变态反应性疾病特异性免疫治疗药物临床研发指导原则
变态反应性疾病的免疫诊断和治疗研究
变态反应性疾病的免疫诊断和治疗研究变态反应性疾病，是一类由于人体免疫系统异常而发生的疾病。
在这类疾病中，免疫系统会错误地攻击健康组织和器官，导致严重的后果，可能会影响到身体的各个系统。
近年来，随着医学技术的发展，免疫诊断和治疗研究也取得了长足进展。
一、免疫诊断免疫诊断是通过检测患者的免疫系统产生的特异性抗体或细胞反应，来诊断变态反应性疾病的一种方法。
在这个方法中，医生会收集患者的血液样本，然后测量其中的抗体水平。
不同类型的变态反应性疾病，会导致患者产生不同的抗体，因此通过检测这些抗体，医生可以确定患者的具体疾病类型。
免疫诊断能够帮助医生快速准确地诊断患者的疾病，提供有用的治疗建议，并预测患者疾病的预后。
目前，各种常见的变态反应性疾病，如类风湿性关节炎、狼疮、硬皮病等，都可以通过免疫诊断来确诊。
这些检测方法基于不同的技术，有些采用酶联免疫吸附试验（ELISA），有些则采用免疫荧光或者免疫印迹。
二、免疫治疗免疫治疗指通过操纵、改变或增强人体免疫系统的功能，来抑制或消除变态反应性疾病的方法。
在这个方法中，医生会注射一些生物制剂，比如免疫抑制剂或者生物反应调节剂，来调整患者的免疫系统，以期达到治疗的效果。
免疫治疗的方法对小部分人具有巨大的作用，它可以改善病人的症状，缓解疼痛，甚至回复失去的功能。
随着生物技术的发展，免疫治疗已经成为不可或缺的治疗方法，广泛应用到各种变态反应性疾病的治疗中。
免疫治疗主要包括以下几种方法：1. 免疫抑制剂免疫抑制剂是指通过影响免疫系统，来抑制不正常免疫反应、消除炎症或减轻病症的药物。
在变态反应性疾病的治疗中，通过使用免疫抑制剂，可以抑制自身免疫系统产生抗体，从而减少自身免疫反应，改善病情。
常用的免疫抑制剂包括环磷酰胺、甲基泼尼松龙、硫唑嘌呤等。
2. 生物反应调节剂生物反应调节剂是指能够影响机体免疫反应的蛋白质药物。
在变态反应性疾病的治疗中，应用生物反应调节剂，可以调节免疫系统的反应，从而减少炎症和自身免疫反应。
《药物免疫原性研究技术指导原则(征求意见稿)》
目录一、概述 0二、免疫原性研究内容 (1)三、抗药抗体检测 (3)（一）试验设计考虑 (3)（二）方法学开发与验证 (6)（三）试验内容 (7)四、附录 (14)（一）免疫原性多层级检测策略示意图 (14)（二）抗药抗体检测方法的开发与验证 (15)（三）体外细胞因子释放试验 (28)药物免疫原性研究技术指导原则12一、概述3本指导原则中，药物的免疫原性是指药物和/或其代谢物4诱发对自身或相关蛋白的免疫应答或免疫相关事件的能力。
5免疫反应的影响广泛，从无临床意义抗药抗体的暂时出现，6到严重危及生命。
不必要或非预期的免疫反应可能导致中和7药物的生物学活性，或与对应的内源性蛋白产生交叉免疫反8应，也可能导致过敏反应和细胞因子释放综合征等不良事件9的发生，对患者的安全性和药物的有效性均有重要影响。
10对于大多数药物，不良免疫反应一般由体液免疫机制介11导的免疫应答所致，因此抗药抗体一直是定义该类药物免疫12原性的主要标准。
但近年来随着免疫调节类药物在重大疾病13中更加广泛的应用，细胞免疫机制介导的不良免疫反应也应14得到重视。
药物的免疫原性受到多种因素的影响，患者自身15和药物相关因素均可能影响药物的免疫原性。
患者和疾病相16关因素包括患者的免疫状态和免疫能力、遗传因素、预存抗17体、给药途径、剂量和频率等。
药物相关因素包括产品来源、18结构、聚合物的形成、糖基化/聚乙二醇化、杂质、处方、包19装和储存等。
建议在药物开发的全生命周期中始终关注免疫20原性研究，应基于药物作用机制，产品相关因素，以及拟用21适应证等因素预测免疫原性风险，基于免疫原性风险设计相22应的研究进行风险识别。
在药物的开发中，一方面应尽量选23择免疫原性潜在风险较小的候选药物，另一方面应探索如何24减少和控制在临床研发中观察到的免疫原性的不良影响。
25本指导原则适用于蛋白质、多肽及其衍生物，以及含有26此类组分的药物，例如偶联药物。
变态反应性疾病的发病机理与治疗
变态反应性疾病的发病机理与治疗变态反应性疾病是指机体产生过度、不正常或者异常的免疫反应，导致免疫细胞攻击健康的组织或者受体，引起各种不适甚至生命威胁性的疾病。
这种疾病在临床上表现为过敏、自身免疫疾病、免疫缺陷病和染色体异常等。
这些疾病在病情轻重和适用的治疗方法不同，但它们都是由免疫过度反应引起的。
本文将探讨变态反应性疾病的发病机理和治疗方法。
一、变态反应性疾病的发病机理当机体遭遇外来抗原或某些致病因子时，免疫系统会立即发动免疫应答以保护机体免受伤害。
这种免疫反应包括细胞免疫反应和体液免疫反应。
然而，机体在免疫应答过程中也可能会产生过度反应，导致一系列的病变。
这些疾病包括自身免疫性疾病、过敏性疾病和免疫缺陷性疾病等。
（一）自身免疫性疾病自身免疫性疾病是一种机体自身攻击健康组织和器官的疾病。
这种疾病通常发生在免疫系统产生异常反应的情况下，其中自身抗体或T细胞攻击自身组织或器官或者产生混合免疫反应，导致疾病。
这些反应会导致弥漫性结缔组织炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等疾病。
（二）过敏性疾病过敏性疾病是一种机体对某些外来物质产生异常反应的疾病。
这种反应是由某些过敏原物质作用于特定生物过敏原受体导致的，产生一系列的机体反应从而导致过敏，如哮喘、鼻炎、湿疹等。
（三）免疫缺陷性疾病免疫缺陷病是一种机体免疫能力不足的疾病。
包括先天性免疫缺陷病、获得性免疫缺陷病以及艾滋病等。
机体的免疫力因此受到削弱，容易感染、生病，严重时还可能激发自身疾病。
二、变态反应性疾病的治疗方法（一）自身免疫性疾病的治疗方法自身免疫性疾病的治疗目标是减轻症状、改善生活质量，避免疾病进展和控制疾病复发。
治疗方法主要包括免疫抑制剂、激素和非甾体抗炎药等药物，以及生物制剂和免疫治疗等。
例如，利用抗体特异性靶向治疗的正常生理系统来调节疾病机制，将符合原则的生物制品用于治疗系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病已经成为了课题热点。
（二）过敏性疾病的治疗方法过敏性疾病的治疗目标是纠正机体妨碍正常生理功能的异常代价，并减轻由此产生的症状和疾病发展。
变态反应性疾病：过敏与免疫性疾病的诊治培训
其他相关实验室检查
血常规检查
了解机体一般状况，如红细胞、白细胞、血小板 等数量及形态是否正常。
生化检查
包括肝肾功能、电解质等指标，评估机体代谢及 器官功能状态。
影像学检查
如X线、CT、MRI等，对于某些过敏性疾病如过敏 性鼻炎、哮喘等，可辅助了解病变部位及程度。
05
治疗原则与药物选择
食物过敏
症状识别
了解食物过敏的常见症状，如 皮疹、呕吐、腹泻等。
诊断方法
掌握食物过敏的皮肤点刺试验 、血清特异性IgE检测等诊断 手段。
治疗措施
熟悉食物过敏的应急处理措施 和长期管理策略，包括避免过 敏食物、使用抗过敏药物等。
药物过敏
01
02
03
症状识别
识别药物过敏的常见症状 ，如皮疹、发热、呼吸困 难等。
诊断方法
掌握皮肤点刺试验、血清特异性IgE检测等诊断手段 。
治疗措施
了解药物治疗（如抗组胺药、鼻用激素等）和非药 物治疗（如鼻腔冲洗）的策略。
支气管哮喘
80%
症状识别
识别支气管哮喘的典型症状，如 喘息、气急、胸闷和咳嗽。
100%
诊断方法
熟悉肺功能检查、气道激发试验 等诊断手段。
80%
治疗措施
掌握药物治疗（如吸入性糖皮质 激素、β2受体激动剂等）和非药 物治疗（如氧疗、机械通气等） 的方法。
指机体对某种外来物质（过敏原）产生异常免疫反应，导致组织 损伤或生理功能紊乱的一类疾病。
分类
根据过敏原进入机体的途径和引起变态反应的特点，可分为I型（ 速发型）、II型（细胞毒型）、III型（免疫复合物型）和IV型（迟 发型）变态反应。
发病原因及机制
《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则(试行)》
国家药品监督管理局药品审评中心2021年2月一、概述 (1)（一）前言 (1)（二）目的和适用范围 (2)（三）免疫细胞治疗产品的特性 (3)二、临床试验设计 (5)（一）一般考虑 (5)1、受试人群 (5)2、受试者保护和临床安全性 (8)3、个体化治疗产品的特殊考虑 (11)（二）探索性临床试验 (13)1、探索性试验的目的 (13)2、剂量探索和剂量递增 (14)3、对照设计 (16)4、给药间隔 (17)5、药代动力学（PK）和药效学（PD）研究 (17)（三）确证性临床试验 (19)1、对照和设盲 (19)2、疗效和安全性 (20)三、临床试验结束后研究 (22)（一）临床试验受试者的长期随访 (22)（二）上市后研究或监测 (24)参考文献 (24)一、概述（一）前言2017年，原国家食品药品监督管理总局发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》，对细胞治疗产品按照药品管理相关法规进行研发时的技术要求进行了总体阐述。
该指导原则发布以来，我国细胞治疗产品的研发和注册申报数量明显增加，特别是免疫细胞治疗产品。
免疫细胞治疗是利用患者自身或供者来源的免疫细胞，经过体外培养扩增、活化或基因修饰、基因编辑等操作，再回输到患者体内，激发或增强机体的免疫功能，从而达到控制疾病的治疗方法，包括过继性细胞治疗（adoptive cellular therapy，ACT），治疗性疫苗等。
根据作用机制的不同，目前的细胞免疫治疗研究类型主要包括：肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TILs）、嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor modified T cells，CAR-T）以及工程化T细胞受体修饰的T细胞（T-cell receptor-engineered T cells，TCR-T）等，此外，还存在基于自然杀伤细胞（natural killer cells，NK）或树突状细胞（dendritic cells，DC）等其它免疫细胞的治疗方法，如细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer cells, CIK）等。
变应原特异性免疫治疗在儿童过敏性疾病中的研究进展
㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2012.018.017基金项目:北京市教委科技计划重点项目(K Z 201110025032)作者单位:100045首都医科大学附属北京儿童医院 北京市儿科研究所呼吸功能研究室 儿科学国家重点学科 教育部儿科重大疾病研究重点实验室通信作者:向莉,E m i a l :d r x i a n gl i @y a h o o .c o m.c n 变应原特异性免疫治疗在儿童过敏性疾病中的研究进展王静 向莉ʌ摘要ɔ I g E 介导的儿童过敏性疾病种类较多,从儿童出生后早期的食物过敏及湿疹,到青少年期逐渐出现的变应性鼻炎和支气管哮喘等,儿童过敏性疾病的发病率在近几十年有不断增长趋势㊂针对儿童的I g E 介导的过敏性疾病的治疗措施主要包括以下几个方面,避免过敏原,药物治疗以及变应原特异性免疫治疗(s p e c i f i c i mm u n e t h e r a p y ,S I T )㊂虽然避免过敏原及药物治疗可以暂时的缓解过敏性疾病的临床症状,但是只有S I T 是针对病因的治疗,可以使过敏症状达到长时间的缓解,能够真正的改变儿童过敏性疾病的进程㊂ʌ关键词ɔ 儿童;过敏性疾病;特异性免疫治疗T h e r e s e a r c ho nt h ea l l e r g e ns p e c i f i c i m m u n o t h e r a p y o fc h i l d r e na l l e r gi cd i s e a s e s WA N G J i n g ,X I A N G L i .K e y L a b o r a t o r y o f M a j o rD i s e a s e s i nC h i l d r e na n d N a t i o n a lK e y D i s c i p l i n e o fp e d i a t r i c s (C a p i t a l M e d i c a lU n i v e r s i t y ),M i n i s i t y o f E d u c a t i o n ,R e s p i r a t o r y F u n c t i o n L a b o r a t o r y o f B e i j i n g Pe d i a t r i c R