依折麦布中间体的合成工艺研究

第41卷第4期2011年8月
精细化工中间体
FINE CHEMICAL INTERMEDIATES
Vol.41No.4August 2011
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医药及中间体
依折麦布中间体的合成工艺研究
蔡金刚1，赵世明2*，罗振福2，肖如亭1
（1.天津理工大学化学化工学院，天津300191；2.天津药物研究院化学制药部，天津300193）摘
要：以氟苯和戊二酸酐为起始原料，经傅-克反应、羰基保护、水解、酰胺化、偶联反应，合成了依折麦布（Ezetimibe ）的重要中间体（S ）-3-{4-［2-（4-氟苯基）-［1，3］-二氧杂环戊烷-2-基］-丁酰}-4-苯基-噁唑烷-2-酮（1），总收率36.7%，该工艺反应条件温和、原料价廉易得、收率较高，具有工业化前景。

关键词：依折麦布；依折麦布；中间体；合成中图分类号：R979.1+2
文献标志码：A
文章编号：1009-9212（2011）04-0037-03
Synthesis of the Intermediate of Ezetimibe
CAI Jin-gang 1，ZHAO Shi-min 2*，LUO Zhen-fu 2，XIAO Ru-ting 1
（1.Dept of Chemistry and Chemical Engineering ，Tianjin University of Technology ，Tianjin 300191，China ；
2.Centre for Chemical Pharmaceutical Research ，Tianjin Institute of Pharmaceutical Research ，Tianjin 300193，China ）
Abstract ：（S ）-3-{4-（2-（4-FluorophenyL ）-［1，3］dioxolane-2-yl ］-butyril ）-4phenyl-oxazolidine-2-one （1）is a key intermediate for the preparation of Ezetimibe.1was synthesized starting from fluorobenzene and glutaric anhydride ，via Friedel-crafts alkylation ，carbonyl protection ，hydrolysis ，amidation and coupling ，in overall yield of 36.7%.The results showed that this synthetic route is suitable for industrial production with advantages of low cost ，mild reaction conditions ，and high yield.Key words ：ezetimibe ；ezetimibe intermediate ；synthesis 作者简介：蔡金刚（1984-），男，湖北孝感人，硕士研究生，研究方向：化学工艺。

（E-mail ：caijingang2002@ ）
联系人：赵世明，副研究员，从事新药开发研究。

（E-mail ：zhaosm@ ）
收稿日期：2011-06-22
1
前
言
依折麦布（Ezetimibe ）是由先灵葆雅（Schering-
Plough ）制药公司和默克（Merck ）公司联合开发的新
型胆固醇吸收抑制剂［1］。

该药于2002年11月在德
国和美国首次上市。

临床实验证实依折麦布和他汀类联合用药在降脂及达到治疗目标水平上比他汀类药物单一用药更为安全、有效。

有资料显示他汀类药物的多效性在联用依折麦布后也得到了证实［2］。

根据起始原料的不同，依折麦布的合成主要有
4种［3］。

这4种合成方法涉及了低温反应（-78℃）、
格氏反应、色谱柱分离，甚至是手性柱分离等工
业化难于实现的苛刻条件，合成难度较大，且收率偏低。

文献［4-5］提供了一种工艺简单、无需苛刻条件的方法制备依折麦布，中间体可以低廉的成本制得，并可高效分离，其通过乙二醇对羰基进行保护，后脱羰基保护，3-（S ）羟基的对应选择催化收率可达88%~98%，总收率26.6%。

其重要中间体
1的合成，需首先由Z-4-羟基苯亚甲基-4-氟苯基
胺与溴苄反应制备Z-4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯基胺，再与（S ）-3-{4-［2-（4-氟苯基）-［1，3］-二氧杂环戊烷-2-基］-丁酰}-4-苯基-噁唑烷-2-酮（6）反应。

由于该反应过程中间体1的收率和纯度较差，影响最终产物依折麦布的收率。

笔者在此基础上
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进行改进，提高了产物1的收率和纯度，为后续依折麦布的合成奠定了基础。

简化了操作、提高了收率、更适宜工业化生产。

2实验部分
2.1合成路线
合成路线如下。

2.2仪器和试剂
仪器：YRT-3熔点仪（天大天发科技有限公司）、Bruker AV400型核磁共振仪（瑞士Bruker公司）、Perkin Elmer241Polarimeter（美国Perkin Elmer公司）
试剂：氟苯、乙二醇、S-4-苯基-2-噁唑烷酮（均为工业级，98%），其余试剂均为AR。

