新药药物动力学研究
新药研发中药物动力学研究的重要性
新药研发中药物动力学研究的重要性药物动力学是指药物在机体内的吸收、分布、代谢、排泄过程及其相互关系的研究。
它是药物研发中不可或缺的一环，其研究结果不仅可以为药物的设计和剂量制定提供重要依据，更能有效保证药物在临床应用中的安全性和有效性。
一、药物动力学在新药研发中的作用在新药研发过程中，药物动力学的作用主要体现在以下几个方面：1、确定药物的药代动力学特征药代动力学是指药物在机体内代谢和排泄的一系列动力学过程。
药物代谢和排泄的速率及其相互关系会影响药物的体内半衰期、剂量、给药频率等，因此，药代动力学研究的结果可以为药物的设计和剂量制定提供依据。
2、评价药物的安全性药物安全性是任何新药研发中最重要的一个方面。
药物的毒性和副作用直接影响着药物的临床应用。
通过药物动力学研究，可以评估药物的毒性和副作用，确定药物的最大耐受剂量，从而为药物的临床安全性评价提供重要依据。
3、评价药物的疗效药物的疗效是新药研发的终极目标。
药物动力学研究可以为药物疗效的评价提供重要指标，比如药物的血药浓度、药物的组织分布等等。
二、药物动力学研究中的主要内容药物动力学研究内容主要包括药物的吸收、分布、代谢、排泄四个方面。
1、药物吸收动力学研究药物吸收是指药物进入机体的过程。
药物吸收动力学研究主要包括药物的口服吸收、注射吸收、经皮吸收等方面的研究。
2、药物分布动力学研究药物分布是指药物在机体内分布的过程。
药物分布动力学研究主要包括药物在血液和组织中的分布规律及其影响因素。
3、药物代谢动力学研究药物代谢是指药物在机体内代谢的过程。
药物代谢动力学研究主要涉及药物的生物转化、代谢酶谱、代谢产物的性质等方面的研究。
4、药物排泄动力学研究药物排泄是指药物在机体内的排泄过程，主要包括肾排泄、肝排泄以及胆汁排泄等。
药物排泄动力学研究主要涉及药物的排泄速率及其影响因素等。
三、药物动力学研究中的挑战药物动力学研究对于药物研发的重要作用不言而喻。
然而，药物动力学研究也面临着不少挑战。
新药的药效学和药代动力学研究
新药的药效学和药代动力学研究随着医学科学的不断进步，新药的研发对于改善人类健康和生活质量起着重要作用。
而新药的研究过程中，药效学和药代动力学是两个关键的方面。
本文将详细探讨新药的药效学和药代动力学研究，以及它们在新药开发中的重要性。
一、药效学的研究药效学是研究药物在人体内发挥作用的科学，它涉及药物对疾病治疗的效果、药物的剂量反应关系以及药物的药理学机制等。
药效学的研究对于新药的临床应用和疗效评估具有重要意义。
1. 药物的疗效评估药物的疗效评估是药效学研究的核心内容之一。
通过临床试验和实验室研究，研究人员可以评估药物在特定疾病状况下的疗效。
评估方法包括对照试验、双盲试验和安慰剂试验等，这些试验可以帮助研究人员了解药物对特定疾病的治疗效果及其剂量依赖关系。
2. 药物的剂量-反应关系药物的剂量-反应关系是药效学研究的另一个重要方面。
剂量-反应关系研究能够帮助研究人员确定药物的合理剂量范围，以及药物的最佳给药途径和给药频率等。
通过剂量-反应关系的研究，可以进一步优化药物治疗方案，提高药物治疗效果。
3. 药理学机制的研究药理学机制研究是药效学研究的重要组成部分，它涉及药物与生物体内靶点的相互作用过程。
通过研究药物的药理学机制，可以了解药物的作用机理以及对靶点产生的效应。
这对于进一步优化药物的设计和开发具有重要意义。
二、药代动力学的研究药代动力学是研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的科学。
药代动力学的研究对于了解药物在体内的行为和消除方式具有重要意义，进而指导药物的剂量设计和用药方案。
1. 药物的吸收药物的吸收是指药物从给药部位到达体内的过程。
药代动力学研究通过测定药物在人体内的吸收速度和吸收程度，来了解药物的生物利用度和给药途径选择。