e a s e a r c hI n s t i t u t e ,B e i j i n g C h i l d r e n sH o s p i t a l ,C a p i t a lM e d i c a lU n i v e r s i t y ,B e i j i n g 100045,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :X I A N GL i ,E m a i l :d r x i a n gl i @y a h o o .c o m .c n ʌA b s t r a c t ɔ T h e r e a r em a n y k i n d s o f a l l e r g i c d i s e a s e sm e d i a t e db y I g E ,f r o mf o o d a l l e r g y an d e c z e m a a f t e r t h eb a b y w a sb o r n ,t ot h ea l l e r gi cr h i n i t i sa n da s t h m a w h e nt h ec h i l dc o m e st oa d o l e s c e n c e ,t h e i n c i d e n c e o f c h i l d r e n a l l e r g i c d i s e a s e s i s i n c r e a s i n g q u i c k l y .T h em a i n t r e a t m e n t o f c h i l d r e n a l l e r g i c d i s e a s e s a r e a s t h e f o l l o w i n g :a v o i d a l l e r g e n ,d r u g s a n d a l l e r g e n s p e c i f i c i mm u n o t h e r a p y .T h o u g h a v o i d a l l e r g e n a n d d r u g s c a na l l e v i a t e t h e c l i n i c a l s y m p t o m s f o r t h e t i m eb e i n g ,t h ea l l e r g e ns p e c i f i c i mm u n o t h e r a p y is t h e o n l y t r e a t m e n t t h a t c a nn o t o n l y a c t o n t h e s y m p t o m sb u t a l s oa c t o n t h e c a u s e ,w h i c hc a nr e a l l y c h a n ge t h e p r o c e s s of c h i l d r e na l l e r gi c d i s e a s e s .ʌK e y wo r d s ɔ C h i l d r e n ;A l l e r g i c d i s e a s e s ;S p e c i f i c i mm u n o t h e r a p y 变应原特异性免疫治疗(s pe c if i c i mm u n e t h e r a p y,S I T )开始于19世纪末期,由N o o n 和F r e e m a n 用S I T 枯草热和过敏性鼻炎获得成功㊂S I T ,主要是通过对过敏性鼻炎和支气管哮喘(简称哮喘)的患者长期使用过敏原提取液,使机体产生免疫耐受,从而缓解临床症状㊂S I T 通过对体内免疫系统的调整,使机体出现免疫耐受,被证明是惟一一种可以改变过敏反应自然进程的治疗方法[1-2]㊂1998年世界卫生组织公布了S I T 的指导性文件,文件指出:S I T 是惟一可以影响变应性疾病的机制从而改变其自然进程的治疗方法,同时它还可以延缓变应性鼻炎发展为哮喘的进程[3]㊂然而,目前对于S I T 确切的作用机制以及最佳的给药途径尚无定论,因此本文对S I T 的作用机制,给药途径以及研究进展作一论述㊂1 S I T 的作用机制儿童过敏性疾病是在环境和遗传因素共同作用于免疫系统的过程中出现的[3]㊂在S I T 的过程中,机体的免疫系统发生了许多变化,S I T 的主要作用机制如下:1.1 纠正T h 1/T h 2平衡失调 一直以来,T h 1细胞与T h 2细胞在S I T 进程中所发生的变化已被人们所关注,T h 1/T h 2的失衡被认为是过敏性疾病重要的发病基础㊂此外,两种细胞均分泌细胞因子㊂T h 1型细胞分泌白介素-2(I L -2)㊁I L -3㊁干扰素-γ(i n t e r f e r o n -γ,I F N -γ)㊁肿瘤坏死因子α(T N F -α)等;T h 2型细胞分泌I L -4㊁I L -5㊁I L -6㊁I L -10㊁I L -13等㊂㊃2341㊃国际呼吸杂志2012年9月第32卷第18期 I n t JR e s p i r ,S e pt e m b e r 2012,V o l .32,N o .18T h2型细胞在导致过敏性疾病的发生中发挥着重要的作用[1,4]㊂因此,在S I T的过程中,关键目标是通过不同的作用机制下调T h2型细胞的反应,首先是抑制T h2型细胞的细胞因子,如I L-4㊁I L-5㊁I L-9㊁I L-13等的合成和分泌,因为这些细胞因子在过敏性疾病的发生中具有关键作用㊂其次,抑制T h2细胞介导的速发型免疫反应中的重要的细胞,主要是一些炎症细胞,如肥大细胞㊁嗜碱粒细胞等㊂通过上述这些机制,可以促使T h1/T h2比值趋于正常,即可以选择性下调T h2细胞的功能导致T h2细胞分泌的细胞因子I L-4㊁I L-5和I L-13减少或上调T h1细胞的功能,使T h1细胞分泌的细胞因子I F N-γ和T N F-α增加[2,5-6]㊂1.2调节性T细胞(r e g u l a t o r y Tc e l l,T r e g)的产生以及免疫耐受 T r e g,最初被称为抑制性细胞,在慢性感染㊁器官移植和自身免疫性疾病中均可以下调效应细胞的作用和炎症反应,在免疫耐受中发挥重要作用㊂T r e g的作用机制主要表现为:①对T h1和T h2细胞介导的过敏性炎症产生抑制作用;②分泌的I L-10和转化生长因子-β(t r a n s f o r m i n gg r o w t h f a c t o r-β,T G F-β)调节效应性T h2细胞的炎症活动,抑制由效应细胞如肥大细胞㊁嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞介导的过敏性炎症反应;③分泌的I L-10和T G F-β可以抑制I g E的产生,诱导非炎症性的I g G4和I g A的分泌,而T r e g发挥其免疫抑制作用的关键是抑制性细胞因子I L-10和T G F-β的产生[4,7-9]㊂此外,由于T h2细胞被T r e g抑制,因而可以抑制I L-3㊁I L-4㊁I L-5㊁I L-9和I L-13的产生,而肥大细胞㊁嗜碱粒细胞㊁嗜酸粒细胞和黏液分泌细胞的激活㊁分化㊁增殖以及T h2细胞的组织迁移等均需要上述细胞因子的参与㊂外周T细胞耐受状态的诱导是S I T成功的关键步骤㊂免疫耐受是指免疫系统在受到抗原刺激后出现特异性免疫无应答或低应答,即对某种抗原产生免疫耐受的个体,当再次接受相同抗原刺激后,不能出现体液或细胞免疫应答,而对其他抗原的刺激仍然具有正常的免疫应答能力㊂所谓S I T诱导外周T细胞产生耐受,主要表现为:①抑制参与过敏反应的细胞因子的分泌和反应;②诱导T r e g的产生;③抑制T h细胞的产生等㊂其中,T r e g的产生在诱导T细胞发生免疫耐受中发挥着重要的作用[2,6]㊂I L-10最早被认为是仅由T h2细胞产生,实际上,它主要由T r e g产生㊂I L-10尤其对T r e g的分化和功能具有重要作用,在体内的免疫反应和免疫耐受中扮演重要的角色[10]㊂I L-10在S I T中主要的作用机制表现为可以抑制过敏原特异性I g E抗体的产生,诱导过敏原特异性I g G4抗体的产生,还可以抑制肥大细胞释放炎症介质等[10]㊂I L-10抑制T 细胞增殖和细胞因子产生,并且在过敏原㊁超抗原㊁移植抗原和肿瘤抗原的外周耐受中均发挥着重要作用[4,7]㊂T G F-β与I L-10相似,主要由T r e g产生,其在S I T中发挥的免疫抑制机制主要是抑制过敏原特异性I g E抗体的产生,诱导过敏原特异性I g A抗体的产生,抑制T h1和T h2细胞的效应等[8]㊂A j d u k等评估了S I T对于屋尘螨过敏儿童T r e g诱导中的影响㊂研究表明,同对照组相比,经过1年S I T的儿童,其T G F-β有不同程度的提高,并与其临床症状的缓解成正相关㊂从而证明T G F-β在S I T中的重要作用[10]㊂1.3S I T过程中抗体的变化1.3.1I g E 过敏患者体内I g E水平的改变是特应性疾病的一种标志㊂然而,在S I T的不同阶段I g E的变化不尽相同,I g E水平的改变并不能说明机体对于过敏原的反应降低,因为血清中I g E水平的降低发生相对比较晚,而且与S I T后的临床改善情况并不相关㊂特异性I g E水平在S I T早期会有轻度升高,随着S I T的进程,I g E水平会降低㊂虽然I g E水平和I g E介导的皮肤过敏反应的降低需要经过几年的S I T,但是有研究表明,大部分进行蜂毒免疫治疗和草花粉免疫治疗的患者在治疗的早期阶段就可以受到保护[5-6]㊂A k d i s等[11]在蜂毒免疫治疗的研究表明,蜂毒特异性免疫治疗并不降低B细胞在体外产生特异性I g E的能力㊂值得注意的是,虽然在治疗过程中I g E有所升高,但是特异性I g E/ I g G4的比值却降低㊂L o u等[12]对于过敏性鼻炎儿童使用S I T的有效性的研究表明,经过1年的S I T 后,再次测定血清中的过敏原特异性I g E的浓度,发现其同治疗前的测定相比,没有明显的改变㊂对花粉过敏的患者,通过对其进行花粉S I T,可以降低其在花粉季节对花粉的敏感性㊂1.3.2I g G4早在20世纪30年代C o o k e等就提出了在S I T进程中描述封闭抗体[13]㊂后来, L i c h t e n s t e i n等又将这类封闭抗体划分为I g G4[14]㊂I g G4在S I T中的主要作用表现为在I g E与肥大细胞和嗜碱粒细胞表面的I g E受体结合之前,I g G4便已将抗原捕捉,进而可以防止这些细胞的激活,上述机制与I g G4的结构特点相关㊂首先,I g G4的结合域具有独特的结构特征,导致F cγ受体的低亲和力㊂此外,I g G4并不结合补体,还可以抑制免疫复㊃3341㊃国际呼吸杂志2012年9月第32卷第18期I n t JR e s p i r,S e p t e m b e r2012,V o l.32,N o.18合物的形成,使其具有抗炎特性[6]㊂成功的S I T与I g G的活性提高相关,但是并不仅仅是依赖于I g G 抗体总量[15]㊂实际上,I g G不仅可以抑制过敏原诱导的嗜碱粒细胞和肥大细胞的炎症介质释放,同样可以抑制I g E介导的过敏原递呈给T细胞以及在花粉季节的高过敏原暴露时预防过敏原诱导的记忆性I g E的产生[16]㊂F r a n c i s等[17]进行的一项草花粉的S I T研究中,所有的治疗对象在第12周时均出现了I g G抗体较高水平的增高㊂W a n g等[18]在屋尘螨S I T对哮喘儿童的影响的研究中,表明S I T组同哮喘组相比,其平均I g G4水平高30多倍㊂2S I T主要的给药方式S I T有多种给药方式,对于儿童而言,良好的依从性和减少不必要的痛苦是我们最应该考虑的方面㊂目前最为常用的给药方法有皮下特异性免疫治疗(s u b c u t a n e o u s i mm u n o t e r a p y,S C I T)和舌下特异性免疫治疗(s u b l i n g u a l i mm u n o t h e r a p y,S L I T),随着研究的深入,逐渐出现了一些新的给药方法㊂2.1 S C I T 通过向皮下注射逐渐增多的变应原,以达到减轻患者对过敏原产生反应的目的㊂经过长时间的临床应用和研究,S C I T的临床疗效已经得到肯定[19]㊂M a e s t r e l l i等[20]对屋尘螨过敏哮喘患者进行的一项研究表明,经过S I T的治疗,患者的临床用药明显减少㊁症状明显减轻㊂Bød t g e r等[21]对S C I T的有效性和安全性进行了研究,通过对鼻结膜炎患者进行皮下注射桦树花粉,结果显示患者症状缓解㊂而M