2.3实验步骤
2.3.14-（4-氟-苯甲酰基）-丁酸（4）的制备
依次向5L三口烧瓶中加入750g（5.61mol）无水三氯化铝和2100mL氟苯（2），搅拌，冰浴，在0～5℃下加入294g（2.58mol）戊二酸酐（3），室温反应4h。

将其缓慢倒入4L冰块中，过滤，得浅黄色固体，将固体放入2L5%碳酸氢钠溶液中搅拌1h，用1mol／L的盐酸调至pH为3，过滤得444.6g类白色固体4，收率82.2%，m.p.141～143℃（文献［4］值：收率79%，m.p.142～143℃）；1H NMR（400 MHz，CDCCl3），δ： 2.02~2.18（m，2H）， 2.46~ 2.50（m，2H）， 3.01~3.08（m，2H），7.08~7.24（m，2H），7.94~8.01（m，2H）。

2.3.24-［2-（4-氟-苯基）-［1，3］二氧杂环戊烷-2-
基］-丁酸（5）的制备
将210g（1mol）4和2100mL二氯甲烷加入三口烧瓶中形成悬浮液，依次滴加280mL（5.0mol）乙二醇、320mL（3.0mol）原甲酸三甲酯、5mL浓硫酸（98%），25℃反应6h。

加入50g（0.6mol）碳酸氢钠，搅拌30min，蒸除二氯甲烷，加入1500mL甲醇，冰浴冷却下滴加1000mL10%氢氧化钠溶液。

25℃下密闭反应1h，反应毕，蒸除甲醇，冰浴下加入1750mL（20%）柠檬酸调至pH 3～4。

用2000mL乙酸乙酯萃取分出有机相，水层用500mL乙酸乙酯萃取2次。

合并有机相，500 mL蒸馏水洗5次，无水硫酸钠干燥。

过滤后蒸除乙酸乙酯，用正己烷重结晶即得226g白色固体5，收率88.4%，m.p.65～66℃（文献［4］值：收率90%，m.p.65～67℃）；1H NMR：（400MHz，DMSO-d6），δ：1.43~1.48（m，2H），1.79~1.83（m，2H），2.18（t，J=7.5Hz，2H），3.64~3.68（m，2H），3.94~3.97（m，2H），7.13~7.18（m，2H），7.37~7.40（m，2H），11.94（brs，1H）。

2.3.3（S）-3-｛4-［2-（4-氟苯基）-［1，3］二氧杂环
戊烷-2-基］-丁酰｝-4-苯基-噁唑烷-2-酮（6）
的制备
依次向三口烧瓶中加入420g（1.65mol）5及2100mL二氯甲烷，搅拌使其溶解，于0～5℃依次滴加550mL（3.90mol）三乙胺和198g（1.64mol）特戊酰氯，室温下反应3h，薄层色谱检测反应进度至反应完全。

加入244.5g（1.50mol）S-4-苯基-2-噁唑烷酮和75g（1.77mol）氯化锂。

加完后升温至45℃，约反应6h。

后加入1500mL饱和氯化铵。

搅拌20min，降温至室温，二氯甲烷萃取，合并有机相。

后分别用1500mL10%柠檬酸洗、1500mL1mol／L氢氧化钠各洗2次，再用1500mL 蒸馏水洗3遍，无水硫酸钠干燥后过滤，蒸除二氯甲烷。

后加入1500mL异丙醇重结晶，得542g 白色固体6，收率90.5%，m.p.101～102℃（文献［5］值：收率93%，m.p.100～102℃）；［α］25D=+54.1
°
39第4期蔡金刚，等：依折麦布中间体的合成工艺研究
（c=1，CH2Cl2）{文献［5］值：［α］25D=+54.3°（c=1，CH2Cl2）}；1H NMR：（400MHz，DMSO-d6），δ：1.42~1.56（m，2H）， 1.76~1.85（m，2H）， 2.80（dt，J=17.2，7.5Hz，1H），2.90（dt，J=17.2，7.5 Hz，1H）， 3.61~3.71（m，2H）， 3.89~3.99（m，2H），4.13（dd，J=8.7，3.6Hz，1H），4.71（t，J= 8.7Hz，1H）， 5.43（dd，J=8.7， 3.6Hz，1H），7.12~7.16（m，2H），7.23~7.28（m，2H），7.29~ 7.34（m，1H），7.34~7.38（m，4H）。

