临床药理学第二章 临床药代动力学与治疗药物监测

（3）Bayesian反馈法:
群体数据库
病理 生理 (1)
零散数据 各病人1-4个血样点
PPK基础 (2)
NONMEM程序 个体药动学参数 PPK参数
个体给药方案
Bayesian参数估计程序
（4）肾功能障碍给药方案设计与调整
(肾排泄为主的药物)
1、肾功能指标:肌肝清除率(CLcr) 2、测定方法:（1）收集24小时尿;
第二章 临床药代动力 学与治疗药物监测
★
1 内容和重点
TDM概述 体内药物分析 TDM指征与临床应用 群体药代动力学
第二节 治疗药物监测概述
※一、治疗药物监测的定义
(Therapeutic drug monitoring, TDM)
在PK原理指导下，应用先进分析技术, 通过测定C血液或其他C体液,用于指导临床 合理用药，达到↑E，避免或↓ADR目的， 同时也为D中毒诊断以及病人是否遵医嘱 提供重要依据。
多次给药达稳态后采一次血，所测C与 目标C相关性较大，调整方案公式：
D’/D=C’/C 条件：①C与DOSE呈线性关系；
②采血必需在达稳态后进行； ③通常采集谷浓度。
简便易行，但对于长T1/2的药物耗时较长。
例： 某哮喘病人口服茶碱，每8小时1次， 每次100mg，两天后测得偏谷浓度为
4ug/ml， 试调试至合适剂量。 解：茶碱的T1/2为7.7小时，2天后达稳态。
例：给一病人iv某D试验剂量100mg，6小时采
血后，立即给与第二次剂量100mg，仍在6小时 后采 第二个血样。测得C1 与C2分别为1.65ug/ml和 2.5ug/ml，求算k 与 Vd。 解： C1 =1.65ug/ml，C2 =2.5ug/ml， τ=6h
k=ln〔C1/（C2-C1）〕÷τ =ln〔1.65/（2.5-1.65）〕÷6 =0.111/h Vd=D.e-k τ/C1=100.e-0.111×6 /1.65 =31.14L
（7）样品稳定性： （8）质控样品与质量控制
建立体内药物分析方法流程
准备
建立色谱条件
选择内标
应用
建立预处理方法
稳定性、专属性考察
灵敏度、线性考察
回收率，精密度考察
第三节 TDM实施与临床应用
一、TDM的临床指征 ※需监测药物特点：（药物表2-6）
（1）治疗指数低： （2）具有非线性PK特征D： （3）治疗作用与毒性反应难以区分: （4）特殊病理或生理条件下用药： （5）合并用药。如茶碱与两性霉素B 或
4、混合效应模型：
★
复习题
1、群体药代动力学？ 2、体内药物分析方法的确证？ 3、治疗药物监测及其意义？治疗药物监测
指征？ 4、掌握几种给药方案设计方法。
（4）准确度（回收率） 低、中、高三个水平的浓度；每浓度重复 3-5次85%-115%；检测限附近 80%-120%
（5）精密度（日内RSD与日间RSD） 低、中、高三个水平浓度；每浓度重复 3-5
次；RSD ≤15%；检测限附近RSD ≤ 20%
（6） 检测限（灵敏度）
LLOD： 限度检验效能指标(方法灵敏度) 从背景中获得信号，样品中药物应具有的C最低 LLOQ： 定量分析效能指标，一般指标准曲线最低点， 在一定可靠性前提下，样品中药物应具有C最低
四、体内药物分析
（一）体内药物分析的目标物 1、原形药物浓度： 2、活性代谢物浓度：
（普鲁卡因胺、胺碘酮、霉酚酸酯、 奎尼丁、扑米酮、普萘洛尔）
3、药物对映体的监测：
（二）体内药物分析方法的发展
光谱法 色谱法
免疫法 微生物法
UV FLU
RIA EIA FPIA
HPLC HPCE GC TLC
（三）体内药物分析步骤：
（2）使用公式 :
K′=K〔（ CLcr / CLcr′ Байду номын сангаас1） ×Fu〕
CLcr=(140-年龄) ×体重/72 × CLs(男) CLcr=0.9 ×(140-年龄) × 体重/72 × CLs(女 )
3 、调整因数=1/(F(Kf-1)+1)
Kf=实测CLcr/正常值
剂量=成人剂量/调整因数
1、生物样品预处理：
去蛋白处理、结合物水解（尿液）、生物样品 萃取与浓集
※ 2、体内药物分析方法确证
（1）专属性：
不受生物基质、代谢产物、合并用药的影响
（2）标准曲线： 线性程度： 相关关系≥0.99 线性范围：涵盖所有待测定样品6-8个浓度梯度
（3）萃取回收率 （≥70%） --- 确定合适的萃取条件和色谱条件 --- 考察被测组分自血浆的萃取回收率 --- 初步了解可测定的C最低
茶碱的最低有效浓度为7ug/ml，因 此，设 C’=8ug/ml，D=100×3mg， C=4ug/ml，则 D’=100×3×8/4=600mg
（2）重复一点法
①采血2次，求算两个重要参数： k与Vd ②方法：给予病人2次试验Dose，每次给药 后采血1次，采血T须在消除相同一T，准确 测定两次C，按下式计算： k=ln〔C1/（C2-C1）〕÷τ；Vd=D.e-k τ/C1 注意：※ ①只适于第1次和第2次所测 C，不能达稳态； ②血管外给药时，应在消除相采血； ③C值要务求准确，否则参数误差很大。
临床意义：如心脏移植
（1）个体化给药： （2）药物中毒诊断 （3）判断病人用药依从性