i r o n e等[22]在一项双盲对照试验中,对35例患有严重的鼻结膜炎的患者使用桦树花粉的标准提取液进行S C I T,其有效性可以达到90%或更高水平㊂以上的研究只是说明了S I T短期的疗效,其实经过几年的S I T后,在长时间的非治疗期里,其临床有效性仍然可以持续存在㊂D u r h a m等[23-24]均对于草花粉免疫治疗的长期疗效进行了随机对照安慰剂试验,结果表明经过3~4年的草花粉免疫治疗,可以通过免疫反应的持续调节使机体达到长期的缓解㊂J a c o b s e n等[25]对205例6~14岁对草或树花粉过敏的患者进行了3年足疗程的花粉过敏原标准品的S C I T治疗,其中有147例完成了长达10年的随访研究㊂结果表明,3年的S I T治疗产生了长期的临床效应,并且具有潜在的抑制患有过敏性鼻结膜炎的儿童发展为哮喘患儿的能力㊂但是S C I T有很多缺点:患者需要定期到医院注射药物,患者需要忍受注射的疼痛,医生需要具备处理不良反应如过敏性休克的能力[26],S C I T还具有引发较为严重的局部和全身过敏反应的风险㊂朱亮等[27]将160例患有中重度持续性鼻炎的患者分为两组,分别采用S C I T和S L I T治疗,在随访6~ 48个月期间,所有S C I T组患者均出现过局部不良反应,S L I T组仅有4例出现局部不良反应㊂郝创利等[28]对110例哮喘患儿进行S C I T,110例患儿共进行2332人次的免疫注射,291人次出现过局部不良反应,发生率达到12.48%,79人次出现过全身不良反应,发生率为3.39%㊂向莉等[29]对24例患儿在递增剂量的340人次注射时出现的不良反应的研究表明,轻度速发和迟发不良反应分别有27次和38次㊂在儿童过敏性疾病的S I T中,一方面,家长考虑到患儿需要长期进行皮下注射带来的痛苦,另一方面,相对于S L I T,S C I T会产生较多的局部不良反应,而使家长在选择脱敏治疗的给药方式上有所顾虑㊂2.2 S L I T S L I T是除S C I T之外使用相对较多的给药途径,在欧洲的使用频率不断增高㊂并且引起了美国过敏专科医师的关注㊂S L I T已经被WHO认可,对于那些想进行脱敏治疗但又不想进行长期皮下注射的患者来说是一种备选的脱敏方法㊂S L I T除了具有与S C I T相似的作用机制,还有其特有的作用机制㊂在S L I T中,所谓黏膜表面的免疫化是指过敏原被口腔黏膜局部的朗格汉斯样树突状细胞(d e n d r i t i c c e l l s,D C)通过受体介导的内吞作用或吞噬作用捕获,随后D C成熟并迁移到附近的淋巴结(如颈淋巴结㊁颌下淋巴结等),这些淋巴结通过产生I g G和具有抑制作用的效应性T细胞作为诱导免疫耐受特殊的微环境㊂因此,过敏原特异性激活的效应性T细胞在全身的循环作用和记忆性细胞的持续作用使得在脱敏治疗中通过过敏原的局部给药可以在全身和黏膜局部产生保护性的免疫反应[30-31]㊂上述机制表明,S L I T是一种合理的给药途径,尤其对于依从性相对较差的儿童,与皮下注射相比,这是一种相对容易的给药途径[32]㊂与S C I T相比,S L I T引起全身和局部不良反应的风险较小,而且其临床疗效已通过多项研究得到了肯定,是较为方便和安全的给药方式㊂1996年,Q u i r i n o 等[33]对花粉过敏的患者进行了双盲试验,结果显示,使用S L I T和S C I T的两组患者,其临床症状评分和缓解症状的药物使用剂量的减低是相近的,即两种方法同样有效㊂P a j n o等[34]选取8~15岁中重度对尘螨过敏原敏感的哮喘患儿进行双盲安慰剂对照试验,结果显示S L I T可以有效的减轻哮喘症状,其安全性也得到了肯定㊂P e n a g o s等[35]对9项关于3~18岁过敏性哮喘患者的研究进行的M e t a分析㊃4341㊃国际呼吸杂志2012年9月第32卷第18期I n t JR e s p i r,S e p t e m b e r2012,V o l.32,N o.18表明进行S L I T的哮喘患者,其临床症状评分和药物的使用量同安慰剂相比,都有明显的减低,差异有统计学意义㊂由于除了S L I T的有效性外,其安全性在诸多研究中得到了检验㊂总的来说,S L I T相对安全,在一项对3984例哮喘患者使用S L I T的分析中,只有14例出现了与S L I T相关的不良反应(主要是哮喘恶化等)[36]㊂与S L I T相关的不良反应主要是口腔黏膜的局部反应,包括口腔瘙痒㊁喉刺激㊁嘴部水肿㊁舌肿胀㊁耳朵瘙痒㊁胃肠道不适以及咳嗽等[37]㊂以上研究均肯定了S L I T的有效性和安全性㊂相比S C I T,S L I T因其不良反应较少,给药方式较为简便,可以避免长期皮下注射带来的痛苦,患儿的依从性较好,而得到患儿家长的选择㊂除了以上两种主要的给药方式外,还有如支气管给药和鼻腔给药等方法㊂2.3支气管给药曾经在使用螨过敏原的两项研究中调查了支气管免疫治疗的有效性,但是仅在其中一项对24例患者吸入剂量逐级增加的屋尘螨冻干粉过敏原标准品进行为期1年治疗的研究中证明,此种治疗方法具有减轻症状㊁减少用药的优点㊂另外,此种方法可导致患者产生支气管痉挛,具有较为严重的速发和迟发型变态反应[38-40],由于其在临床上应用的局限性和严重的不良反应,对于儿童而言,不是推荐的给药方法㊂2.4鼻腔给药鼻部免疫治疗在四季均可进行,可以使用粉制剂或者是等量的过敏原提取液进行治疗㊂在使用过敏原进行治疗时,为了避免过敏原在支气管沉积,患者需要进行呼气或发声㊂提取液在诱导阶段可以每日使用或交替使用,维持阶段每周使用㊂鼻部免疫治疗的临床有效性在17项研究中进行了评估,有16项研究的临床有效性差异有统计学意义㊂研究中,未出现严重的全身不良反应,主要的局部不良反应是瘙痒㊁流鼻涕和打喷嚏等㊂然而,并没有证据表明结束鼻腔给药治疗后可以产生长期的临床效应,所以鼻腔给药仅仅应用于对花粉过敏的鼻炎患者的季节前预防性治疗[41-43]㊂由于鼻腔给药会产生较多的鼻部不良反应,因此对于儿童而言,仍然不是优选的给药方法㊂3S I T应用的新进展3.1肽类免疫治疗(p e p t i d e i mm u n o t h e r a p y,P I T) P I T是可以诱导外周T细胞耐受的方法㊂一些短的过敏原肽所含的氨基酸序列并不包含可以引起I g E交叉连接从而引起过敏的肽类㊂目前已经有许多靶向T细胞的基于这些T细胞肽的合成肽类物质[44]㊂对于此类方法的研究机制是通过T h2细胞到T h1细胞的免疫偏移还是由于T r e g的诱导尚不清楚㊂到目前为止,关于P I T的研究主要在两种过敏原中进行㊂一项是治疗对于猫毛过敏的,含有主要的猫过敏原F e l d1的27~35个氨基酸的相对较长的肽,在整个蛋白序列中有T细胞肽或者是混合肽,最终可以诱导分泌I L-4的细胞耐受㊂另一项研究是对蜂毒过敏的P I T,使用具有蜂毒主要过敏原磷脂酶A2的短的混合肽㊂这项研究表明对整个过敏原的免疫反应的调节,可以诱导外周T细胞耐受以及I g E/I g G4比值的减低[45-46]㊂T细胞肽中单个氨基酸改变可以修饰特异性T细胞的激活和细胞因子的产生㊂虽然P I T在理论上可以避免I g E介导的早期反应阶段,但值得注意的是过敏个体的血清I g E可以与蛋白过敏原中相对短的线性肽相结合,从而导致过敏反应[47]㊂因此,P I T在临床应用的安全性也需要进一步的验证㊂3.2佐剂一种称为免疫反应调节剂的佐剂,通过T o l l样受体(t o l l-l i k er e c e p t o r s,T L R)作用于抗原递呈细胞,T L R可以识别微生物上的病原相关分子模式㊂依赖于这一类型的T L R,不同类型的抗原递呈细胞可以被识别㊂在过敏的小鼠模型中,T L R激发的复合物可以抑制T h2型细胞的过表达,或者是诱导T h2向T h1和T r e g的免疫偏移[48]㊂T h1佐剂,如脂质体,单磷酰脂A,或者是免疫刺激D N A 序列C p G序列,可以增强S I T的作用㊂N a g a t a 等[49]使用脂质体螨过敏原对中重度哮喘的患者进行了一项S I T的双盲对照试验,接近一半的S I T组的患者症状药物评分降低高达60%,而在安慰剂组却有很少的患者表现出症状的改善㊂虽然佐剂被证明有效并且安全,但是,目前对于佐剂的使用还存在顾虑,新的佐剂需要克服传统免疫治疗的常见问题㊂3.3重组变应原分子在使用P I T治疗过敏的过程中,主要的问题涉及在人体中肽的使用和其稳定性,以及与过敏相关的T细胞反应的复杂性㊂得益于重组D N A技术,目前在获得过敏原相关特征的研究领域可以获得最常见的过敏原的序列和结构,还可以克隆很多过敏原,这些重组变应原分子因其可以保持极高的纯度,同时可以减少I g E结合的抗原表位,在用于诊断和治疗变应性疾病具有很大的优势,因此可以提高免疫治疗的有效性和安全性[50]㊂M a r e k等[51]对有过敏性鼻炎伴或不伴哮喘的患者进行了一项双盲安慰剂试验,使用5个重组草花粉过敏原的混合物进行皮下注射,评估其在减轻症状和减少用药上的有效性,结果表明同安慰剂组相比,治疗组的症状和用药均明显减低,差异有统㊃5341㊃国际呼吸杂志2012年9月第32卷第18期I n t JR e s p i r,S e p t e m b e r2012,V o l.32,N o.18计学意义,治疗组的I g G1和I g G4抗体反应均明显增强,而且一些对于P h l p5过敏的患者对此种过敏原同样出现了较强的I g G抗体反应㊂按照过敏原编码的D N A序列,重组变应原可以生产出高度纯化的蛋白质用于诊断和治疗的目的[52]㊂3.4 D N A疫苗 D N A疫苗含有编码过敏原的质粒D N A,被认为是对于过敏性疾病有效的预防和治疗措施㊂基因免疫在小鼠模型中是诱导抗过敏的免疫反应的方法[48]㊂目前,一种基于4种常见草花粉的非过敏肽草花粉疫苗的临床前评估已经应用,并且已在2011年对过敏患者安全的进行了皮肤试验和首次剂量反应的免疫治疗试验㊂根据这一临床前试验,基于融合蛋白的新一代非过敏性疫苗由病毒载体蛋白和来源于过敏原的肽类组成,与重组的低致敏的过敏原具有相似的特征,但是不会诱导I g E 或T细胞介导的副反应㊂因此,新一代的疫苗可以应用于S I T而不产生副反应,并且可以作为预防过敏的疫苗[52]㊂综上所述,S I T在预防和治疗过敏性疾病中发挥着重要的作用,虽然目前S I T确切的作用机制尚在研究中,但T h2细胞向T h1细胞的免疫偏移, T r e g的产生,免疫耐受的诱导以及I g E和I g G等抗体均参与S I T的过程㊂在S I T的给药方法中,S C I T和S L I T是最为常用的两种方法,两者的有效性均被证实,但是由于S C I T尚有导致过敏性休克㊁皮疹等较为严重的全身和局部不良反应,而使得在临床应用中具有不少的限制㊂S L I T虽然也会发生不良反应,但是主要是口腔黏膜的局部不良反应,其安全性相对较高㊂除了这两种方法,尚有支气管给药以及鼻腔给药等途径㊂目前,对于S I T的研究进展主要涉及肽类免疫治疗,使用佐剂进行治疗,利用重组的过敏原进行免疫治疗以及使用D N A疫苗等㊂参考文献[1]J u t e lM,A k d i s M,B l a s e rK,e t a l.M e c h a n i s m so f a l l e r g e ns p e c i f i ci mm u n o t h e r a p y T-c e l l t o l e r a n c e a n d m o r e.A l l e r g y,2006,61:796-807.[2] A k d i sC A,B l a s e r K,A k d i s M.M e c h a n i s m s o fa l l e r g e n-s p e c i f i c i mm u n o t h e r a p y.C h e m I mm u n o lA l l e r g y,2006,91:195-203.[3] B o u s q u e t J,L o c k e y R,M a l l i n g H J,e t a l.A l l e r g e ni mm u n o t h e r a p y:t h e r a p e u t i c v a c c i n e sf o r a l l e r g i c d i s e a s e s.W o r l dH e a l t h O r g a n i z a t i o n.A m e r i c a na c a d e m y o fA l l e r g y,A s t h m aa n dI mm u n o l o g y.A n n A l l e r g y A s t h m aI mm u n o l,1998,81:401-405.