三氮唑类化合物的合成及抗真菌活性研究
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果表明， 四个 化 合 物 对 醇 母 菌 有 一 定 的 抑 制作 用
的是辉瑞公 司 ２０ ０２年上市的伏立康 唑， 曲霉菌 对
及 氟康唑耐 药 的 白念 珠菌均 有 活性 ’ 。 ６ ３ 依据最 近文献 报 道 的三 氮 唑类 化合 物 的抗 真 菌作用 机制 以及构 效关 系 的研究结果 ［ ， 了增 ７ 为
三 氮 唑 类 化 合 物 的 合 成 及 抗 真 菌 活 性 研 究
胡 晓 燕 ， 翠 兰 ， 传 新 ， 屹 东 ， 乐 玲 ， 晶翼 孙 冷 朱 初 王
（ 齐鲁制 药有 限公 司药 物研 究 院 ， 山东
关键词 ： 三氮唑类化合物 ； 化学合成 ； 抗真菌活性
中 图分 类 号 ：６ ６ ２ ０ ２ ． 文 献 标识 码 ： Ａ
Ｋｅ ｒ ｓ ｔｉｚ ｌ ｅ ｖ ｔ ｅ ；ｓｎ ｈ ｓ ；ａ ｔ ｕ ｇ ｃｉ ｉ ｙ ｗｏ ｄ ：ｒ ｏ ｅ ｄ ｒ ａ ｉ ｓ ｙ ｔ ｅ ｉ ａ ｉ ｖ ｓ ｎｉ ｎ ａ ａ ｔ ｔ ｆ ｌ ｖｙ
近年来 深部 真菌 感 染 的发病 率 和病 死 率 逐 年
增加 ； 同时 由于真 菌与 人 类细 胞 同为 真 核细 胞 ， 长
存在肝 毒性 较 大 、 产 生 耐 药 性 等 不 良反 应 。对 易 三氮 唑类药 物进行 结 构修 饰 改造 已成 为治 疗 全 身 性深层 真菌感 染领 域 的研 究 热点 ， 中最 成 功 其
三氮 唑类化合 物 ８ －ｄ 图 １ 。其 结 构 经 ’ ＭＲ、 ａ８ （ ） ＨＮ Ｍ 、 素分析 确证 。以氟 康唑 为对 照 ， Ｓ元 针对 白色 念 珠 菌和新 生 隐球 菌测 定 了其 体 外抗源自文库真 菌 活 性 。结
Ａｂ ｔ ａ ｔ Ｔ ｔ ｄ ｈ ｎ ｉ ｎ ａ ｃ ａ ｉ ａ ｄ ｓ ｕ ｔ ｒ —ｃ ｉｉ ｅａｉ ｎ ｈ ｐ ｏ ｅ ａ ｏ ｅ ｃ ｍｐ ｕ ｄ ，ｆ ｕ ｒａ ｏｅ ｃ ｍｐ ｕ ｄ ｓｒ ｃ ： ｏ ｓｕ ｙ ｔ ｅ ａ ｔ ｕ ｇ ｌｍｅ ｈ ｎ ｓ ｆ ｍ ｎ ｔ ｃｕ ｅ ａ ｔ ｔ ｒ ｌｔ ｓ ｉ ｆｔ ｚ ｌ ｏ ｏ ｎ ｓ ｏ ｒ ｔｉｚ ｌ ｏ ｏ ｎ ｓ ｒ ｖｙ ｏ ｈ ｗ ｒ ｅ ｉｎ ｄ ａ ｄ ｓ ｎ ｈ ｓｚ ｄ ｅ ｅ ｄ ｓ ｅ ｎ ｙ ｔ ｅ ｉ ．Ａｌ ｏ ｅ ｗｅｅ ｃ ｎ ｒ ｄ ｂ Ｈ— ｇ ｅ ｌ ｆ ｈ ｍ ｒ ｏ ｆ ｍｅ ｙ ｔ ｉ ＮＭＲ．Ａｎ ｉ ｎ ａ ｃ ｉｉ ｅ ｆｔ ｌ ｏ ｏ ｎ ｓ ｗ ｒ ｖ ｕ ｔ ｄ ｔ ｕ ｇ ａ ｔ ｔ ｓ ｏ ｔ ｃ ｍｐ ｕ ｄ ｅ ｅ ｅ ａ ａｅ ． ｆ ｌ ｖｉ ｉｅ ｌ
济南
２００ ） ５ １０
Ｓ ｎｔ ｓｓａ ｎｔ ｕｎ ａ ｃｉ ｉｙ ｏ ｒａ ｏ ｅ ｄ ｒｖ ｔｖ ｓ ｙ ｈｅ ｉ ｎｄ ａ ｉ ｇ ｌａ ｔｖ ｔ ｆｔ ｉｚ ｌ ｅ ｉａ ｉ ｅ ｆ