吸收过程的研究有助于确定药物的最佳给药途径和给药方式。
2. 药物的分布药物的分布是指药物在体内各个组织和器官中的分布情况。
药代动力学研究通过测定药物在组织和器官中的浓度，来了解药物的分布情况和组织亲和性。
药物代谢动力学在新药研发中的应用
药物代谢动力学在新药研发中的应用随着现代医学的发展以及人们对健康的越来越高的需求，新药研发变得越来越重要。
药物代谢动力学是新药研发过程中的一个重要方面，它可以帮助研究人员更好地了解药物在人体内的代谢过程，优化新药的设计，并减少不良反应的发生。
药物代谢动力学简介药物代谢动力学主要研究药物在人体内的代谢过程，包括吸收、分布、代谢和排泄。
其中代谢是药物在体内被分解成代谢产物的过程，有时药物的代谢产物具有比原始药物更好的药效。
另外，药物的代谢过程有时还会发生互相作用，使得药物的药效增强或者减弱。
药物代谢的主要机制有两种：一种是肝脏代谢，另一种是肠道代谢。
肝脏代谢是指药物在肝脏中发生代谢的过程，其中主要涉及到药物通过肝脏的血管系统，被肝脏内的代谢酶进一步代谢成为代谢产物。
而肠道代谢则是指某些药物在小肠内被代谢酶进行代谢，使其失去原有的药效。
药物代谢动力学在新药研发中的应用主要体现在以下几个方面：一、药物的吸收、分布药物吸收和分布的情况直接决定了药物的生物利用度和药效，因此药物吸收和分布情况的了解对于新药研发人员来说极为重要。
药物在人体内的吸收、分布情况可能受到多种因素的影响，包括药物的物理性质、剂型、药物递送系统及个体差异等因素。
通过药物代谢动力学研究药物在人体内的吸收和分布，可以帮助研究人员进一步了解药物进入体内的途径与影响因素，并针对不同的人群和特殊情况设计出相应的解决方案，从而让新药更加高效地运用到研究和实际应用中。
二、药物代谢酶药物代谢酶是在人体内参与药物代谢的主要酶类物质。
药物代谢酶可分为多种，其中影响最大的是细胞色素P450酶，它约涉及到人体内的一半以上的药物代谢。
药物代谢酶的型号、作用方式、和加强或者抑制作用的研究都有利于了解人体代谢途径和机理。
研究药物代谢酶是新药研发过程中至关重要的一环，可以为新药的临床开发提供参考依据，调整药物的剂量、疗效速度和安全性等方面，从而让新药能够更好地适应不同人群和不同用药情况的需求。
新药开发的药力学与药效学研究方法
新药开发的药力学与药效学研究方法导言新药开发是现代医学领域的重要任务之一。
为了确保新药的安全性和有效性，药力学与药效学研究方法的应用至关重要。
本文将介绍几种主要的研究方法，包括体内药物代谢、体外实验模型以及临床试验。
1. 体内药物代谢研究方法体内药物代谢研究方法用于研究药物在生物体内的代谢过程，以及代谢产物对药物效果的影响。
常用的方法包括以下几种：（1）体外微粒体系实验：通过分析药物代谢所产生的代谢产物，可以了解药物在体内的代谢途径和代谢产物的活性。
这种方法常用于初步筛选药物候选化合物。
（2）动物模型实验：使用动物模型进行体内药物代谢研究可以更真实地模拟人体内的药物代谢情况。
通过收集动物体内的样本，确定药物在体内的代谢速率和代谢途径。
（3）人体临床研究：在进行新药临床试验的同时，可以通过药物代谢动力学研究来了解药物在人体内的代谢情况。
通过采集患者血液和尿液样本进行分析，可以推断出药物的代谢途径、代谢速率以及可能的影响因素。
2. 体外实验模型研究方法体外实验模型研究方法是指使用体外细胞或组织来模拟人体内的药物代谢和药效过程。
这些模型可以提供快速、准确以及经济高效的研究平台。
以下是几种常用的体外实验模型：（1）体外细胞培养：通过培养生物体外的细胞系，可以模拟药物在细胞内的代谢和药效过程。
细胞培养可以提供更具生理学意义的研究结果，用于评估药物对细胞的活性和毒性。
（2）皮肤吸收实验：通过使用人体皮肤或动物皮肤进行体外吸收实验，可以了解药物在皮肤上的吸收和渗透性。
这种方法对于外用药物的研究尤为重要。
（3）酶体内外实验：通过提取酶或酶包裹的体外微粒，可以模拟人体内酶的代谢反应。