[4]J u t e lM,A k d i sC A.T-c e l l r e g u l a t o r y m e c h a n i s m s i ns p e c i f i ci mm u n o t h e r a p y.C h e mI mm u n o lA l l e r g y,2008,94:158-177.[5] M o o t eW,K i m H.A l l e r g e n-s p e c i f i c i mm u n o t h e r a p y.A l l e r g yA s t h m aC l i n I mm u n o l.2011,10:7S u p p l1:S5.[6] A k d i s C A,A k d i s M.M e c h a n i s m s o f a l l e r g e n-s p e c i f i ci mm u n o t h e r a p y.JA l l e r g y C l i n I mm u n o l,2011,127:18-27.[7] A k d i sM,B l a s e rK,A k d i sC A.Tr e g u l a t o r y c e l l s i n a l l e r g y.C h e mI mm u n o lA l l e r g y,2006,91:159-173.[8] T a y l o r A,V e r h a g e n J,B l a s e r K,e t a l.M e c h a n i s m s o fi mm u n e s u p p r e s s i o n b y i n t e r l e u k i n-10a n d t r a n s f o r m i n gg r o w t h f a c t o r-b e t a:t h e r o l e o f T r e g u l a t o r y c e l l s.I mm u n o l o g y,2006,117:433-442.[9] M o o r e KW,d e W a a l M a l e f y t R,C o f f m a n R L,e t a l.I n t e r l e u k i n-10a n d t h ei n t e r l e u k i n-10r e c e p t o r.A n n u R e vI mm u n o l,2001,19:683-765.[10] A j d u kJ,M a r i n i cI,A b e r l e N,e ta l.E f f e c to fh o u s ed u s tm i t e i mm u n o t h e r a p y o nt r a n s f o r m i n gg r o w t hf a c t o rb e t a1-p r o d u c i n g Tc e l l s i n a s t h m a t i c c h i l d r e n.A n nA l l e r g y A s t h m aI mm u n o l,2008,100:314-322.[11] A k d i sC A,A k d i sM,B l e s k e nT,e t a l.E p i t o p e-s p e c i f i cTc e l lt o l e r a n c e t o p h o s p h o l i p a s eA2i nb e ev e n o mi mm u n o t h e r a p ya n d r e c o v e r yb y I L-2a n d I L-15i nv i t r o.JC l i n I n v e s t,1996,98:1676-1683.[12] L o u W,W a n g C,W a n g Y,e t a l.R e s p o n s e s o f C D4(+)C D25(+)F o x p3(+)a n dI L-10-s e c r e t i n g t y p eITr e g u l a t o r yc e l l s t o c l u s t e r-s p e c i f i c i mm u n o t h e r a p y f o r a l l e r g i c r h i n i t i s i nc h i ld re n.P e d i a t rA l l e r g y I mm u n o l,2012,23:140-149.[13] C o o k eR A,B a r n a r d J H,H e b a l d S,e t a l.S e r o l o g i c a l e v i d e n c eo f i mm u n i t y w i t h c o e x i s t i n g s e n s i t i z a t i o n i n a t y p e o f h u m a na l l e r g y(h a y f e v e r).JE x p M e d,1935,62:733-750.[14] L i c h t e n s t e i nL M,N o r m a nP S,W i n k e n w e r d e r W L,e t a l.I nv i t r os t u d i e so fh u m a nr a g w e e da l l e r g y:c h a n g e si nc e l l u l a ra n dh u m o r a l a c t i v i t y a s s o c i a t e dw i t hs p e c i f i cd e s e n s i t i z a t i o n.JC l i n I n v e s t,1966,45:1126-1136.[15] W a c h h o l zP A,D u r h a mS R.M e c h a n i s m s o f i mm u n o t h e r a p y:I g Gr e v i s i t e d.C u r rO p i nA l l e r g y C l i n I mm u n o l,2004,4:313-318.[16] N o u r i-A r i a K T,W a c h h o l z P A,F r a n c i sJ N,e ta l.G r a s sp o l l e n i mm u n o t h e r a p y i n d u c e sm u c o s a l a n d p e r i p h e r a l I L-10r e s p o n s e s a n db l o c k i n g I g Ga c t i v i t y.J I mm u n o l,2004,172: 3252-3259.[17] F r a n c i sJ N,J a m e s L K,P a r a s k e v o p o u l o s G,e ta l.G r a s sp o l l e ni mm u n o t h e r a p y:I L-10i n d u c t i o n a n ds u p p r e s s i o n o f l a t e r e s p o n s e s p r e c e d e sI g G4i n h i b i t o r y a n t i b o d y a c t i v i t y.JA l l e r g y C l i n I mm u n o l,2008,121:1120-1125.[18] W a n g W,X i a n g L,L i uY G,e t a l.E f f e c t o f h o u s ed u s tm i t ei mm u n o t h e r a p y o n i n t e r l e u k i n-10-s e c r e t i n g r e g u l a t o r y Tc e l l si na s t h m a t i c c h i l d r e n.C h i n M e dJ(E n g l),2010,123:2099-2104.[19] O k u b o K,G o t o h M.A l l e r g e ni mm u n o t h e r a p y f o ra l l e r g i cr h i n i t i s.JN i h o n M e dS c h,2010,77:285-289.[20] M a e s t r e l l i P,Z a n o l l aL,P o z z a n M,e ta l.E f f e c to fs p e c i f i ci mm u n o t h e r a p y a d d e d t o p h a r m a c o l o g i c t r e a t m e n t a n da l l e r g e na v o i d a n c e i n a s t h m a t i c p a t i e n t s a l l e r g i c t oh o u s e d u s tm i t e.JA l l e r g y C l i n I mm u n o l,2004,113:643-649.[21] Bød t g e rU,P o u l s e nL K,J a c o b iHH e ta l.T h es a f e t y a n de f f i c a c y o fs u b c u t a n e o u sb i r c h p o l l e ni mm u n o t h e r a p y-ao n e-y e a r,r a n d o m i z e d,d o u b l e-b l i n d,p l a c e b o-c o n t r o l l e d s t u d y.A l l e r g y,2002,57:297-305.[22] M i r o n eC,A l b e r tF,T o s i㊃6341㊃国际呼吸杂志2012年9月第32卷第18期I n t JR e s p i r,S e p t e m b e r2012,V o l.32,N o.18A,e t a l.E f f i c a c y a n d s a f e t y o f s u b c u t a n e o u s i mm u n o t h e r a p yw i t h a b i o l o g i c a l l y s t a n d a r d i z e d e x t r a c t o f A m b r o s i aa r t e m i s i i f o l i a p o l l e n:a d o ub l e-b l i n d,p l ac e b o-c o n t r o l l e ds t u d y.C l i nE x p A l l e r g y,2004,34:1408-1414.[23] D u r h a m S R,W a l k e r S M,V a r g a E M,e t a l.L o n g-t e r mc l i n i c a le f f i c a c y o f g r a s s-p o l l e ni mm u n o t h e r a p y.N E n g lJM e d,1999,341:468-475.[24] D u r h a mS R,E mm i n g e rW,K a p p A,e t a l.L o n g-t e r mc l i n i c a le f f i c a c y i n g r a s s p o l l e n-i n d u c e d r h i n o c o n j u n c t i v i t i s a f t e rt r e a t m e n tw i t hS Q-s t a n d a r d i z e d g r a s s a l l e r g y i mm u n o t h e r a p yt a b l e t.JA l l e r g y C l i n I mm u n o l,2010,125:131-138.[25]J a c o b s e n L,N i g g e m a n n B,D r e b o r g S,e t a l.S p e c i f i ci mm u n o t h e r a p y h a sl o n g-t e r m p r e v e n t i v ee f f e c to fs e a s o n a la n d p e r e n n i a l a s t h m a:10-y e a r f o l l o w-u p o nt h eP A Ts t u d y.A l l e r g y,2007,62:943-948.