新药药物动力学研究

按GCP要求，获CFDA同意进行药物临床研究的批准文件；
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临床药物动力学研究的内容
1. 健康志愿者药代动力学研究（Ⅰ期临床试验） 单次给药药代动力学研究 多次给药药代动力学研究 食物对药物吸收的影响 前体药物或产生主要活性代谢物,则需进行新药代谢途径、 代谢物结构及其药动学研究 2. 药物目标适应症患者的药代动力学研究 （Ⅱ、Ⅲ期临床试验）
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3.给药途径 4.给药剂量
应尽Baidu Nhomakorabea能与临床用药一致。 药动学研究至少应设三个剂量组，高剂量
一般接近于最大耐受量，中、小剂量根据动物有效剂量 的上下限范围选取。以考察药代过程是否线性和解释药 效和毒性。
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临床前药物动力学研究内容

血药浓度-时间曲线 药物吸收 药物分布 血浆蛋白结合率 药物生物转化 药物排泄
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基本概念
生物样品分析方法的建立和确证 （1）准确度 （2）精密度 （3）特异性 （4）灵敏度 （5）重现性 （6）稳定性
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生物样品分析方法的建立和确证

准确度：在确定的分析条件下，测得值与真实值 的接近程度。 精密度：在确定的分析条件下，相同介质中相同 浓度样品的一系列测量值的分散程度。 特异性：分析方法测量和区分共存组分中分析物 的能力。这些共存组分可能包括代谢物、杂质、 分解产物、介质组分等。
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药物的吸收

经口给药的新药，应进行整体动物试验，尽可能同时 进行血管内给药的试验，提供绝对生物利用度。如有 必要，可采用在体或离体肠道吸收试验或Caco-2 细 胞模型等，以阐述药物的吸收特性及吸收机制。 对于其他血管外给药的药物及某些改变剂型的药物， 应根据立题目的，尽可能提供绝对生物利用度。
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临床药物动力学研究方法与设计
2. 剂量选择
单次给药：
•
根据І期临床耐受性试验及预期II期临床试验治疗剂量， 并参考主要药效学、动物药代及毒理研究结果。一般设 低、中、高3个剂量组（剂量水平与药动学过程的相关 性）； 多次给药： 采用II期临床试验拟应用的剂量水平、服药间期，并根 据单次给药结果（t1/2）确定给药间隔及给药天数。
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三、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法
生物样本分析方法的建立与确证 三个有关药代研究的指导原则（CFDA）：

化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 化学药物生物利用度和生物等效性研究技术指导原则
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生物样品分析方法




色谱法 高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）和 色 谱 - 质 谱 联 用 法 （ 如 LC-MS ， LC-MS/MS ， GC-MS ， GCMS/MS） 放射性核素标记法 优势：可同时测定原形药和代谢物，阐 明药物在体内的转归 免疫学方法 放免法和酶免法具有一定特异性，灵敏度高， 但原形药与其代谢产物或内源性物质常有交叉反应，需证 明其特异性 微生物学方法 常能反映药效学本质，但一般特异性较差， 应尽可能用特异性高的方法（如色谱法）进行平行检查
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临床药物动力学研究方法与设计
3. 试验步骤与方法（2） 进食对口服药物制剂药动学影响的研究 试验设计：随机双周期交叉设计（餐后组、空腹组）； 受试者例数：8-12例； 给药剂量：同拟定的Ⅱ期临床试验单次给药； 试验餐：试验餐在30min内吃完，为高脂、高热量配方， 并保证两试验周期试验餐的配方一致； 给药：餐后组应在进餐开始30min后给药，用200-250ml 水送服
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临床药物动力学研究方法与设计
1.
• • •
• •
•
受试对象（1） 一般为健康志愿者 性别：男女各半（兼有）； 年龄：18-45岁，同批年龄相差<10岁； 体重：体重不应低于50kg,同批受试者较接近，体重指数 19-24 [体重kg/身高2（m2）] ； 研究例数：每组8-12例； 体格检查及实验室检查（血尿常规、肝肾功能、心电图、 胸片等）符合健康受试者要求； 规定入选标准、排除标准、剔除标准
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数据处理及参数计算
提供受试者各时间点血药浓度数据及血药浓度-时间图； 提供受试者药代动力学参数。 单次给药： 峰浓度（Cmax）、峰时间（Tmax） 药时曲线下面积（AUC）、分布容积（V） 消除半衰期（t1/2）、清除率（CL）、MRT 多次给药： 稳态Cmax、Tmax、Cmin、AUCss Css、 t1/2、 CL、DF（波动度）
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生物样品分析方法的建立和确证

