第一章 药物分子设计中常见的建模方法

Yin中的一个分量。在这一层中，神经元的 输入函数、处理函数和输出函数均是恒同 函数，故神经元i的输出值Xout[i]实际上均 已在原始数据归一化步骤中同时完成，见 (1-15)式。 输入层中的每个神经元对隐含层中所有的 神经元都产生输出。
b)隐含层中的神经元接受来自输入层中的神
经元对其产生的输出。该层中的神经元 j 接 受的输入值Xsum[j]按下式计算： (1-16) 即输入函数是加权和(wighted sum)形式，其 中wji是隐含层中神经元 j 与输入层中 i 之间 的连接权重，Xout[i]是神经元 i 的输出值， bj是神经元 j 的阈值。
s
(Yexp,i Ycalc,i ) 2 /(n 1)
i 1
n
需要指出的是，最优化方法所解决的问题是
求极值问题。对于多极值问题，则面临判断 哪个极值是最小值的问题。由于一般的最优 化方法搜索得到的极值与给定的可调参数初 始值有关，故通过调节初始值一般可以获得 多个极值。比较这几个极值可以得到“最优 值”（实际上只能说是较优值）。参数初始 值的调节，一般可采用正交设计或均匀设计 的方法来进行。 虽然最优化方法解决极值问题已是比较成 熟的技术，但没有一种方法已能解决多极值 中的最小（大）值问题，针对这个不足，近 年来发展了诸如遗传算法、模拟褪火算法等。
(2) 为保证多元统计分析得到的回归方 程有足够的推广能力，即在预测未知 化合物的活性时，有充分的内插、外 推能力，化合物的物理化学性质或取 代基团的性质要有足够大的差异。例 如包含有疏水性或亲水性，推电子或 拉电子，位阻大或位阻小的各种化合 物，生物活性强度的变异有一个或数 个数量级(一个或数个对数单位)。

人工神经网络软件

NeuralWorks Professional II Plus SNNS(可以免费下载,需要X-Win32支持)
BP人工神经网络结构
BP人工神经网络结构（续）
S-Type Function
BP人工神经网络的结构特点
BP网络由三种网层(Layer)组成：其中底层
1 2 E ( Xout [ k]) 2
(1-20)
实际计算时，也可采用“批”的方式，
1 epoch E ( Xout [ k ]) 2 2
(1-21) 式中，epoch是“批”的样本μ的大小。通常 取epoch小于训练集的样本总数，只要选取得 当，产生的效果就类似于每“批”次均随机 从训练集中取出epoch个样本供网络学习，有 利于克服过拟合。当epoch = 1时，即为(1-20) 式。
j
输出层中神经元的处理函数和输出函数分别 为S型压缩函数和恒同函数，故神经元 k 产生 的输出值Xout[k]可直接按下式计算：
Xout [k] = g(Xsum[k])
(1-19)
式中g可以是Sigmoid函数或Tanh函数。
BP神经网络训练步骤（5）
计算样本的归一化目标输出值与网络输出
计算值之间的误差测度 单个训练样本的归一化目标输出值ξ与网 络输出值Xout[k]之间的误差测度(又称价值 函数)E可用下式计算：
显然，误差测度是每个权的连续可微函数， 我们可以利用梯度下降算法来获得学习规则。 对于从隐单元到输出单元之间的连接权，利 用梯度下降规则得到：
w kj = η E w kj
n
Q s n m 1
( y calc,i y exp,i ) 2 /(n m 1)
i 1
1.2 对样本数量的要求
样本数量/变量数≥5
1.3 对样本化合物结构的要求
(1) 结构特异性作用的化合物，应有相 同或相似的基本结构，以保障化合物 与同一个靶位作用，亦即有相同的作 用机理。这是因为线性自由能相关分 析是以药物与靶位分子的物理化学作 用为基础的。若母体结构不同，常需 引入哑指示变量，但使用时须十分小 心。
1.1 模型品质的常见指标
样本数量n; 复相关系数R; 标准偏差s; F显著性检验，包括：方程的显著性检
验；变量的显著性检验。
复相关系数
n n
R 1 ( y exp,i y calc,i ) / ( y exp,i y) 2
2 i 1 i 1
标准偏差
神经网络计算是一种仿生计算方法
典型的神经元由细胞体 （cell body或soma）、树突 （dendrite）和轴突（axon） 所组成。 树突是神经元中接受信号 输入的部分。 轴突和下一个神经元的树 突直接接触，接合部称为 突触（synapse）。 信息在一个神经元上是以 电脉冲的形式传输的，这 种电脉冲称为动作电位 （action potential）。
(3) 化合物的物理化学参数或基团常数之间 要呈正交性。判别正交性的简单办法是将 选定的化合物的取代基的常数进行两两回 归分析，相关系数应低于0.8。 一般地，相关系数超过0.9的两个变量在 分析时将带来问题。相关系数低于0.8时不 大会出现问题。相关系数在0.8-0.9时可能会 引起问题。 总之，多元统计分析方法既要求作为训 练样本的化合物具有相同的母体结构，又 要求母体上的取代基变化(取代位置及取代 基种类)比较丰富，才能避免使得到的模型 “失真”。
某简单分子所有构象 能量的一维示意图
二 模型形式未知 1 线性模型
常用数学方法(模式识别)：

有管理的方法(以判别分析为基础),需提供 训练集和预测集. 无管理的方法(以聚类分析为基础)