这种方法常用于药物代谢动力学研究以及药物与酶的相互作用研究。
3. 临床试验研究方法临床试验是评估药物安全性和疗效的关键步骤。
以下是几种常用的临床试验研究方法：（1）单剂量试验：在单个健康志愿者或患者身上给予药物单剂量，评估药物的代谢、排泄和药效。
新药的药动学研究课件
研究意义：
❖ 指导药物制剂的研制和生产 ❖ 指导临床合理用药 ❖ 寻找药物无效或中毒的原因 ❖ 提供评价药物处方设计合理性的依据
❖ 生物等效性
是指同一种药物的不同制剂在相同实验 条件下，给予相同剂量，其吸收速度和程度 没有明显的差异。它是通过相对生物利用度 的研究，来评价同种药物不同制剂的内在质 量是否相等。
受试者 周期1服用药物 周期2服用药物 受试者 周期1服用药物 周期2服用药物
1
T
R
11
T
R
2
R
T
12
R
T
3
T
R
13
T
R
4
T
R
14
R
T
5
R
T
15
R
T
6
R
T
16
T
R
7
T
R
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T
R
8
R
T
18
R
T
9
R
T
19
R
T
10
T
R
20
T
R
❖ 采样点的确定
一条完整的血药浓度-时间曲线应该包括吸收 相，平衡相及消除相。
❖ 药理效应法的一般步骤
①测定剂量-效应曲线 ②测定时间-效应曲线 ③通过上述两条曲线转换出剂量-时间曲线 ④通过剂量时间曲线进行药物制剂生物利用
度评价
血药浓度法 尿药浓度法
测定给药后人体内全血、血浆或血清等体液 的药物浓度，计算AUC、Cmax、tmax及其它 参数，估算生物利用度，多剂量给药用稳态 时的AUC0→∞值估算。
在利用上述两种方法有困难时，而药物的药理 效应与体内药物存留量有定量关系，且药物的 效应能够比较容易地定量测定时，可以选用药 理效应法来进行生物利用度的研究。
新药药物动力学研究的内容.
一、新药研究开发中药物动力学的作用 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 三、新药临床药物动力学研究的基本要求及内容 四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法 五、计算机在药物动力学研究中的应用临床前药物动力学研究内容
• • • • • • • 血药浓度-时间曲线 吸收 分布 血浆蛋白结合率 药物生物转化 药物排泄 对药物代谢酶活性的影响
1.符合GCP要求
试验的方案设计与试验过程中，均应注
意对受试者的保护。 2．伦理学考虑 按照GCP原则制订试验方案并经伦理委员
会讨论批准，受试者必须自愿参加试验，并签订书面知情同
意书。 3.受试药物 应为经国家药检部门检验合格，符合临床研 究用质量标准的中试放大产品。
浓度、药物浓度等。血浆pH 应固定为7.4,至少选择三个血药
浓度(包括有效浓度在内)进行实验。 • 必须证明药物与半透膜本身有无结合,并做对照予以校正。
• 可被血浆转化的药物,应加入少量酶抑制剂,以终止其转化。
• 建议进行比较试验 • 对于蛋白结合率大于 90%以上的药物，建议开展体外药物竞 争结合试验。
药物的代谢
考察转化类型、代谢途径、代谢物结构及量、代谢酶等 其中对药物代谢酶的影响：
观察药物对细胞色素P450同功酶的诱导或抑制作用；
应用肝微粒体技术，了解代谢相互作用或种族差异。
药物的排泄
确定药物的排泄途经、排泄速率和各排泄途经 的排泄量。 药物排泄试验一般选用小鼠或大鼠进行。
新药临床药物动力学研究的基本要求
血药浓度-时间曲线
1.剂量的选择：在有效安全范围内，要选择三种剂量
2. 给药后取血时间应注意到下列三个相的时间点分布。血管
外给药时应体现吸收相、平衡相和消除相。实验观察期不
新药临床试验药物动力学研究
新药临床试验药物动力学研究一、引言新药的开发和上市需要通过一系列临床试验来评估其安全性和有效性。