[26] K i r m a zC,O z e n t u r k K i r g i z O,B a y r a k P,e ta l.E f f e c t so fa l l e r g e n-s p e c i f i c i mm u n o t h e r a p y o nf u n c t i o n so fh e l p e ra n dr e g u l a t o r y Tc e l l s i n p a t i e n t sw i t hs e a s o n a l a l l e r g i cr h i n i t i s.E u rC y t o k i n eN e t w,2011,22:15-23.[27]朱亮,陆纪红,谢青,等.皮下免疫和舌下免疫治疗尘螨变应性鼻炎的安全性及依从性分析.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2010,45:444-449.[28]郝创利,陶慧,沈美菊,等.标准化屋尘螨提取液治疗儿童支气管哮喘的安全性研究.国际呼吸杂志,2008,28:1413-1416.[29]向莉,申昆玲,张鸿燕,等.哮喘患儿对标准化尘螨特异性免疫治疗剂量递增阶段的耐受性.中国实用儿科杂志,2006,21: 924-926.[30]v a nW i l s e mE J,B r e v e J,S a v e l k o u lH,e t a l.O r a l t o l e r a n c e i sd e t e r m i n e d a t t h e l e v e l o f d r a i n i n g l y m p h n o d e s.I mm u n o b i o l o g y,1995,194:403-414.[31]v a nH e l v o o r t J M,S a m s o mJ N,C h a n t r y D,e t a l.P r e f e r e n t i a le x p r e s s i o n of Ig G2b i n n o s e d r a i n i n g c e r v i c a l l y m ph n o d e s a n di t s p u t a t i v er o l ei n m u c o s a lt o l e r a n c ei n d u c t i o n.A l l e r g y,2004,59:1211-1218.[32] Q u i r i n oT,I e m o l iE,S i c i l i a n iE,e ta l.S u b l i n g u a lv e r s u si n j e c t i v e i mm u n o t h e r a p y i n g r a s s p o l l e na l l e r g i c p a t i e n t s:ad o u b le b l i n d(d o u b l e d u mm y)s t u d y.C l i nE x p A l l e r g y,1996,26:1253-1261.[33] Q u i r i n oT,I e m o l iE,S i c i l i a n iE,e ta l.S u b l i n g u a lv e r s u si n j e c t i v e i mm u n o t h e r a p y i n g r a s s p o l l e na l l e r g i c p a t i e n t s:ad o u b l eb l i n d(d o u b le d u mm y)s t u d y.C l i n E x p A l l e r g y,1996,26:1253-1261.[34] P a j n o G B,M o r a b i t o L,B a r b e r i o G,e t a l.C l i n i c a la n di mm u n o l o g i c e f f e c t so f l o n g-t e r m s u b l i n g u a l i mm u n o t h e r a p yi na s t h m a t i c c h i l d r e n s e n s i t i z e d t o m i t e s:a d o u b l e-b l i n d,p l a c e b o-c o n t r o l l e d s t u d y.A l l e r g y,2000,55:842-849. [35] P e n a g o sM,P a s s a l a c q u aG,C o m p a l a t i E,e t a l.M e t a a n a l y s i so f t h e e f f i c a c y o f s u b l i n g u a l i mm u n o t h e r a p y i n t h e t r e a t m e n to f a l l e r g i c a s t h m a i n p e d i a t r i c p a t i e n t s,3t o18y e a r so f a g e.C h e s t,2008,133:599-609.[36] C o xL S,L a r e n a sL i n n e m a n n D,N o l t e H,e ta l.S u b l i n g u a li mm u n o t h e r a p y:a c o m p r e h e n s i v e r e v i e w.J A l l e r g y C l i nI mm u n o l,2006,117:1021-1035.[37]I b añe z M D,K a i s e rF,K n e c h t R,e ta l.S a f e t y o fs p e c i f i cs u b l i n g u a l i mm u n o t h e r a p y w i t h S Q s t a n d a r d i z e d g r a s sa l l e r g e n t ab l e t s i nc h i ld re n.P e d i a t rA l l e r g y I mm u n o l,2007,18:516-522.[38] M a r c o t t e G V,B r a u n C M,N o r m a n P S,e ta l.E f f e c t s o fp e p t i d e t h e r a p y o ne xv i v o T-c e l lr e s p o n s e s.J A l l e r g y C l i nI mm u n o l,1998,101:506-513.[39] E m a n u e l e C,S u s a n n a V,C o s t a n t i n o T,e t a l.L o c a li mm u n o t h e r a p y w i t hD e r m a t o p h a g o i d e s e x t r a c t i na s t h m a.JA l l e r g y C l i n I mm u n o l,1991,87:721-728.[40] T a r i M G,M a n c i n o M,M o n t i G.I mm u n o t h e r a p y b yi n h a l a t i o no f a l l e r g e n i n p o w d e r i nh o u s e d u s t a l l e r g i c a s t h m aad o u b l e-b l i n ds t u d y.JI n v e s t i g A l l e r g o lC l i nI mm u n o l, 1992,2:59-67.[41] DᶄA m a t oG,L o b e f a l oG,L i c c a r d iG,e t a l.Ad o u b l e-b l i n d,p l a c e b o-c o n t r o l l e d t r i a l o f l o c a l n a s a li mm u n o t h e r a p y i na l l e r g i c r h i n i t i s t oP a r i e t a r i a p o l l e n.C l i nE x p A l l e r g y,1995,25:141-148.[42] P a s s a l a c q u a G,A l b a n o M,P r o n z a t o C,e ta l.L o n g-t e r mf o l l o w-u p o fn a s a l i mm u n o t h e r a p y t oP a r i e t a r i a:c l i n i c a la n dl o c a l i mm u n o l o g i c a l e f f e c t s.C l i nE x p A l l e r g y,1997,27:904-908.[43] Käg iMK,Wüt h r i c hB.D i f f e r e n tm e t h o d so f l o c a l a l l e r g e n-s p e c i f i c i mm u n o t h e r a p y.A l l e r g y,2002,57:379-388.[44] Mül l e r U,A k d i s C A,F r i c k e r M,e t a l.S u c c e s s f u li mm u n o t h e r a p y w i t h T-c e l le p i t o p e p e p t i d e so fb e ev e n o mp h o s p h o l i p a s eA2i n d u c e ss p e c i f i c T-c e l la n e r g y i n p a t i e n t sa l l e r g i c t ob e ev e n o m.J A l l e r g y C l i nI mm u n o l,1998,101:747-754.[45] M a r c o t t eG V,B r a u n C M,N o r m a n P S,e ta l..E f f e c t so fp e p t i d e t h e r a p y o ne xv i v o T-c e l lr e s p o n s e s.J A l l e r g y C l i nI mm u n o l,1998,101:506-513.[46] O l d f i e l d W L,L a r c héM,K a y A B.E f f e c to fT-c e l l p e p t i d e sd e r i v e df r o m F e l d1o n a l l e r g i c r e a c t i o n s a n d c y t o k i n ep r o d u c t i o n i n p a t i e n t s s e n s i t i v e t o C a t s:a r a n d o m i s e dc o n t r o l l ed t r i a l.L a n ce t,2002,360:47-53.[47] B a n e r j e eB,K a n i t p o n g K,F i n k J N,e t a l.U n i q u e a n d s h a r e dI g Ee p i t o p e s o fH e vb1a n d H e vb3i nl a t e xa l l e r g y.M o lI mm u n o l,2000,37:789-798.[48] C r a m e r iR,R h y n e r C.N o v e lv a c c i n e sa n d a d j u v a n t sf o ra l l e r g e n-s p e c i f i c i mm u n o t h e r a p y.C u r rO p i n I mm u n o l,2006,18:761-768.