代芳烃。

（2）XeF2或XeF4为氟化剂氟化芳也都可得氟代芳烃——一般属于自由基反应。

（3）另外，对于邻、
对位有强吸电子基团的卤代芳环，可采用芳环上卤置换（亲核取代反应）进行氟代——Fenkelstein 卤素交换反应。

3 •在卤化物的卤素交换反应中，BBr3可以将氯代烷转化成溴代烷；BiBr3可以将碘
代烷转化为溴代烷，并能保留原有构型（经历一个四面体过程）。

使比较这两种试剂的异同之处。

RI + BiBr3 参考答案：前者（BBr3）反应时先将卤代烃转化为碳正离子，然后进行
卤素加成；而后者经
历一个四面体过程，产物保留了原有的构型
4 ．与醇的直接卤取代相比，醇羟基通过磺酸酯化再卤取代有什么好处？
参考答案：由于磺酰氯及其酯的活性较大，磺酰化和卤置换反应均在较温和的条件下进行，常比卤素交换更有效（收率更高），另外，还可以避免醇羟基直接卤置换反应中可能产生的副反应（如碳正离子重排等）。

5 •为什么说“烯醇硅烷醚卩-碳原子的亲核性比相应的烯醇酯为强，故其卤化反应常常比烯
1
醇酯容易”（见教材p26）？参考答案：因为烯醇式的卤化是亲电性的，比较烯醇硅烷醚结构中的硅氧键极性情况与烯醇酯结构中的碳氧键极性。

用电子转移式表示如下：
Me
烯醇硅醚中碳碳双键上的电子云密度要高于烯醇酯的双键碳。

6 •试从反应机理出发解释酮羰基的 a -卤代在酸催化下一般只能进行一卤代，而在碱
催化时则直接得到 a -多卤代产物。

参考答案：酸、碱催化羰基 a -卤代机理如下：
对于酸催化 a -卤代反应，在 a -位引入吸电子基卤素后，烯醇化受到阻滞，进一步卤化反应相对比较困难。

对于碱催化情况下，a -位吸电子基有利于 a -氢脱去而促进反应
7 •酚和醚的卤置换反应各自有什么特点？参考答案：酚羟基活性较小，一般需要用
五卤化磷强卤化试剂，并在较高的反应温度下进行。

醚在氢卤酸作用下，生成一分子卤
代烷和一分子醇。

对于烷基芳基醚，则一般生成一分子卤代烷和一分子酚。

8 •简述卤化反应在药物合成中的作用和意义。

参考答案：（1）卤素原子的引入可
以使有机分子的理化性质发生一定的变化，可以用于制备具不同生理活性的含卤药物；（2）可以用以转化成其他官能团，卤化物常常是一类重要的中间体；（3）卤素原子还可
以作为保护基、阻断基等，用于提高反应的选择性等。

二、完成反应
1 •完成反应式：
参考答案：I2/AcOAg/Et
2O 或I2/CH3CO3H/CH3CO2H
2 •完成反应式，并说明反应过程：E0C,5h
参考答案：经加成－消除历程。

加成和消除都是反式机理。

(91%)(94%)
3 •参阅N-卤代酰胺(以NBS为例)对烯烃的混合卤加成反应的机理：
写出以下反应的产物：
AcOH2C
OOH
4?
参考答案：第一步加溴考虑到低物分子(甾体)的立体效应。

4 •写出以下反应可能的产物(注意从反应历程去考虑)：
(H3C)3CCCH2
H
参考答案：烯烃上的亲电加成，首先是质子( H+)加到双键碳上形成碳正离子中间体, 然后碳正离子可以发生诸如重排以及与负离子结合的反应，也可能发生消除，主要的加成产物如下：
?
HH
(H3C)3CCH3+(H3C)2CH(CH3)2+(H3C)3CCH3
5 •完成以下反应：
NO2
2
?
3
参考答案：属于Fenkelstein 卤素交换反应。

NO2
3 6 ．完成以下反应，并对反应条件作出说明：
2Br
3
参考答案：（ 1）Br2/cat. AlCl3/Et2O
（2） Br2/2.5mol AlCl3
80~85%
原因解释如下：
在酸催化的a -卤取代反应中，也需要适当的碱（B ：）参与，以帮助 a -质子的脱去, 这是决定烯醇化速率的过程，未质子化的羰基化合物可作为有机碱发挥这样的作用。

O
XO
在反应体系（ 2）中，由于过量 AlCl3 的存在，羰基化合物完全形成三氯化铝的络合 物而难以烯醇化（缺少脱质子碱的作用）
，结果不发生 a - 卤代。

三、说明反应机理
1 ．说明以下反应的历程：
参考答案：属于分子内的混合卤加成反应，历程如下
2
•说明以下反应中产物 B 的产生历程：
Me3H
3
Me3A （60%*）
+Me32Me
B(40%*)
4
参考答案：卤加成过程中伴随碳正离子重排和消除反应Me3
Me3
Me33
Me32Me
5。