凝血酶调节蛋白临床研究进展_苏鑫怡

凝血酶调节蛋白临床研究进展

苏鑫怡　朱卓路　李　倩　孔园园　刘丽华　张宏卫　俞　斌

(绍兴文理学院　医学院,浙江　绍兴312000)

摘　要:凝血酶调节蛋白(T h r o m b o m o d u l i n ,T M )是血管内皮细胞膜上的一种糖蛋白,可与凝血酶相结合,最终作用于蛋白C ,在机体抗凝机制中发挥重要的作用.凝血酶调节蛋白及其衍生物血浆凝血酶调节蛋白(P l a s m a T h r o m b o m o d u l i n ,P T M)或称可溶性凝血酶调节蛋白(S o l u b l e T h r o m b o m o d u l i n ,s T M )与一些临床疾病,例如恶性肿瘤、糖尿病、冠心病、急性白血病、多发性骨髓瘤等有一定的相关性,文章就它们之间关系的临床应用研究做一综述.

关键词:凝血酶调节蛋白;恶性肿瘤;糖尿病;冠心病;急性白血病;多发性骨髓瘤

中图分类号:R-1 文献标识码:A 文章编号:1008-293X (2010)09-0049-04

凝血酶调节蛋白(T h r o m b o m o d u l i n ,T M )是存在于血管内皮细胞膜上的单链糖蛋白,是启动蛋白C (P r o t e i n C ,P C )抗凝途径的重要辅因子,可通过抑制凝血酶活性而发挥直接抗凝作用.近年来的研究表明,它在评价血管内皮损伤及疾病严重程度上的意义比其促进蛋白C 活化的作用有更广泛的临床参考价值〔1〕.蛋白酶可将T M 分解成大小不等的片段,称为可溶性凝血酶调节蛋白(S o l u b l e T h r o m b o m o d u l i n ,s T M ),它是血管损伤标志物.当血管受损时,内皮细胞表面的T M 被水解或脱落后释放入血,引起血浆凝血酶调节蛋白(P l a s m a T h r o m b o m o d u l i n ,P T M )上升,因此,P T M 可作为血管内皮细胞损伤的标记物.1　T M 的结构与功能

T M 是由557个氨基酸组成的、不具备内在酶活性的I 型跨膜糖蛋白.它与C 型动物血凝素的结构相似,胞外的N 末端有一球形区域,参与内皮细胞在肿瘤生长和炎症过程中的调节功能.T M 的抗凝作用是通过与凝血酶和P C 的互相作用而实现的.内皮细胞表面上的T M 与凝血酶有很强的结合力,可结合形成T M-凝血酶复合物,从而抑制了凝血酶与纤维蛋白原和蛋白酶激活受体-1(P A R-1)的相互作用.此外,

T M-凝血酶复合物又是P C 激活物,能使依赖凝血酶的P C 活化过程加快〔2〕.通过生物学、结构学、基因工

程分析等研究发现,在纤维蛋白的降解、炎症、胚胎发育过程中,T M 并不完全依赖P C 和凝血酶而发挥自身的功能.

2　T M 与恶性肿瘤

在生理状态下,T M 分布于血管内皮细胞膜的表面而发挥抗凝作用.当内皮细胞受损伤时,T M 便加速释放到细胞周围的介质中,与凝血酶结合形成复合物,在调节血管内凝血中起主要作用

〔3〕.恶性肿瘤患者多伴有血管内皮损伤.L i n d a h l 〔4〕利用酶联免疫双抗体夹心法测定了部分癌症患者P T M 的含量,发现结肠、

直肠癌患者在发病初期P T M 水平正常,而到疾病晚期则P T M 明显增高;胰腺癌患者在发病初期P T M 水平就高于正常对照组,到疾病晚期则升高更为明显,这表明P T M 水平与恶性肿瘤的分期有明显的相关性.Y i l m a z 等〔5〕研究表明,肺癌患者血浆T M 水平与健康人群无明显差别.徐志等〔6〕研究发现,结肠癌、直肠癌术后P T M 水平明显下降,说明P T M 的变化与结肠、直肠癌的病情相关.在大部分的恶性肿瘤中,P T M 的水平可作为病情和预后的指标之一,治疗前P T M 值显著增高者预后差.

第30卷第9期2010年9月 绍　兴　文　理　学　院　学　报J O U R N A LO FS H A O X I N GU N I V E R S I T Y V o l .30N o .9S e p t .2010＊收稿日期:2010-05-14

资金项目:浙江省大学生科技创新活动计划(新苗人才计划)资助项目

作者简介:苏鑫怡(1988-),女,绍兴文理学院医学院医学检验07级.

通讯作者:刘丽华(1963-),女,陕西蒲城人,教授,研究方向:医学分子生物学.