2.3.4（Z）-4-羟基苯亚甲基-4-氟苯基胺（9）的制备
依次向2500mL三口烧瓶中加入144.0g （1.18mol）对羟基苯甲醛（7），1000mL异丙醇，114.0mL（1.2mol）对氟苯胺（8），50℃下搅拌2h 后过滤，滤饼用300mL异丙醇洗2次，真空干燥得218g白色固体9，收率85.8%，m.p.180～182℃（文献［5］值：收率86%，m.p.181～182℃）；1H NMR （400MHz，DMSO-d6），δ： 6.85~6.89（m，2H），7.16~7.27（m，4H），7.74~7.77（m，2H），8.45（s，1H），10.08（s，1H）。

2.3.5（S）-3-{（R）-2-（S）-［4-苄氧苯基］-［4-氟苯
基胺基-甲基-4-［2-（4-氟苯基）-［1，3］二氧
杂环戊烷-2-基］-丁酰}-4-苯基-噁唑烷-2-
酮（1）的制备
依次向215g（1mol）9的2000mL二氯甲烷溶液中，加入40g（1mol）氢氧化钠，170g（1.32mol）N，N-二异丙基乙胺，188g（1.20mol）溴苄，回流反应3h，冷却至-15℃，氮气保护下依次向体系中滴加190g（1mol）四氯化钛，46g（0.16mol）Ti（OEt）4，360g（0.9mol）化合物6，-15℃下搅拌3h，薄层色谱检测反应基本完全，滴加100mL冰醋酸后升至0℃，滴加200mL2mol／L稀硫酸，搅拌30min。

用二氯甲烷萃取混合物，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。

将有机相浓缩得黄色固体，用乙醇重结晶得到410g白色晶体1，收率65%，（文献［6］值：收率58%）；［α］25D=+6.3°（c=1，CH2Cl2，实测值）；1H NMR（400MHz，CDCl3），δ：7.25~
7.42（m，7H），7.01~7.16（m，7H），6.94（t，J=
8.6Hz，2H），6.83（d，J=8.7Hz，2H），6.72（t，J= 8.8Hz，2H），6.36（dd，J=9.0，4.4Hz，2H），5.43（dd，J=8.4， 2.8Hz，1H）， 4.98~5.01（m，1H），5.01（s，2H）， 4.65（t，J=8.6Hz，1H）， 4.55~4.48（m，1H），4.28（t，J=9.6Hz，1H），4.20（dd，J= 8.8，2.8Hz，1H），3.87~3.94（m，2H），3.71~3.91（m，1H）， 3.62~3.71（m，1H）， 1.74~1.83（m，2H），1.21~1.24（m，1H）。

3结果与讨论
（Z）-4-羟基苯亚甲基-4-氟苯基胺（9）首先在氢氧化钠的作用下，生成酚钠，再与溴苄缩合，生成苄氧基化合物，最后在催化剂有机胺碱及钛化合物作用下，生成产物1。

本路线将2步反应变为1步，缩短了反应步骤，简化了操作，收率提高至65.0%（文献［8］值：58.0%）。

在制备4时，后处理时采用的是将反应液缓慢倒入大量冰块后调至pH为1，相对文献［5］方法（滴加1mol／L盐酸控温在20℃以内）简便，收率提高至82.2%（文献［5］值：79%）。

在制备6时，采用在0～3℃代替-15～-10℃加料，使操作简化，节省了能耗；用无水氯化锂代替4-二甲氨基吡啶，更有利于后处理，且收率大致相当。

4结论
笔者研究的合成工艺操作简单、原料易得、易结晶、无需柱分离、成本低，提高了产品收率、具有工业化应用前景。

参考文献：
［1］Meng C Q，Ezetimibe.Schering-Plough［J］.Curr Opin Inves-tig Drugs，2002，3（3）：427.
［2］苏雨，蒋述斌.依折麦布联合降脂治疗及其多效性研究进展［J］.中国新药杂志，2010，19（8）：666-670.
［3］蔡正艳，宁奇，周伟澄.Ezetimibe合成路线图解［J］.中国医药工业杂志，2004，35（4）：251-253.
［4］Bodi.Process for the production of Ezetimibe and intermedi-ates used in this process：WO，2007072088［P］.2007-06-28.［5］Sawant.Process for the preparation of azetidinones：WO，2007017705［P］.2007-02-15.
［6］Escude A G.Processes for preparing intermediate compounds useful for preparation of Ezetimibe：US，20090227786［P］.
2009-09-10.。