[49] N a g a t a M,N a k a g o m e K.A l l e r g e n i mm u n o t h e r a p y i na s t h m a:c u r r e n t s t a t u s a n d f u t u r e p e r s p e c t i v e s.A l l e r g o l I n t,2010,59:15-19.[50] A k d i sM,A k d i sC A.T h e r a p e u t i c m a n i p u l a t i o no f i mm u n et o l e r a n c e i na l l e r g i cd i s e a s e.N a tR e vD r u g D i s c o v,2009,8: 645-660.[51] M a r e k J,J a e g e r L,S u c k R,e t a l.A l l e r g e n-s p e c i f i ci mm u n o t h e r a p y w i t hr e c o m b i n a n t g r a s s p o l l e na l l e r g e n s.JA l l e r g y C l i n I mm u n o l,2005,116:608-613.[52] E d l m a y r J,N i e s p o d z i a n aK,F o c k e-T e j k lM,e t a l.A l l e r g e n-s p e c i f i ci mm u n o t h e r a p y:t o w a r d s c o m b i n a t i o n v a c c i n e sf o ra l l e r g i c a n d i n f e c t i o u s d i s e a s e s.C u r rT o p M i c r ob i o l I mm u n o l,2011,352:121-140.(收稿日期:2012-06-05)㊃7341㊃国际呼吸杂志2012年9月第32卷第18期I n t JR e s p i r,S e p t e m b e r2012,V o l.32,N o.18。
《临床儿童变态反应学》随笔
《临床儿童变态反应学》读书笔记目录一、内容简述 (2)1.1 研究背景与意义 (3)1.2 变态反应学的发展历程 (4)1.3 儿童变态反应的特点与重要性 (6)二、儿童变态反应基础 (7)2.1 变态反应的基本概念 (8)2.2 变态反应的病理生理机制 (9)2.3 变态反应的分类与特点 (10)三、儿童常见变态反应疾病 (11)3.1 呼吸系统变态反应 (12)3.1.1 过敏性鼻炎 (14)3.1.2 咳嗽变异性哮喘 (15)3.2 消化系统变态反应 (16)3.2.1 食物过敏 (18)3.2.2 胃肠道过敏综合征 (19)3.3 循环系统变态反应 (20)3.3.1 高血压 (21)3.3.2 心血管神经性水肿 (22)3.4 其他常见变态反应疾病 (24)3.4.1 皮肤过敏 (25)3.4.2 结膜炎 (27)四、临床诊断与治疗 (28)4.1 临床表现与诊断方法 (29)4.2 治疗策略与措施 (30)4.2.1 药物治疗 (31)4.2.2 特殊治疗 (33)4.3 预防与调护 (34)五、案例分析与讨论 (35)5.1 典型病例分析 (37)5.2 讨论与展望 (38)六、总结与展望 (39)6.1 本书主要内容回顾 (41)6.2 对未来研究的展望 (42)一、内容简述《临床儿童变态反应学》是一本专注于探讨儿童过敏性疾病诊断与治疗的医学专著。
本书详细介绍了儿童变态反应的流行病学、病因学、病理生理学以及临床诊疗技术，对于过敏体质儿童的早期识别、预防干预及长期管理具有重要意义。
书中首先概述了儿童变态反应的流行病学特点，指出过敏性疾病在儿童中的发病率呈上升趋势，并强调了环境因素与遗传因素在疾病发生中的共同作用。
本书深入探讨了儿童变态反应的病因学问题，包括遗传因素、环境因素、感染因素等，并提出了个体易感性的概念，为理解疾病的个体差异提供了理论基础。
在病理生理学方面，本书详细阐述了过敏反应的发生机制，包括免疫球蛋白E（IgE）介导的型超敏反应、细胞因子介导的型超敏反应等，帮助读者深入了解变态反应性疾病的病理过程。
变态反应原（变应原）制品质量控制技术指导原则
变态反应原（变应原）制品质量控制技术指导原则一、定义变态反应原（变应原）：是指能够引起人类变态反应（过敏反应）性疾病的物质。
包括：粉尘、昆虫类、动物皮毛、植物及植物花草、食物等。
变态反应原制品：是指用于诊断或治疗人类变态反应性疾病的产品。
二、质量控制原则（一）初始原材料的控制1．原材料应详细说明变应原的原材料，包括其特殊的收集方式、预处理及保存方法，提供其质控标准（如外购，可由供应商提供）。
原材料的质量和组成应尽可能一致。
质控标准应包括对原材料的鉴别和纯度分析等。
确定一种适宜的保存条件，以保证原材料在运输和保存过程中质量不变。
常见变应原的原材料的技术要求如下，其他原材料参照执行。
（1）花粉类花粉类变应原应在最佳的生态环境下收集。
说明花粉的收集方式，并检测其异种花粉、孢子、同种植物的其它无关成分。
以上检测结果应满足质控标准的要求。
花粉收集应在植物学专业人员指导下进行。
采用显微颗粒记数的方法，其它无关花粉的含量应限制在2%以下，能检测到的孢子不能超过1%。
花粉外的其它杂质的显微颗粒不得超过10%。
特殊情况，应予于说明。
（2）真菌类说明真菌的株或系，详细说明培养基的组成及培养方法，优先选择人工合成且不含致敏原的培养基。
说明分离得到的原材料中真菌的形态特征（菌丝体和孢子体/只有孢子体/只有菌丝体）及培养基质。
提供相关资料证明其培养方法不会促进真菌毒素（如aflatoxins和/或ochratoxins）的产生。
真菌的培养应在真菌学专业人员的指导下进行。
应选择高抗原性、低毒性和无致突变作用的原材料。
（3）螨类应说明选用螨虫的种、属和饲养物的组成及培养方法。
饲养物的抗原性应尽可能低。
对来源于人或动物的饲养物应当进行处理，以确保对可能存在的传染性病原体进行灭活。
螨虫的培养应在专业人员指导下进行。
（4）动物来源的变应原应明确动物的品系，选择健康的动物。
说明被处死动物的保存条件和动物变应原的收集方法，并应在专业人员的指导下进行收集。
变应性鼻炎的舌下特异性免疫治疗研究进展
疗较皮下免疫治疗 的风 险明显减少 ， 但禁忌 症依然采 用皮下 免疫治疗 的禁忌症 ， 尽 管有些禁忌 症仍在 争论 中。美 国哮喘
变态反应与免疫学学会 、 全 球 变 态 反 应 和 哮 喘 欧 洲 协 险因素 ， 评 估风
险， 评 估 风 险一 获益 比是 非 常 必 要 的 。虽 然 舌 下 特 异 性 免 疫 治
上， ＷＨ Ｏ指 出 Ｓ Ｌ Ｉ Ｔ可 以 被 视 为 Ｓ Ｃ Ｉ Ｔ的替 代 治 疗 方 法 。２ ０ ０ ９
年， 世界变态反应组织 （ ＷＡ Ｏ） 专 门就舌下免疫治疗 发表 了意 见书 ， 肯定 了其有 效性 和安全 性 ， 为 临床合 理应 用提 供 了
Ｉ ｍ ｍ ｕ ｎ ｏ ｌ ｏ ｙ， ｇ Ｅ Ａ Ａ Ｃ Ｉ ） 在 意 见 书 中提 出 Ｓ Ｌ Ｉ Ｔ应 该 被 视 为一 种 具
有希望 的免 疫 治疗 方式 。５年后 在 ８个 Ｄ Ｂ Ｐ Ｃ — Ｒ Ｃ Ｔ（ ｄ ｏ ｕ ｂ ｌ ｅ
ｂ ｌ ｉ ｎ ｄ ｅ ｄ ， ｐ ｌ ａ ｃ ｅ ｂ ｏ ｃ ｏ ｎ ｔ ｒ ｏ ｌ ｌ ｅ ｄ ， ｒ ａ ｎ ｄ ｏ ｍ ｉ ｚ ｅ ｄ ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ｔ ｒ ａ ｉ ｌ ） 研 究 基 础
一
和儿童变应性鼻炎的诊断和治疗 ２个指 南 认为特 异性免 疫治疗的适应症主要用 于常规药物治疗无效 的成人 和 ５岁 以
上的儿童 由尘螨导致的变应性鼻炎 。但 国外文献报道有花粉
的舌下 免 疫 治疗 和 乳 胶 的舌 下 免 疫 治 疗 。其他 不 愿 接 受 Ｓ Ｃ Ｉ Ｔ免疫治疗的患者也可采用 Ｓ ＨＴ治 疗。但特异性 免疫治 疗作为一种“ 对 因” 治疗 ， 可以预防单一 致敏 患者新发 其他致 敏原 的产生 Ｊ ， 并且能够抑制变应 性鼻炎发 展成为 哮喘 的可
变应性鼻炎的药物治疗和特异性免疫治疗
变应性鼻炎的药物治疗和特异性免疫治疗变态反应性鼻炎简称变应性鼻炎，又称过敏性鼻炎。
系指特应性个体接触致敏原后由IgE介导的介质释放、并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜慢性炎症反应性疾病。
变态反应为一类特殊的病理性免疫反应，即由于反应过强而导致的组织细胞损伤或生理功能紊乱。
变应性鼻炎的主要症状有鼻痒、喷嚏、流涕和鼻塞。
不同类型变应性鼻炎患者的临床症状有所不同。
随着社会经济的发展、物质生活的丰富，许多疾病，如营养不良、寄生虫病和各种传染病等日益减少以至消灭，而各种变态反应性疾病却日渐增多。
过去40年间，变应性鼻炎的患病率明显增长。
变应性鼻炎患者约占工业化国家人口的20%，在我国中心城市的自报患病率达12%[1]。
据世界卫生组织“变应性鼻炎及其对哮喘的影响”工作小组指出“变应性鼻炎是一个全球性的健康问题”、“是一个极为常见的疾病，累及全世界10%-25%的人口”，并认为“这个数字很可能低估了该病的真正患病率”。
故变应性鼻炎的治疗越来越受到人们的重视。
变应性鼻炎分为常年性变应性鼻炎和花粉症即季节性变应性鼻炎两类。
变应性鼻炎属IgE介导的I型变态反应，亦称I型超敏反应。
当特异性抗原进入特应性个体后，机体内产生相应的免疫球蛋白E（IgE），抗体，并附着于介质细胞的表面，机体即处于致敏状态。
当相同的抗原再次侵入该机体时，此抗原则与介质细胞表面的IgE“桥连”，并激发细胞膜产生一系列生化变化，破裂并脱颗粒。
从被排出的颗粒中和细胞内释放出生物活性介质，如组胺、白三烯、缓激肽等，这些介质引起毛细血管扩张、血管通透性增加、平滑肌收缩和腺体分泌增多等病理变化，机体处于发敏状态，临床上表现为喷嚏、清涕、鼻塞、鼻痒等典型症状。
根据变应性鼻炎的发病机理，其治疗原则包括变应原回避、药物治疗、免疫治疗以及对患者的宣教。
避免暴露于变应原是其理想的防治措施，但通常难以做到。
以第2代抗组胺药物、抗白三烯药物．和鼻内皮质类固醇为主的药物治疗是目前临床上最常用的对症治疗方法，总体上具有良好的疗效和安全性。
特异性免疫治疗的临床观察与护理
将其疗效 及护理体 会总结如下 。
一
、
选择血清检测 阳性患 者 ， 除 ５岁 以下 、５岁 以上 ， 去 ４ ２ 不 良反应 ６ ２例进行 ＳＴ患者 中 ， Ｉ 无大局部反应及全
去 除经正规 治疗 Ｆ Ｖ 和／ Ｐ Ｆ Ｅ ， 或 Ｅ ≤预计值 的 ７ ％ ， 去除那 ０ 再 些三项 以上 多 源性 过 敏兼 对 非过 敏性 触 发 剂 敏感 者 ， ６ 共 ７ 例， 年龄 ６～ ５岁 ， 中 ２例 因年 龄较 小 ， 能坚持 而退 组 ； ４ 其 不 ３ 例疗程未满 ６个 月 ； ４例疗 程满 ６个月 ， 为 治疗 无效 ， 认 未再 坚持注射 ； ５例疗 程未 满 １ ２个月 ；６例 满 １ 月但 未 满 ｌ ３ ２个 ８
半年 ， １周 １次维持 １～２年。共需要 ２～３年完成 ＳＴ治 每 Ｉ 疗 。其余检 测阳性患者为对照组 ， 仅予 Ｇ Ｎ Ｉ Ａ方案治疗 。 四、 疗效判断标准 显效 ： 注射维持量不发 作或停药后偶 尔发作 ， 症状较轻 ， 一般平 喘药 可缓解 或 自行 缓解 。有效 ： 注 射期 间仍有 发作 ， 但症 状较前 减轻 ， 持续 时 间缩短 ， 需支 气管 扩 张剂缓解 。无 效 ： 症状无 明显好转 ， 长期 配合其 它药物治疗 或改用其 它方法。
五 、 良反应分类 不 风团： 于皮下注射后很 快在 局部表面
状方可离开 。治疗室 内配置抗 过敏 ， 抗休 克药 品及物 品 ， 以便
抢救之急用 。
３ 皮 下注射时应慎防将药物注入血管 内 ， 以防抗原进入
血管引起强烈反应 。注 射剂量 要准 确并做好 记 录 ， 密切 观察
患者有无局部反应及全身性 反应 。 ４ 预 防不 良反应 ， 择正确 的注射 部位及 注射 方法 ， 选 观 察局部反应及全身发性反应 ， 发现异常及 时处理 。
免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则
让免疫细胞治疗产品更安全更有效：临床试验技术指导原则免疫细胞治疗产品是一种新型的治疗手段，已经在治疗肿瘤和其他疾病方面取得了显著的疗效。
然而，由于其特殊的制备方法和治疗机制，这类治疗产品也存在一定的安全性和有效性问题。