标准曲线与定量范围 回收率 精密度与准确度 生物介质和介质效应 样品稳定性 分析批和质控
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生物样品分析方法的确证(1/4)

特异性(specificity) 证明所测定物质是预期的分析物，内源性物质和其他代谢物不得 干扰样品的测定。至少要考察6个不同来源空白生物样本色谱图、 空白生物样本外加对照物质色谱图及用药后生物样本色谱图 标准曲线与定量范围(Calibration curve) 必须至少用5个浓度，定量范围要能覆盖全部待测浓度，不允许 将定量范围外推求算未知样品的浓度,并应随行空白生物样本

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研究结果分析与评价
用房室模型法或非房室模型分析，估算药代动力学参数 单次给药： • 阐明新药在人体内转运过程的特征（是否有非线性特征）； • 阐明新药在人体内吸收（Cmax, Tmax, AUC）、分布（V）与 消除（t1/2, Ke, CL, MRT）特点 多次给药： • 多次给药达稳态浓度的速度和程度； • 药物体内的波动情况； • 达稳态后药物的吸收、分布和消除规律； • 是否存在药物在体内的蓄积作用 结论：提出对II期临床试验方案的建议
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药物的代谢

创新性的药物:体内的生物转化情况，包括转化类型、主要 转化途径及其可能涉及的代谢酶 新的前体药物, 除对其代谢途径和主要活性代谢物结构进 行研究外, 尚应对原形药和活性代谢物进行系统研究 在体内以代谢消除为主的药物(原形药排泄<50%),分为两个 阶段：临床前可先分析和分离可能存在的代谢产物并初步 推测其结构；临床研究提示有开发前景后，在申报生产前 进一步研究主要代谢产物的可能代谢途径、结构及代谢酶

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药物的分布

选用大鼠或小鼠。 至少设置三个剂量组，包括测定药物在心、肝、脾、肺、肾、 胃肠道、生殖腺、脑、脂肪、骨髓肌等组织的分布。特别注 意药物在药效靶器官和毒性靶器官的分布特征。 以血药浓度-时间曲线作参考,分别在吸收相、分布相和消除 相各选一个时间点取样测定。每个时间点必须有至少5只动物 的数据。 拟通过改进剂型而增加组织分布的药物，应该提供改进剂型 与原剂型比较的组织分布研究，以支持其立题依据。
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药物与血浆蛋白的结合



方法：平衡透析法、超滤法、凝胶过滤法、超速离心法等 至少3个浓度（包括有效浓度）的血浆蛋白结合试验，每个 浓度至少重复试验三次，以了解药物的血浆蛋白结合率是否 有浓度依赖性 根据药理毒理研究所采用的动物种属，进行动物与人血浆蛋 白结合率比较试验，以预测和解释动物与人在药效和毒性反 应方面的相关性 对蛋白结合率高于90%以上的药物，建议开展体外药物竞争 结合试验
•
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临床药物动力学研究方法与设计
3. 试验步骤与方法（1） 受试者隔夜禁食（>10h），不禁水； 清晨空腹服药（200-250ml温水服用）； 服药2h后饮水，4h后进统一低脂清淡饮食； 避免剧烈运动，禁烟酒，禁饮茶、咖啡、含咖啡及醇类 饮料，不服用任何其他药物； 接受研究者和医护人员的定时采样和医学观察； 试验期间受试者均应在І期临床观察室进行监护
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临床药物动力学研究方法与设计
4. 样本采集时间点设计 单次给药： • 吸收相(2-3)、平衡相(3)、消除相(6), 总采样点>11个； • 总采样时间3~5个消除半衰期； • 采样至Cmax的1/10~1/20 多次给药： • 连续给药达稳态浓度（5-7个半衰期），测定3日谷浓度 （不同日同一时间，一般清晨空腹）； • 达稳态浓度后采系列样本（采样时间同单次给药）
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临床药物动力学研究的内容
3. 特殊人群的药代动力学研究 指具有特殊病理情况或特殊生理条件的各类人群， 如肝、肾功能损害患者，老年、儿童患者药代动力学研究 4. 血药浓度与药物效应的相互关系研究（PK-PD研究） 5. 药物相互作用中的药代动力学研究 联合用药对药动学过程的影响 6. 个体差异和不同种族差异的药动学研究 遗传因素的影响
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新药临床前药物动力学研究的基本要求
1.试验药品 2.实验动物 质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致。 一般采用成年和健康动物。常用的有小鼠、大鼠、兔、
豚鼠、犬、小型猪、猴等。 选择动物的基本原则：首选动物应与药效学或毒理学研究一致； 创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另一 种为非啮齿类动物，其他类别药物，可选用一种动物；口服给药不宜 选用兔等食草类动物。
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生物样品分析方法的建立和确证