50 绍兴文理学院学报(自然科学) 第30卷

3　T M与糖尿病

糖尿病是一种容易并发血管病变的疾病.微量蛋白尿的出现常能反映肾脏结构与功能的轻度或早期受损.P T M可作为判断糖尿病患者出现血管并发症的指标已有报道.卢兴国等〔1〕研究发现,糖尿病患者P T M水平与并发症有关.124例患糖尿病且无并发症者P T M水平与正常对照组几乎无差异,而伴有并发症的患者P T M水平则显著增高.酮症酸中毒是糖尿病的严重急性并发症,其P T M最高,除血管内皮损伤外,还可能与肾功能异常、中性粒细胞增高及释放产物对内皮细胞的影响等有关〔7〕.糖尿病肾病和视网膜病变是最主要的微血管病变,患者P T M明显高于中、大血管病变者,提示微血管病变时内皮细胞受损较严重.P T M与年龄、血糖、血脂、肾功能和高凝指标均无相关性,表明糖尿病患者P T M升高主要取决于其并发症中血管损害的程度.糖尿病患者的P T M检测已有若干报道,结果不一〔8-10〕.

杨同宏〔11〕研究发现,糖尿病患者常规尿蛋白检测阳性组和阴性组的尿微量清蛋白含量均显著高于健康对照组,阳性率与杨清萍〔12〕的报道相近.因此,检测尿微量清蛋白对提示糖尿病肾小球早期损害可能具有重要价值.有资料表明,l44例糖尿病患者中,P T M和尿微量清蛋白均为阳性的发生率为58.3%,是否与糖尿病患者凝血系统功能亢进和机体血液长期处于高凝状态有关,有待进一步探讨.杨同宏认为,尿微量清蛋白与血浆凝血酶调节蛋白二者联合检测对糖尿病患者早期肾损伤的判断具有一定的临床价值〔11〕. 4　T M与冠心病

冠心病的发生、发展与凝血系统的失衡密切相关,凝血异常在血管内膜病变或在血小板血栓形成时能促进血栓的形成及延展.

B l a n n等〔13〕对54例存活下来的心肌梗死病人进行49个月的随访后发现,冠心病的复发率与血浆中增高的s T M浓度直接相关.A R I C(A t h e r o s c l e r o s i s r i s k i n c o m m u n i t i e s)研究显示,白种人中s T M与颈动脉粥样硬化呈正相关〔14〕.何文娟等〔15〕研究发现,s T M水平在冠心病组中明显高于对照组.而W uKK〔16〕报道,在健康人群中,s T M浓度的高低与患冠心病的风险呈负相关.关于健康人群和有动脉硬化的人群之间, s T M浓度与冠心病的相关性有差异的问题,有学者提出了一种可能性的解释,即健康人群中血浆s T M主要来自于内皮T M的裂解,因此,其水平可能与内皮细胞第七凝血酶调节蛋白表达的水平有关,较高的s T M水平可能提示较高的血管保护功能,因而与较低的冠心病风险有关联;非健康人群血浆中检测到的s T M可能由促炎介质介导的病理性裂解所致,由于促炎介质下调了内皮表面的凝血酶调节蛋白,虽然血浆s T M增高,但过度的裂解进一步减少了内皮凝血酶调节蛋白,因此升高了粥样硬化的风险.O l i v o t等〔17〕的研究证实了这种解释.

何文娟等〔15〕研究发现,对于伴有高血压、高血脂或糖尿病的冠心病患者血浆中的s T M水平与无合并症组的患者s T M水平并无统计学意义.S a l o m a a等〔14〕研究发现,s T M与血浆低密度脂蛋白、高密度脂蛋白及甘油三酯无关.还有研究表明〔14,16〕,凝血酶调节蛋白与血糖水平无相关性,这些结论都与何文娟等〔15〕研究的结果一致,即提示在冠心病病人中,伴发了可能造成血管内皮损伤的合并症(如高血压、高血脂和糖尿病)时并不会进一步增高血浆s T M的水平;推测其原因可能是在冠心病患者中,内皮损伤、病理性因素等造成了内皮表面凝血酶调节蛋白裂解增加,从而提高了血浆s T M水平;而一旦内皮损伤达到一定程度后,内皮表面的凝血酶调节蛋白极可能处于一种耗竭状态,因此,即使出现内皮的进一步损伤也不能使血浆中s T M的含量继续增加.冠心病患者中s T M水平的增高反映了此类病人存在血管内皮细胞受损或功能活化,但血浆s T M水平与伴发高血压、高血脂及糖尿病情况无关.

5　T M与急性白血病

20世纪80年代末期人们发现,一些血管性疾病患者的P T M水平明显升高.后来M o r i s h i t a E〔18〕发现,慢性粒细胞白血病患者治疗前P T M均高于正常人,而化疗后则明显下降,表明P T M的变化与病情的发展有关.管洪在等〔19〕发现,化疗前患者P T M含量较正常对照组明显增高,这是由于体内白血病细胞广泛浸润,正常组织被瘤组织替代而引起血管内皮细胞的损害,从而导致P T M水平的升高.经化疗缓解后P T M