为了提高免疫细胞治疗产品的安全性和有效性，临床试验技术指导原则成为了必不可少的工具。
以下是一些关键的指导原则。
首先，制备过程应该严格控制，确保免疫细胞的质量和稳定性。
制备过程中需要注意避免污染、保持细胞活力和避免过量扩增等问题，同时还需进行质量控制和质量保证等方面的管理。
其次，在临床试验中需要严格按照规定的程序和标准进行评价和监测。
这包括免疫细胞的植入方式、细胞计数、治疗时间、剂量和应用频率等方面的相关信息。
同时还需要进行定期的评价和监测，以确定治疗的疗效和安全性。
第三，合理设计临床试验方案很重要。
根据不同的治疗需要和疾病类型，制定合理的治疗方案和评价标准，以便对治疗效果进行合理、全面的评估。
此外，还需要根据疾病的特点、患者的病情和治疗需要进行个性化的治疗，以达到最佳的治疗效果。
最后，需要注意监测和汇报不良反应。
临床试验中可能出现的不良反应包括发热、贫血、呼吸道感染等等，应根据不同的反应类型进行相应的监测和处理。
同时还需要进行及时的汇报和通报，以保证患者和医生的知情权和安全。
总之，免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则是提高治疗效果和保障患者安全的关键。
在制备、评价、监测和汇报方面都需要严格按照相关指导原则进行操作，以正确评估治疗效果和副作用，为免疫细胞治疗产品的进一步发展提供坚实的技术保障。
过敏原免疫治疗在临床研究和应用中的若干问题探讨
过敏原免疫治疗在临床研究和应用中的若干问题探讨
程雷;黎秋祺;张敏
【期刊名称】《中国耳鼻咽喉颅底外科杂志》
【年(卷),期】2024(30)2
【摘要】过敏原免疫治疗(AIT)是针对常见过敏原(如尘螨、花粉等)致敏引起的Ⅰ型变态反应疾病的对因疗法,通过至少3年反复皮下注射(SCIT)或舌下含服(SLIT)过敏原提取物,使机体达到对致敏原的特异性耐受,从而改善过敏相关症状,提高患者生活质量,并在停止治疗后多年仍能维持长期疗效。
数十年的临床试验和研究证明AIT具有独特的诱导耐受机制,是目前唯一可能改变变态反应疾病自然进程的治疗手段。
因此,进一步推广和加强其临床应用势在必行。
【总页数】8页(P1-8)
【作者】程雷;黎秋祺;张敏
【作者单位】南京医科大学第一附属医院;南京医科大学国际变态反应研究中心【正文语种】中文
【中图分类】R765.21
【相关文献】
1.屋尘螨过敏原淋巴免疫治疗小儿特应性皮炎的临床研究
2.屋尘螨过敏原淋巴免疫治疗特应性皮炎临床应用价值探讨
3.过敏原集群和冲击免疫治疗的临床应用
4.1,25(OH)2VD3在过敏原特异性免疫治疗花粉过敏哮喘中的应用
5.癌症免疫疗法治疗的探讨性研究及临床应用中的若干问题
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
国家药监局药审中心关于发布《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》的通告
国家药监局药审中心关于发布《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》的通告
文章属性
•【制定机关】国家药品监督管理局
•【公布日期】2021.02.09
•【文号】国家药品监督管理局药品审评中心通告2021年第14号
•【施行日期】2021.02.09
•【效力等级】部门规范性文件
•【时效性】现行有效
•【主题分类】药政管理
正文
国家药品监督管理局药品审评中心通告
2021年第14号
国家药监局药审中心关于发布《免疫细胞治疗产品临床试验
技术指导原则（试行）》的通告
为指导我国免疫细胞治疗产品研发，提供可参考的技术标准，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》（见附件）。
根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审核同意，现予发布。
特此通告。
国家药品监督管理局药品审评中心
2021年2月9日附件1：《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》。
特异性免疫疗法治疗特应性皮炎
76中华临床免疫和变态反应杂志2021年2月第15卷1期Chin J Allergy Clin Immunol,February2021,Vol.15.No1•综述・特异性免疫疗法治疗特应性皮炎周杰，陈曙光，宋志强作者单位：400038重庆，陆军军医大学附属西南医院皮肤科通信作者：宋志强，E-mail:drsongzq@DOI：10.3969/j.issn.1673-8705.2021.01.014【摘要】特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，严重影响患者生活质量，随着经济社会不断发展，我国AD的发病率逐年上升。
特异性免疫治疗(specific immunotherapy,SIT)是除避免接触过敏原外，唯一可以改变变应性疾病自然进程的治疗手段，近年来的临床研究显示SIT应用于AD治疗可显著改善临床症状、减少对症药物剂量。
本文对过敏原与AD的关系、SIT在AD治疗中的应用进行简要综述，并展望SIT前景。
【关键词】特应性皮炎；特异性免疫治疗基金项目：国家自然科学基金(81673059)Allergen-specific immunotherapy in atopic dermatitis ZHOU Jie,CHEN Shu-guang,SONGZhi-qiangDepartment of Dermatology,Southwest Hospital,Army Medical University,400038Chongqing,ChinaCorresponding author：SONG Zhi-qiang,E-mail:drsongzq@[Abstract]Atopic dermatitis(AD)is one kind of chronic recurrent inflammatory cutaneous diseases,which seriously affects patients'quality of life.With the continuous development of economy,the morbidity of ADis increasing year by year in China.In addition to avoidance of allergen exposure，allergen-specific immunotherapy(SIT)is the only treatment which can alter the allergy march.Results of recent studies had shown that SIT couldachieve in significant clinical improvement of AD and decreasing dose of medicine for symptomatic treatment.Therelationship between allergen and AD，application of SIT in the treatment of AD and its prospects were reviewedin this paper.[Key words]atopic dermatitis；allergen-specific immunotherapyFund program：National Natural Science Foundation of China(81673059)特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，其临床表现多样，最基本的特征是皮肤干燥、慢性湿疹样皮损和明显瘙痒，患者常合并过敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病，严重影响生活质量［1］。
变应原特异性免疫治疗在变应性疾病中的应用及其研究进展
，
【 ｂｔ ｃ】 Ａｌ ｇｎ ｓ ｃ ｃｉｍ ｎｔ ｒ ｙ（ Ｉ）ｉｃｒ ｎｙｔ ｌ ｔａ ｅｔｈｔ ａ ｈｎ ｌｒｃ ｉａ Ａ ｓａｔ ｒ ｌｒ ｓ ｐ ｉ ｕｏ ｅ ｐ Ｓ ｅ ｅ ｅｆ ｍ ｉ ｈａ Ｔ ｓ ｕ ｅｔ ｅ ｎ ｅｔ ｎ ｔ ｌｃａｇ ａｅ ｉ ｄ ｅｓ ｒ ｌ ｈ ｏ ｙｒ ｍ ａｃｌ ｅ ｌｇ ｓ ｅ
ａ ｄ ｔ ｅ ｒ ｓ ａ ｃ ｎ Ｓ Ｔ ａ ｄ ｉ ｌ ｉａ ｐ ｌ ａ ｉｎ ｗａ ｅ ｉｇ ａ ｎ ｒ ａ ｅ Ｉ ｈ ｓ ｐ ｐ ｒ ｔ ｅ ｍｅ ｈ ｎ ｓ ， ａｌｒ ｅ ｓ ｖ ｃ ｉ ｅ ｎ ｈ ｅ ｅ ｒｈ ｏ Ｉ ｎ ｔ ｃｉ ｃ ｌａ ｐ ｉ ｔ ｇ ｓｅ ｎ ｎ ｉ ｃ ｅ ｓ ． ｎ ｔｉ ａ ｅ ， ｈ ｃ ａ ｉｍ ｓ ｎ ｃ ｏ ｌ ｇ ｎ ａｃｎ ， ｅ ｓ ｆｔ ｆｔ ｅ ｓ ｅ ｉ ｃ ｉ ａｅｙ ｏ ｐ ｃｆ ｈ ｉ ｍｍｕ ｅｔ ｅ ａ ｙ ａ ｄ ｉ ｐ ｌ ａｉ ｎ ｉ ｌ ｒ ｉ ｉ ａ ｅ ｒ ｅ ｉｗ ｄ ｎ ｈ ｒ ｐ ｎ ｔ ａ ｐ ｉ ｔ ａｌ ｇｃ ｄ ｓ ｓ ｓａ ｅ ｒｖ ｅ ｅ ． ｓ ｃ ｏ ｎ ｅ ｅ
组胺药 的应用 ，缓解 和控制 了大部分患者 疗和气管免疫 治疗 。根据剂量累加阶段的 巴细胞对变应原疫苗 的反应 ，而且免疫治 的症状 ，但也存在一定 的缺点 ，如药物 的 不 同分为常规免疫 治疗 和加速 免疫治疗 ， 疗机制可能 与变应原 的性质 、病变部 位、
毒副作用 、停 药后 复发 、需 长期 服药等 。 后者 又分 为集 群免 疫治 疗 和冲击 免疫 治 免疫治疗 的途径 、剂量 、免疫治疗持续 的 变应原特异性免疫治疗 （ｐｃ ｃｉｍ ｎ－ 疗…。 ｓ ｉ ｕｏ ｅｆ ｍ 时间、不同佐剂以及患者的遗传状态等有 ｔｅ ｐ ，ｓ ｒ ｈｒ ｙ ｒ）是 目前 惟一 可 以改变 变态 １２ Ｉ ａ ． ＳＴ作用机制 ＳＴ的治疗 机制 目前 关 。特 异 性 舌 下 免 疫 治 疗 （ｕ ｌ ｇ ａ Ｉ ｓｂｉ ｕｌ ｎ 反应性疾病进程 、对因治疗的方法 ，也是 尚未完全 阐明，有证据表 明 ＳＴ可对免疫 Ｓ ＳＯ ｍ ｎ ｔ ｒｐ ，Ｓ Ｉ 的机 制有 ： Ｉ Ｗ ］ Ｗｉ ｕ ｏ ｅａｙ Ｌ Ｉ ｍ ｈ Ｔ） 世界卫生组织 （ ＷＨＯ）推 荐使用 的惟 一 系统产生 以下影响 ：改变抗原特异性抗体 变应原通过 黏膜表面给予 ，与胃肠道外给
免疫系统疾病药物的用药指导原则
如钙调磷酸酶抑制剂、抗疟药等，可增强免疫抑制剂的疗效或减轻其副
作用。
03
生物制剂辅助药物
如生物制剂的增效剂和生物类似物等，可增强生物制剂的疗效或降低其
成本。
04 用药注意事项与副作用管理
正确使用方法和剂量调整建议
严格按照医嘱使用药物，包括用 药时间、剂量和给药途径等。
不可随意更改药物剂量或停药， 以免影响治疗效果或引发不良反
烷化剂
通过干扰DNA合成和细胞增殖，抑制 免疫细胞的活性。常用于治疗自身免 疫性疾病和器官移植后的免疫抑制。
生物制剂和靶向治疗药物
肿瘤坏死因子抑制剂
通过阻断肿瘤坏死因子（TNF）的作用，减轻炎症反应和 自身免疫性疾病的症状。常用于治疗类风湿性关节炎、强 直性脊柱炎等疾病。
B细胞清除剂
通过清除B细胞，减少自身抗体的产生，从而减轻自身免 疫性疾病的症状。常用于治疗系统性红斑狼疮等疾病。
02 药物治疗原则与策略
针对不同类型疾病选择药物
01
02
03
自身免疫性疾病
选用免疫抑制剂、抗炎药 物等，如糖皮质激素、环 磷酰胺等。
免疫缺陷病
使用免疫增强剂、抗生素 等药物，如干扰素、丙种 球蛋白等。
变态反应性疾病
采用抗过敏药物、免疫抑 制剂等，如抗组胺药、环 孢素等。
个体化治疗方案制定
01
根据患者年龄、性别、病情严重程度等因素，制定个性 化的治疗方案。
01
孕妇患者
02
孕期免疫系统变化，易感染。
03
避免使用影响胎儿发育的药物。
04
需权衡母婴风险，选择安全有效的药物。
肝肾功能不全患者调整方案建议
肝功能不全患者 选用对肝脏毒性小的药物。 调整药物剂量，避免药物蓄积中毒。
呼吸道变态反应性疾病的新疗法
呼吸道变态反应性疾病的新疗法
陆美萍;程雷
【期刊名称】《中华临床免疫和变态反应杂志》
【年(卷),期】2010(4)2
【摘要】过敏性鼻炎和哮喘的发病率逐年上升,目前的治疗以药物控制症状为主,少部分患者接受变应原特异性免疫治疗.随着分子生物学、免疫学和遗传学等相关学
科的发展,近年来已有基础和临床研究对呼吸道变态反应性疾病的新疗法进行了有
益的探索,力求寻找新的靶点和途径,包括基因重组疫苗、抗IgE抗体、抗细胞因子、干预转录因子的基因表达、反义治疗和RNA干扰等,以从多方面阻断呼吸道变态反应性疾病的发生和发展.