其中，药物动力学研究是药物临床试验中不可或缺的重要环节。
药物动力学研究旨在了解药物在机体内的吸收、分布、代谢和排泄过程及相应的代谢动力学参数。
本文将对新药临床试验药物动力学研究进行探讨。
二、药物动力学研究的意义药物动力学研究是评估药物有效性和安全性的重要手段之一。
通过药物动力学研究，可以了解药物在人体内的吸收速度、药物浓度与时间的关系、药物分布范围以及总体药物代谢和排泄情况。
药物动力学研究结果可以为药物剂量制定、给药方式设计以及副作用和药物相互作用的评估提供依据。
三、药物动力学研究的内容1. 药物吸收动力学研究药物在给药后从注射部位或消化道吸收到血液中的过程被称为药物吸收。
药物吸收动力学研究通常通过测定血液中药物浓度或测定药物在体液中的代谢产物来进行。
2. 药物分布动力学研究药物在血液循环中的分布情况是药物疗效和副作用的重要影响因素之一。
药物分布动力学研究可以通过收集病人血清或者尸检材料，测定药物在组织和血液中的浓度，进而了解药物在不同组织内的分布情况。
3. 药物代谢动力学研究药物在体内主要经由肝脏代谢，代谢酶通过氧化、还原、水解或者酯酶水解等反应将药物转化成代谢产物，药物代谢动力学研究可以通过测定药物代谢产物的浓度和半衰期等来了解药物代谢的速率和途径。
4. 药物排泄动力学研究药物排泄通常发生在肾脏中，可以通过测定药物及其代谢产物在尿液中的浓度来研究药物的排泄动力学。
四、药物动力学研究的方法1. 体外药物代谢体外药物代谢实验可以帮助预测药物代谢途径，了解药物与代谢酶相互作用的机制，常用的体外药物代谢实验包括CYP酶体外酶促反应、细胞表达系统以及微粒体组分等。
2. 体内代谢动力学体内代谢动力学研究通常通过给予动物或人体特定的药物剂量，然后收集血液、尿液等样本进行定期采样，测定药物及其代谢产物的浓度，从而得到药物的代谢动力学参数。
动力学研究在新药研发中的应用
动力学研究在新药研发中的应用近年来，随着科学技术的不断发展和医学领域的迅速进步，新药研发成为了现代医学的重要课题之一。
而动力学研究作为一种重要的实验研究方法，在新药研发中发挥着举足轻重的作用。
本文将从动力学研究的定义、原理、应用以及优势等几个方面，探讨其在新药研发中的应用。
1. 动力学研究的概念动力学研究是对化学物质或药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程进行定量分析的一种实验方法。
通过监测物质在生物体内的浓度随时间的变化，在计量学上描述物质在生物体内的动力学特征，并且探索物质在体内的行为和相互关系。
2. 动力学研究的原理动力学研究的基本原理是刻画物质在生物体内的浓度-时间曲线。
它可以提供药物在体内的吸收速率、分布范围、代谢转化和排泄速度等重要参数，帮助科研人员深入了解药物在体内的作用机制，从而指导新药的合理设计和优化。
3. 动力学研究在新药研发中的应用3.1 药物吸收过程的评价：动力学研究可以通过测量药物在血浆中的浓度随时间的变化，评估药物的吸收速率、吸收量和吸收速度常数等参数。
这有助于研究人员确定药物在体内的吸收动力学特征，改进药物的给药方案，提高药物的生物利用度和疗效。
3.2 药物分布和代谢过程的研究：动力学研究可以揭示药物在体内的分布范围和动力学特性，了解药物在组织和器官中的分布情况，研究药物的代谢途径、转化速率等。
这对于合理评估药物在体内的药效和毒性具有重要意义。
3.3 药物排泄动力学研究：动力学研究可以通过监测药物在体内的排泄过程，评估药物的排泄速度、排泄路线和排泄速率常数等参数。
这对于研究人员了解药物的药代动力学，优化药物的排泄方案以及预测药物在体内的停留时间有着重要意义。
4. 动力学研究在新药研发中的优势4.1 提供定量数据：动力学研究可以提供药物在体内的定量数据，帮助科研人员更加准确地了解药物的药效和安全性，并且为新药的合理使用和剂量设计提供依据。