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环取 代 的哌 嗪侧 链 片 段 ， 计 并 合 成 了 四个 新 型 设
期使用抗 真菌 药后 对 宿 主具 有相 当 的毒 性 。 三 氮 唑类药 物是 目前治疗 深 部 真菌 感染 的重 要药 物之
…
一
，
代表药 物有酮康 唑、 康 唑、 曲康 唑等。 氟 伊
该类 药物抗 菌 谱 广 、 性低 、 真 菌 作 用 强 ， 仍 毒 抗 但
（ １ ， 表 － 尤其 是化合 物 ８ ４） ｄ和 ８ ｂ显 示 出优 于对照
药 的体 外抑 菌 活 性 ； 吡 啶 环 取 代 基 的 电子 云 密 且 度和抑 菌活 性之 间呈现 一定 的相 关 性 。
强 化合 物 的抑 菌 活 性 和 扩 展 抗 菌 谱 ， 氟 康 唑 和 以 新 一 代 三 氮 唑 类 化 合 物 Ｓｎ２８ ｙ一６９等 为 先 导 化 合 物 ， 留该类化合 物母 体 结 构 中的三 氮 唑环 、 保 叔 醇 羟基和 ２４二 氟 苯 基 等 主体 片 段 ， 入 含 氮 杂 ，一 引
Ａｎ ｈ ｅ ｕ ｔ ｏ ｈ ｒ ｌ ｎ ｒ ｎ ｉ ｎ ａ ｅ ｔ ｈ ｗｅ ｈ ｔ ａｌ ｏ ｏ ｕ ｄ ｘ ｉｉ ｄ ｉ ｈ ｂ ｔｒ ｅｆｃ ｓ ｏ Ｃ ａ ｂｅ ｎ ａ ｄ ｄ ｔ ｅ ｒ ｓ ｌ ｆ ｔ ｅ ｐ ｅ ｉ ａｙ ａ ｔ ｕ ｇ ｌ ｔ ｓ ｓ ｍｉ ｆ ｓ ｏ ｄ ｔ ａ ｌ ｃ ｍｐ ｎ ｓ ｅ ｈ ｂｔ ｎ ｉ ｉ ｙ ｆ ｔ ｎ ． ｌ ｉａ ｓ ｎ ｅ ｏ ｅ Ｃ ｎ ｏ ｏ ｍａ ｓ ｓ ｅ ｉ ｌ ｈ ｆ ｃｓｏ ｄ ａ ｄ ８ ｈ ｗ ｄ ｍｏ ｅ ｐ ｔｎ ｈ ｎ ｆ ｃ ｎ ｚ ｌ． ． ｅ ｆｒ ｎ ．ｅ ｐ ｃ ａ ｙ ｔ ｅ ｅｆ ｔ ｆ ｎ ｂ ｓ ｏ ｅ ｒ ｅ ｔｔ ａ ｕ ｏ ａ ｏｅ ｌ ｅ ８ ｏ ｌ
第２ ２卷第 ｌ ２期
２１ ０ ０年 ｌ ２月
化 学 研 究 与 应 用
Ｃｈｅ ｃ ｌＲｅ ｅ ｒ ｈ ａ ｄ Ａｐ ｌｃ ｔｏ ｍｉａ ｓ ａ ｃ ｎ ｐ ｉａ ｉｎ
Ｖｏ ． １２２． Ｎｏ．１ ２ Ｄｅ ｃ．， ２０１ ０
文章 编号 ：０ ４ １５ （ ０ ０ １ －５ ３０ １０ －６ ６ ２ １ ）２ １７ －５
的是辉瑞公 司 ２０ ０２年上市的伏立康 唑， 曲霉菌 对
及 氟康唑耐 药 的 白念 珠菌均 有 活性 ’ 。 ６ ３ 依据最 近文献 报 道 的三 氮 唑类 化合 物 的抗 真 菌作用 机制 以及构 效关 系 的研究结果 ［ ， 了增 ７ 为
三 氮 唑 类 化 合 物 的 合 成 及 抗 真 菌 活 性 研 究
胡 晓 燕 ， 翠 兰 ， 传 新 ， 屹 东 ， 乐 玲 ， 晶翼 孙 冷 朱 初 王
（ 齐鲁制 药有 限公 司药 物研 究 院 ， 山东