【总页数】7页(P124-130)
【作者】陆美萍;程雷
【作者单位】南京医科大学,第一附属医院,江苏省人民医院耳鼻咽喉科,南
京,210029;南京医科大学,第一附属医院,江苏省人民医院耳鼻咽喉科,南京医科大学国际变态反应研究中心,南京,210029
【正文语种】中文
【中图分类】R593.1
【相关文献】
1.免疫球蛋白E在儿童呼吸道变态反应性疾病中的作用及分布 [J], 杨爱君;崔红;胡彦宏;崔雁;徐颖
2.276例呼吸道变态反应性疾病病人吸入性变应原皮试结果分析 [J], 刘今晓;田丰英;杨秀云
3.276例呼吸道变态反应性疾病病人吸入性变应原皮试结果分析 [J], 刘今晓;田丰英;杨秀云;
4.广州地区儿童呼吸道变态反应性疾病常见变应原的流行病学分析 [J], 陈德晖;孙宝清;林育能;潘小安;钟帼钰;陈庆宜;陈福雄;李靖;钟南山
5.皮肤点刺试验在儿童呼吸道常见变态反应性疾病防治中的意义 [J], 李素芬;龙苹因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
变态反应性疾病特异性免疫治疗药物临床研发指导原则 Clinical development of products for specific immunotherapy for the treatment of allergic diseases2008年11月欧盟EMEA发布 2010年3月药审中心组织翻译 比利时优时比制药有限公司翻译 药审中心最终核准 目录 执行概要 (3)1.引言 (3)2.适用范围 (4)3.法律依据 (4)4.主要指南正文 (5)4.1 病人特征和病人选择 (5)4.2 除了变应原之外的治疗药物 (6)4.3 临床试验的策略和设计 (7)4.4 儿童人群的疗效 (13)4.5 安全性 (14)定义和缩写 (15)变态反应性疾病特异性免疫治疗药物临床研发指导原则执行概要 本指南旨在为变态反应疾病的特异性免疫治疗（例如鼻结膜炎与昆虫毒素变态反应的处理与长期治疗）所用变应原药物（例如以活性成份为基础的药物：变应原浸出物、重组变应原、纯化天然变应原、改良变应原）的研发过程中试验设计、产品疗效与安全性相关内容进行明确规定。
1.引言 全球范围内变异性疾病如过敏性鼻炎/过敏性鼻结膜炎、过敏性哮喘和食物过敏的增加与环境因素、遗传易感性变化和潜在的变应性免疫反应自然病程有关。
当暴露于变应原后受影响的患者会出现免疫球蛋白E（IgE）介导的过敏反应，随后出现不同器官或系统的相关症状。
这些变应原主要为花粉、螨虫、动物毛、霉菌、昆虫毒素和食物中的蛋白成份。
除应用药物对症治疗外，恰当的预防措施和免疫调节治疗等长期治疗策略也有重要的作用。
特异性免疫治疗是指过敏患者应用变应原制品多次重复给药，激活机体免疫调节机制，从而持续缓解患者此后暴露于自然变应原后的过敏症状以及对药物的需求，改善生活质量。
特异性免疫治疗是吸入性变应原和昆虫毒液引起的变态反应性疾病可靠的治疗方法，可缓解疾病相关症状 [1,2,3,5]。
IgE介导的食物过敏是造成急性过敏症和过敏相关死亡的重要病因，但目前缺乏有效的治疗措施。
有关食物变态反应性疾病特异性治疗的临床研究尚未结束，但有关舌下用药的初步结果已经发表[4]，食物变态反应性疾病特异性治疗已经纳入欧盟第七框架研发计划。
尽管导致特异性免疫治疗临床疗效的机制目前尚不完全清楚，但通过研究可能的作用机制后发现，免疫治疗可能会改变变态反应疾病的病程。
特异性免疫治疗会伴有变应原特异性“封闭”抗体IgG（如IgG4和IgA）的增加，变应原特异性IgE反应的降低或不变，以及效应细胞（如肥大细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞）的招募和活化减少。
这些作用均由T淋巴细胞反应的变化所致。
免疫治疗可导致免疫偏离现象，使过敏触发的以产生IL-4和IL-5为主的Th2型反应向以产生干扰素γ与IL-2为特征的Th1型反应的有利方向偏离，并诱导T调节细胞增加IL-10的产生和TGF-β的表达。
上述免疫学变化伴随着变应原诱导的T细胞依赖的皮肤/肺迟发性过敏反应的抑制，成功的特异性免疫治疗在停止治疗后可显示有明显的抑制病情的作用。
然而迄今为止作用机制尚未完全明确，而且前述免疫应答反应的变化并不能预测疾病的临床转归。
尽管如此，我们仍建议临床研究进一步明确免疫学变化与临床转归之间的关联。
截至目前特异性免疫治疗评估研究的设计在用药剂量、研究持续时间、纳入标准、终点选择、数据分析以及环境变量的控制等方面存在很大的差异。
2.适用范围 本指南旨在为特异性免疫治疗药物临床研发提供指导意见，从而使这类研究结果的判定更具可比性。
指南适用于特异性免疫治疗相关的所有临床研究，不考虑受累器官/系统（如鼻，上/下气道，多器官/全身反应）、变应原（花粉，螨虫，动物毛或皮屑，霉菌，昆虫毒素，食物）、变应原制品类型（浸出变应原，纯化变应原，改良变应原，吸附性变应原）及给药途径（皮下给药或舌下给药）。
指南不适用于非变应原引起的异位性皮疹/皮炎或非过敏性哮喘。
3.法律依据 本指南应与2001/83/EC导则（修订版）、欧盟其他适用指南及ICH指南一起解读。
这些指南包括但不限于： CPMP/EWP/2455/02 过敏性鼻结膜炎治疗药物临床研发指南 临床研究多因素问题注意事项 CPMP/EWP/908/99 CPMPCPMP/EWP/1776/99 缺失数据注意事项 CPMP/2330/99 Meta分析或关键研究申请注意事项 CPMP/EWP/2863/99 基线协同变异校正注意事项 CPMP/EWP/2922/00 哮喘治疗药物临床研究指南备忘录 CPMP/ICH/2711/99, ICH Topic E11 Step 4 儿科药品临床研究指南备忘录 CPMP/ICH/363/96, ICH Topic E9 Step 4 临床研究统计学原理指南备忘录 CPMP/ICH/364/96, ICH Topic E10 Step 4 临床研究对照组选择指南备忘录 CPMP/BWP/243/96 变应原药物指南备忘录 变应原药物生产及质量条款指南（草案） CPMP/BWP/304831/07生产过程变更后生物制品可比性指南 EMEA/CHMP/BMWP/101695/2006CPMP/ICH/5721/03, ICH Topic Q5E Step 5 生产过程变更后生物制品可比性指南备忘录 CPMP/ICH/377/95, ICH Topic E2A Step 4 临床安全性资料处理：加速定义与标准 CPMP/ICH/137/95, ICH Topic E3 Step 5 临床研究报告格式与内容 CPMP/ICH/378/95, ICH Topic E4 Step 5 药物注册支持性剂量反应资料 CPMP/ICH/135/95, ICH Topic E6 (R1) Step 5 优良临床试验规范指南 4.主要指南正文 4.1 病人特征和病人选择 4.1.1 诊断 参加特异性免疫治疗试验的病人，需详细记录进入研究之前的过敏史。
IgE介导的疾病史，例如过敏性鼻炎/鼻结膜炎或过敏性哮喘需要至少连续2年的季节性发作，或者一年常年性发作才被认可，同时这些诊断需要符合目前的国际指南[6, 7]。
昆虫毒液过敏史需要有详细的过敏症状的描述，同时需要根据评分系统对昆虫叮咬部位评分。
[8]4.1.2 病人选择患有过敏性气道疾病的受试者其对应的变应原数量存在差异。
很少病人是对单一变应原过敏，大多数病人对多组变应原过敏，多变应原可能在过敏谱的尾端出现。
因此，在特异性免疫治疗研究中，很难入选只对单一变应原过敏的患者。
但是，应当尽可能入选对有限的几种变应原过敏的患者。
总之，需要记录可能发挥作用的变应原，通过适当的检测，排除其它变应原造成的影响。
对于特异性免疫治疗的变应原，以及其它可能对研究结果产生偏倚的变应原，需要进行皮试和IgE水平测定（验证过的变应原特异的IgE定量检测系统）。
这对于由花粉或者霉菌引起的季节性过敏性鼻炎/鼻结膜炎，以及通常由尘螨或毛皮动物引起的常年性过敏性鼻炎/鼻结膜炎很重要。
患者可以同时对季节性和常年性的变应原都过敏，这使得研究的复杂程度增加。
但是，不是所有的敏感性都有临床有关性。
为了避免临床研究结果的偏倚，针对季节性变应原的特异性免疫治疗的试验，应当除外在发病季节方面有重叠的对其它季节性变应原过敏的患者，同时，如果患者对常年性变应原过敏，如果数据采集的时段相关，那么这些患者也应除外。
研究常年性变应原的实验应当除外临床上对其它过敏原过敏的常年性过敏病人。
对于临床上有季节性过敏的病人，常年性变应原有效数据的采集时间，不能与季节性变应原的季节有重叠。
特异性免疫治疗研究中，由于吸入变应原造成过敏性疾病的患者，在入选之前，症状应当处于相应最轻的水平，并且症状持续了足够长的时间。
建议在基线的时候研究症状的水平，而不是回顾性的给症状评分。
过去5年中针对于检测到的变应原或者交叉反应变应原接受过特异性免疫治疗，或者正在使用任何一种变应原特异性免疫治疗的病人不适宜入选研究。
昆虫毒液免疫治疗临床研究的病人，需要筛查是否有肥大细胞增多症。
由于昆虫毒液免疫治疗和昆虫叮咬过敏反应具有较高的风险，入选病人以及评估有效性和安全性时，应当考虑肥大细胞增多症的可能。
入选标准还需要规定年龄、性别、疾病严重性、并发症、之前的免疫学治疗等等。
排除标准需进行规定，例如，同时使用的药物、其它疾病等。
在研究方案中要对合格标准准确定义，以评估结果的准确性。
4.1.3 并发症 鼻炎/鼻结膜炎和哮喘通常在同一个病人中发生。
在评估特异性免疫治疗有效性的研究中，可以入选同时患有过敏性鼻炎/鼻结膜炎和过敏性哮喘的过敏性鼻炎/鼻结膜炎病人，通过所得到的安全性数据来探索其对哮喘的作用。
但是，如果要验证在哮喘中的有效性，应当进行独立的研究，并且遵循专门的哮喘治疗的指南。
4.2 除变应原之外的治疗药物 4.2.1 同时使用的药物 所有药物（包括非处方药物）的使用都需要记录，那些可能影响试验结果的药物需要预先规定并排除。
但是，应对急救药物进行规定（见急救药物）。
4.2.2 急救药物 一般情况下需要提供急救药物。
急救药物的种类需要申请者进行标准化和验证。
使用特定的急救药物的标准（也就是症状的种类和严重程度）需要在研究方案中预先制定。
如在病人哮喘需要使用药物控制，那么可以将其作为急救药物。
任何急救药物的使用，都需要在病人的病程中记录。
为避免停药后的任何后续作用，应首选药代动力学作用短的急救性药物。
由于使用急救药物可能会影响到研究结果，疗效分析中需要注意到研究药物使用的量和时间。
4.3 临床试验的策略和设计 4.3.1 早期研究 经典的I期临床研究对象是健康受试者，不适用于变应原药物研究，因为他们不能提供有用的安全性和耐受性数据。
未患病者不会出现像过敏个体那样的超敏反应，也不会像目标患者人群一样具有风险因素。
因此，特异的免疫治疗药物只能在过敏个体中检测。
但是，为了测试刺激性，需要健康受试者参与。
研究的产品，需要在不同剂量水平上检测，以提供关于安全性和耐受性的前期数据，以及最大耐受剂量和一个合适的剂量递增方案。
根据产品的特征，有或无必要进行剂量递增以达到维持剂量。
这些需要进行适当的试验显示。
4.3.2 剂量探索研究 在剂量耐受范围确立好之后，需要进行研究以确立临床疗效与剂量间的反应关系。
这些研究可能涵盖一个短程治疗（例如，2-4个月），不同的研究组采用不同的剂量。
激发试验（例如，结膜、鼻或气管激发试验，或者暴露于充满变应原的空间）和/或临床终点可以作为主要研究终点。
由于实验室指标，例如变应原特异性抗体、Ｔ细胞反应性或细胞因子未被验证并且和临床结局不相关，他们仅能提供支持性的信息，不适用于合适治疗剂量的确定。