4.2 弥补动物实验的缺陷：与传统的动物实验相比，动力学研究可以在人体内进行实时监测，获取更准确的数据，避免了动物模型与人体之间的差异，提高研究结果的可靠性和可重复性。
1000138生物药剂学与药物动力学_第十四章新药的药物动力学研究_1002
则
X0
CssV F
k
0 r
CssV .k F
速释剂量的校正方法为：
X i X (kr0.tmax )
控释制剂的总剂量为速释剂量与缓释剂量之和，则
X tot X (tmax.kr0 ) kr0T
X tot X i kr0T
二、缓、控释制剂的人体生物利用度评价
（一）评价目的 比较和证实缓、控释特征； 多次给药时血药浓度达稳态的速度与程度， 稳态血药浓度的波动情况； 体内缓、控释特征与体外释放试验是否相关； 缓、控释特征与食物的关系。
（五）药时曲线数据处理
三、临床前药物动力学的研究内容
（一）药物吸收研究
（二）药物组织分布研究 靶向指数DTI，选择性指数DSI， 靶向效率DTE，相对靶向效率RTE
（三）药物生物转化研究
（四）药物排泄研究 排泄途径，排泄量，排泄速度
（五）血浆蛋白结合研究-- 血浆蛋白结合率试验
1. 平衡透析法 取血浆或血清置透析袋内，悬于含药物的缓冲液中，恒温振荡至 平衡后，分别测定袋内外药物浓度，计算蛋白结合率。 37℃16－48h达扩散平衡
采用严格的自身对照、随机分组的试验设计。 无特殊情况，采用空腹给药；控制饮水量和饮用水水
温以减少水量和水温对药物吸收的影响。 受试者应无烟酒嗜好，试验过程应禁烟、酒、茶和咖
啡。避免受试者参加剧烈运动或静卧。 对血药浓度的分析检测方法严格要求。
四、生物等效性评价方法
1、药物动力学研究 药物动力学参数作为间接指标：Cmax，tmax，AUC
三、生物利用度的实验设计
1、研究单位的基本条件
2、供试品的基本要求
临床前研究工作已完成并通过临床前评审，获得国家药监局的临 床试验批文，在符合条件的车间生产，符合药品标准要求。
87药物动力学在新药研究中的应用
二、SFDA对新药BA/BE评价的规定
18例以上健康志愿者使用参比制剂和受试制剂 测定给药后不同时间的体内药物量 计算AUC、Cmax、tmax等PK参数 统计分析与等效评价：
二种制剂的AUC对数比值的90％可信限在0.80 ~ 1.25置 信区间内，Cmax对数比值的90％可信限在0.70 ~ 1.43置 信区间内，tmax经非参数法检验无差异； 二种制剂的AUC、Cmax的双向单侧t检验均为P < 0.05。
第一节 新药的生物利用度与生物等效性评价
生物利用度是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的 指标。过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良 事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的 一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿 制产品要替代它的原创制剂进入临床使用的时候。鉴于药物浓 度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间 曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的 疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立 等效性，即生物等效性。
平行对照设计 不允许历史对照设计
Usually a complete cross-over design is used. With this design each subject receives all products with a wash-out period between each dose administration.