2 非线性模型
问题：已知模型的形式为下列方程之一，
请问可采用什么数学方法获得方程中的可 调参数a,b,c?
为输入层；中间层为隐含层(又称内部层)， 隐含层可有几层，通常只采用一层；顶层 为输出层。每一层均可有多个神经处理元 (Node)，又称节点。相邻层间神经元形成全 连接，但每层内的神经元之间没有连接。 神经元的非线性映射由S型压缩函数实现。 常见的S型函数有Sigmoid、Tanh函数。 训练网络的方法采用误差反向传播(BP， Back-Propagation)训练算法。
2Yin max 2Yin[i 2] Xout [i] 1 Yin max Yin min Yin max Yin min
（1-15）
原始数据的预处理结果
输入矢量各维的数值在[-1，1]之间。式 中，Yinmax，Yinmin指所有样本的输入矢量第 i-2维中的最大及最小值。 同时，对目标输出值亦用上式进行归一 化。对于S型函数，在函数值接近-1或1处的 变化曲率接近于0，即反应最迟钝。为使网络 反应灵敏，将目标输出值在归一化的基础上 再压缩80%，即在[-0.8，0.8]之间。
BP神经网络训练步骤（1）
提供训练样本集
训练网络需要有一组样本供网络学习， 这组样本称作训练样本集(简称训练集)。 训练集中每个样本由一个输入矢量和一个 目标输出数据组成。输入矢量的维数与网 络输入层中神经元的数目相同。
BP神经网络训练步骤（2）
原始数据的预处理
对输入数据作归一化处理，可以消除量 纲的影响，在对网络进行修剪时，可根据权 重的大小进行删节。归一化的方法有多种， 一般可采用下式进行:
1.4 线性模型的优点
因果关系明确。
1.5 其它线性建模方法
PLS(Partial
Least Square) PCR(Principle Component Regression) 逐步线性回归（Remove, Forward selection, Backward elimination, Stepwise） Best Subsets Regression。
以上方法常常用于样本数/变量数＜5的情形。
2 非线性模型
如Kubinyi双直线模型
log(1/c) = alogP - blog(βP+1)+ρσ+ δEs + C (1-7)
或 log(1/c) = aπ-blog(β10π+1)+ρσ+ δEs + C (1-8)
最优化方法
如果预先知道化合物生物活性与其各种理
wk.baidu.com
y ax1 bx2 c
y ax
bx2 1
c
人工神经网络
对于非线性模型形式未知的情况，人
工神经网络可能是较好的建模手段。 神经网络通过调节可调参数，使模型 的输出值与实验值尽可能逼近（均方 差最小）。 神经网络建立的模型以网络的结构来 表示，可调参数为网络的连接权及阈 值。
i
Xsum j w ji Xout i b j
隐含层中神经元的处理函数和输出函数 分别为S型压缩函数和恒同函数，故神经 元 j 产生的输出值Xout[j]可直接按下式 计算：
(1-17) 式中g可以是Sigmoid函数或Tanh函数。
XOUT [j] = g(XSUM [j])
c)输出层中的神经元接受来自隐含层中的所
最小二乘法
若将(1-1)式写成一般形式： (1-2) 若有n个样本 i 1, 2,, n ，多元统计回归的目 的就是找到一套合适的系数 b1 , b2 ,bm 使 n n
Q ei2 ( yexp,i ycalc ,i )2
i 1 i 1
y b1x1 b2 x2 bm xm c
BP神经网络训练步骤（3）
随机赋予网络中各神经元之间的连接权重
及各神经元的阈值(bias)以任意小的初始值。
BP神经网络训练步骤（4）
从训练集中取一样本作为当前的输入
样本，根据样本的输入值和神经元的初 始连接权重及阈值，计算网络对该样本 产生的输出值(即预测值)：
a)输入层中的每个神经元接受样本输入矢量
化性质的非线性关系表达式(即非线性模型 的形式)，通常可以以生物活性的实测值 Yexp与模型计算值Ycalc的根均方差RMS或其 等价函数作为目标函数(Objective Function): n Objective Function = (Yexp,i Ycalc,i ) 2 /(n 1) i 1 (1-6)
采用最优化方法获得非线性模型中的各种
拟合参数。
基于梯度的最优化方法 分类
1）需知道目标函数及目标函数的导数
的表达式，如DFP变度量法。

2）只需知道目标函数的表达式而无 需知道目标函数的导数表达式，如利 用差商的变度量法，其导数用差商代 替（程序自带），如Powell法。
模型品质指标
均方差(即目标函数)
(1-3)
为极小值.
建立如（1-2）式的线性模型，常用 的数学方法是多元统计回归（拟合、 关联）。
常见的多元统计分析软件 SPSS v12 STATISTICA v6.0 MINITAB v14.12 SYSTAT v10.0 S-Plus 2000 NCSS & PASS 2002
有神经元对其产生的输出。与隐含层类似， 其输入函数是加权和形式，神经元 k 的输 出值可由下式计算：
Xsum k = w kjXout j +bk
(1-18) 式中，其中wkj是隐含层中神经元 k 与输出层 中 j 之间的连接权重，Xout[j]是神经元 j 的 输出值，bk 是神经元 k 的阈值。
第一章 药物分子设计中常 见的数学建模方法
一、模型的形式已知（或已预先假设） 线性模型 线性模型的物理化学基础是线性自 由能相关理论。
1.
典型的有Hansch approach. log(1/c)=blogP +ρσ+δEs+C
(1-1)
式中，c是半数有效浓度EC50 ，半数抑制浓
度IC50 ，半数致死量LD50 ，半数有效剂量 ED50，最低抑制浓度(MIC)等； logP为疏水常数，代表化合物的疏水性质对 转运和(或)与靶位作用的影响； σ是Hammett 方程中取代基电性常数，代表 药物分子的电性对活性的影响； Es是Taft基团立体常数(Taft‘s steric constant), 代表药物分子的立体因素与活性的关系； C为常数，与化合物的类型、测定生物活性 所用的生物材料及试验条件等有关。