二、药物Dose、C血与E之间关系
（1）受体部位的C（难测）与E呈正相关； （2）多数D受体部位C与C血浆呈平行关系； （3）多数D的C与E之间有良好相关性。
例：环己巴比妥 保泰松
药理作用与血药浓度的关系
苯妥英钠C(ug/ml)与E和毒性的关系
或(0.2-1.0ug/ml )
环孢素C有效浓度范围
0-1月: 250 - 450ng/ml 1-3月: 200 - 400ng/ml 3-6月: 180 - 350ng/ml 6-12月: 150 - 300ng/ml 1-2年: 100 - 250ng/ml 2年以上: 100 - 150ng/ml
环境污物、烟、酒、茶等因素影响下的参数
（2）掌握临床资料
分类 一般情况 诊断 并发症 肾功能 肝功能 蛋白结合 电解质 营养状况 合并用药 疗效情况
内容 年龄、性别、体重、身高 所患疾病及主要的临床症状 影响药代动力学参数的疾病 血清肌酐、尿素氮 转氨酶、胆红素、血清蛋白等 血清蛋白浓度、白/球蛋白比值、脂肪酸等 血清Na+、K+、Ca++、Mg++等浓度，酸碱指标 特别的饮食、静脉营养 影响药动学参数、生化指标或测定准确度的药物 治疗效果或不良反应
用药情况 采样情况
监测药物的给药方案 采样的准确时间、采样条件
（3）对血药浓度实测值与预期值进行比较
比较结果
可能的原因
实测值＞预期值
是否按照医嘱用药
制剂的生物利用度偏高
K比预期的小 Vd比预期的小
实测值＜预期值
是否按照医嘱用药 制剂的生物利用度偏低 K比预期的大 Vd比预期的大
※四、给药方案调整 （1）、稳态一点法(一级)
τ` = τ ×调整因数 例：庆大霉素, F=0.9, 男性病人CLcr为 60ml/min, 若肾功正常者按8小时给 80mg的剂量计算,如何调整给药剂量?
2、已知半衰期，确定给药间隔时间
（1）中(t1/2 6-8h)、慢(t1/2 8-12h)速消除类
按t½给药，平均Css是C初的1.44倍。
注意：应考虑有效C范围：
10-20ug/ml 2 -20ug/ml
τ 《=T1/2 τ = 3T1/2
（2）超慢速消除类(t1/2>24h)
1次/天或1次/数天。定时、定量、安全。
（3）超快速消除类(t1/2<=1h) 快速消除类 (t1/2=1-4h)
多次给药,吸收快，消除快，不易蓄积。
（4） 非线性动力学类
①、T1/2随Dose变化而变化，长期应用，进行TDM。 ②、在接近治疗C时，最好小Dose服药，避免C突升
高而中毒。例:苯妥英钠
（5）灵活掌握 t1/2 确定给药间隔时间 抗菌后效应(PAE，post antibiotic effect）
＊抑菌性抗生素作用取决于MIC维持时间 ＊杀菌性抗生素作用取决于C峰而不依赖于MIC维持
时间。
第四节 群体药代动力学
一、※群体药代动学
(PopulationPharmacokinetics，PPK)
1、群体（Population）： ※ 2、群体药代动学(ppk)：
应用PK原理结合统计学方法，研究某一群体PK参 数的分布特征，即群体典型病人的PK参数和群体中存 在的变异性。
3、变异性：
强的松合用均引起茶碱血药浓度降低。
二、治疗药物监测实施流程
采样时间与方法：
①多次给药时，需4~5 个T1/2达稳态采样； ②按方法要求采血，怀疑中毒可任意T采血； ③单Dose给药、 T1/2短时，测C谷;
多剂量给药、 T1/2长时，测C谷。
三、注意问题
1、采样：
按时间服药采血； 采样后立即编号检测； 专用试管及抗凝处理等。
C有效 范围 C中毒范围
地高辛
0.8-2.0ng/ml
﹥2.6ng/ml
丙戊酸
50-100ug/ml
﹥100ug/ml
苯妥英
10-20ug/ml
﹥ 25ug/ml
茶碱
10-20ug/ml
﹥ 21ug/ml
甲氨蝶呤 24h:﹤5×10-6 mol/L
48h: ﹤5×10-7mol/L
72h: ﹤5×10-8mol/L 72h: ﹥ 5×10-8mol/L
2、结果分析： ※ TDM最后一环 ！
（活性代谢物、 手性药物对映体、 靶器官对D反应 性、C与E无关或很少相关）
（1）掌握药动学资料
分类
健康时参数
病态时参数
生理变化时参 数 特殊环境下 参数
各项药动学参数
内容
各脏器疾患时、烧伤或休克时、肥胖或浮肿时、发热时、 血透时的参数
年龄、性别、遗传、妊娠、特殊饮食下的参数
血药浓度 10～20 20～30 30～40
＞40
临床效应
有效
眼球震颤 运动失调 精神异常
阿司匹林C (ug/ml)与E和毒性的关系
血药浓度 临床效应
50～ 100
镇痛
＞250
抗风湿
350～ 400
抗炎
550～850
轻度 中毒
800～ 1100
中度 中毒
1250～ 1500
重度 中毒
1600～ 1800
死亡
三、有效血药浓度范围 有效血药浓度范围(治疗窗) ：
C最小有效至C最小中毒之间C范围。是统 计学结论，即在临床上许多观测数据基 础上得到，并能证明大多数患者有效或 能耐受的C范围，可称为群体C或群体 目标C。
个体目标浓度或个体治疗浓度
血 药 浓 度
0 0
最小中毒浓度 最小有效浓度
时间
∞
临床TDM药物C有效和C中毒浓度范围