关键词 ： 三氮唑类化合物 ； 化学合成 ； 抗真菌活性
中 图分 类 号 ：６ ６ ２ ０ ２ ． 文 献 标识 码 ： Ａ
Ｋｅ ｒ ｓ ｔｉｚ ｌ ｅ ｖ ｔ ｅ ；ｓｎ ｈ ｓ ；ａ ｔ ｕ ｇ ｃｉ ｉ ｙ ｗｏ ｄ ：ｒ ｏ ｅ ｄ ｒ ａ ｉ ｓ ｙ ｔ ｅ ｉ ａ ｉ ｖ ｓ ｎｉ ｎ ａ ａ ｔ ｔ ｆ ｌ ｖｙ
近年来 深部 真菌 感 染 的发病 率 和病 死 率 逐 年
增加 ； 同时 由于真 菌与 人 类细 胞 同为 真 核细 胞 ， 长
存在肝 毒性 较 大 、 产 生 耐 药 性 等 不 良反 应 。对 易 三氮 唑类药 物进行 结 构修 饰 改造 已成 为治 疗 全 身 性深层 真菌感 染领 域 的研 究 热点 ， 中最 成 功 其
三氮 唑类化合 物 ８ －ｄ 图 １ 。其 结 构 经 ’ ＭＲ、 ａ８ （ ） ＨＮ Ｍ 、 素分析 确证 。以氟 康唑 为对 照 ， Ｓ元 针对 白色 念 珠 菌和新 生 隐球 菌测 定 了其 体 外抗源自文库真 菌 活 性 。结
Ａｂ ｔ ａ ｔ Ｔ ｔ ｄ ｈ ｎ ｉ ｎ ａ ｃ ａ ｉ ａ ｄ ｓ ｕ ｔ ｒ —ｃ ｉｉ ｅａｉ ｎ ｈ ｐ ｏ ｅ ａ ｏ ｅ ｃ ｍｐ ｕ ｄ ，ｆ ｕ ｒａ ｏｅ ｃ ｍｐ ｕ ｄ ｓｒ ｃ ： ｏ ｓｕ ｙ ｔ ｅ ａ ｔ ｕ ｇ ｌｍｅ ｈ ｎ ｓ ｆ ｍ ｎ ｔ ｃｕ ｅ ａ ｔ ｔ ｒ ｌｔ ｓ ｉ ｆｔ ｚ ｌ ｏ ｏ ｎ ｓ ｏ ｒ ｔｉｚ ｌ ｏ ｏ ｎ ｓ ｒ ｖｙ ｏ ｈ ｗ ｒ ｅ ｉｎ ｄ ａ ｄ ｓ ｎ ｈ ｓｚ ｄ ｅ ｅ ｄ ｓ ｅ ｎ ｙ ｔ ｅ ｉ ．Ａｌ ｏ ｅ ｗｅｅ ｃ ｎ ｒ ｄ ｂ Ｈ— ｇ ｅ ｌ ｆ ｈ ｍ ｒ ｏ ｆ ｍｅ ｙ ｔ ｉ ＮＭＲ．Ａｎ ｉ ｎ ａ ｃ ｉｉ ｅ ｆｔ ｌ ｏ ｏ ｎ ｓ ｗ ｒ ｖ ｕ ｔ ｄ ｔ ｕ ｇ ａ ｔ ｔ ｓ ｏ ｔ ｃ ｍｐ ｕ ｄ ｅ ｅ ｅ ａ ａｅ ． ｆ ｌ ｖｉ ｉｅ ｌ
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强 化合 物 的抑 菌 活 性 和 扩 展 抗 菌 谱 ， 氟 康 唑 和 以 新 一 代 三 氮 唑 类 化 合 物 Ｓｎ２８ ｙ一６９等 为 先 导 化 合 物 ， 留该类化合 物母 体 结 构 中的三 氮 唑环 、 保 叔 醇 羟基和 ２４二 氟 苯 基 等 主体 片 段 ， 入 含 氮 杂 ，一 引
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第２ ２卷第 ｌ ２期
２１ ０ ０年 ｌ ２月
化 学 研 究 与 应 用
Ｃｈｅ ｃ ｌＲｅ ｅ ｒ ｈ ａ ｄ Ａｐ ｌｃ ｔｏ ｍｉａ ｓ ａ ｃ ｎ ｐ ｉａ ｉｎ
Ｖｏ ． １２２． Ｎｏ．１ ２ Ｄｅ ｃ．， ２０１ ０
文章 编号 ：０ ４ １５ （ ０ ０ １ －５ ３０ １０ －６ ６ ２ １ ）２ １７ －５