灵敏度：采用某种分析方法测定某种物质时， 确定其测定的敏感程度，通常用仪器测定效应 的3倍噪音表示。 重现性：不同实验室间测定结果的分散程度， 以及相同条件下分析方法在间隔一段时间后测 定结果的分散程度。 稳定性：一种分析物在确定条件下，一定时间 内在给定介质中的化学稳定性。
2、临床药物动力学研究
旨在阐明药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄的规 律与特点，揭示各种临床因素对药物体内过程的影响规律， 为科学评价药物及其制剂的临床应用价值及拟订临床治疗 方案提供理论依据。
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一、新药临床前药物动力学研究
新药临床前药物动力学研究的基本原则： (1)试验目的明确； (2)试验设计合理； (3)分析方法可靠； (4)所得参数全面，满足评价要求； (5)对试验结果应进行综合分析与评价； (6)具体问题具体分析。
第十四章 新药的药物动力学研究
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第一节 新药药物动力学研究
新药临床前药物动力学研究 新药临床药物动力学研究 药物动力学研究中生物样本的测定方法
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新药研发中药物动力学研究的意义
1、临床前药物动力学研究
通过动物体内和体外的研究方法，揭示药物在体内的 动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药 物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。




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临床药物动力学研究的基本要求
1. 2. 3. 4. 5. 6. 提供临床研究受试药物质量标准符合要求的证明； 研究人员作出周密的试验方案设计； 签署知情同意书以保障受试者权益； 在药物临床试验机构І期临床观察室进行试验，保证研究 的科学性和受试者的安全性； 研究方案必须经医学伦理委员会审核批准。

转基因细胞系的建立及应用
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药物的排泄
尿和粪的药物排泄 大鼠或小鼠，一个有效剂量， 置于代谢笼内， 按一定时间间隔收集尿或粪. 测定药物浓度，计算药物排泄总量和排泄速率.
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二、新药临床药物动力学研究

临床药物动力学研究的基本要求 临床药物动力学研究的主要内容 临床药物动力学研究方法与设计 数据处理及参数计算 研究结果分析与评价
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血药浓度-时间曲线
1.受试动物数：每个采样点不少于5个数据为限计算所需动物数，建议雌 雄各半。 2.采样点设计：吸收相2-3个点，平衡相至少3个点，消除相至少6个点。 采样时间至少应持续3-5个半衰期，或Cmax的1/10-1/20。 3.口服给药,一般在给药前禁食12h，不宜选用兔和反刍动物如羊等。 4. 尽量在清醒状态下实验， 尽量从同一动物连续采样以避免采用多只动 物合并样品。 5. 药时曲线数据处理 要求提供的基本药动学参数有： 静注给药的 t1/2、V、 AUC和Cl等； 血管外给药的ka、Cmax、tmax、V、 t1/2 、 Cl和AUC等； 缓、控释制剂：应根据多次给药达稳态时完整给药间隔的血药浓度-时 间数据，提供稳态时达峰时间tmax、稳态峰浓度、稳态谷浓度、AUCss、波 动度(DF)等参数。


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药物的代谢

观察药物对药物代谢酶，特别是细胞色素P450同工酶的诱导 或抑制作用

临床前阶段可以用底物法观察对动物和人肝微粒体P450酶的 抑制作用，比较种属差异

药物对酶的诱导作用可观察整体动物多次给药后的肝P450酶 或在药物反复作用后的肝细胞（最好是人肝细胞）P450酶活 性的变化，以了解该药物是否存在潜在的代谢性相互作用