新药BA/BE研究的具体要求
健康志愿者，符合GCP原则
男性，18～40周岁，体重范围 特殊适用人群 不少于18例 病史 用药史 体格检查 伦理委员会通过临床试验方案 自愿签署知情同意书
新药BA/BE研究的具体要求
药物动力学在新药研究中的应用
药物动力学在新药研究中的应用药物动力学是研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄等过程的科学。
在新药研究和开发中，药物动力学起着至关重要的作用，它对药物的有效性、安全性和给药方案等方面提供了重要信息。
以下是药物动力学在新药研究中的应用：1. 药代动力学研究（Pharmacokinetics, PK）：- 药物吸收： 研究药物从给药途径（口服、注射等）进入体内后的吸收速度和程度。
这有助于确定药物的最佳给药途径和剂量。
- 药物分布： 研究药物在体内的分布情况，包括药物在血浆、组织和器官中的浓度分布。
这对于了解药物在靶组织或器官中的有效性很重要。
- 药物代谢： 研究药物在体内的代谢过程，包括在肝脏及其他组织中的代谢途径。
这有助于预测药物的代谢产物及其潜在毒性。
- 药物排泄： 研究药物从体内排出的速率和途径，特别是通过肾脏、肝脏和其他排泄通道。
这对确定药物的半衰期和给药频率有重要意义。
2. 药效动力学研究（Pharmacodynamics, PD）：- 药物作用机制： 研究药物在体内的作用机制、药效作用和对靶标的影响，以及药物的疗效和副作用。
- 剂量-效应关系： 研究药物剂量与治疗效应之间的关系，确定药物的最佳剂量范围，确保药物在治疗过程中的安全性和有效性。
3. 新药筛选和药效评价：- 药代动力学和药效动力学信息对新药筛选、优化和评估提供了关键的指导，帮助确定候选药物的优劣和疗效。
- 通过对药物动力学特性的评估，可以确定药物的最佳给药方案、剂量调整、药物相互作用和个体差异等因素，为临床应用提供指导。
药物动力学的研究有助于优化药物的治疗效果、减少不良反应，并指导药物在临床上的安全应用。
它对于新药研究和开发中的药物设计、剂量制定和临床试验设计都至关重要。
药物效力动力学研究的内容
药物效力动力学研究的内容药物效力动力学研究的内容1. 引言在当今快速发展的医药领域中，药物效力动力学研究是评估和预测药物在人体内的行为和效应的重要手段。
通过深入了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，药物效力动力学研究为合理用药提供了科学依据，同时也为新药开发提供了重要指导。
本文将从浅入深地探讨药物效力动力学研究的内容，并分享个人对这个主题的观点和理解。
2. 药物释放与吸收药物效力动力学研究的首要任务是了解药物在体内的吸收过程。
药物的释放和吸收受到多种因素的影响，如药物的化学性质、制剂类型、给药途径和患者个体差异等。
通过体内吸收动力学研究，我们能够获得药物在不同途径下的吸收特性，包括吸收速度、吸收程度以及药物与吸收介质的相互作用等。
药物释放与吸收的动力学过程可以用机械模型和数学模型来描述。
机械模型主要基于药物在制剂中的释放速度和药物与生物膜的扩散速度，而数学模型则通过考虑吸收速度、吸收动力学参数以及生物利用度等因素，预测药物在体内的血浆浓度变化。
3. 药物分布与绑定药物在体内的分布是影响药物效力和安全性的重要因素之一。
药物在分布过程中受到动力学、物理化学和生物学因素的共同影响。
药物与组织间的分布比率差异、血浆蛋白结合率以及药物通过血脑屏障和胎盘屏障的能力等，都会影响药物在体内的分布情况。
药物绑定是指药物与血浆蛋白结合形成的复合物。
这种结合会影响药物在血液和组织之间的平衡和分布。
药物与血浆蛋白的结合也会影响药物的药效和毒性，因为只有游离态的药物才能发挥药理作用。
4. 药物代谢与排泄药物在体内经过代谢和排泄来实现其体内清除。
药物代谢主要发生在肝脏和肠道，代谢酶对药物的转化和降解起着关键作用。
药物代谢动力学研究的目的是了解药物代谢的过程和影响因素，例如酶的活性、基因多态性和药物相互作用等。
药物排泄则是指药物通过尿液、胆汁、呼吸和汗液等途径离开体内。
药物的排泄速率主要受肾脏和肠道功能的影响。
了解药物排泄动力学有助于预测药物在体内的停留时间和蓄积情况，进而指导给药频次和剂量的确定。
生物药剂学与药物动力学-药物动力学在新药研究中的应用
1.药剂等效性： 相同剂量 的同一药物 制成同一剂型 ，其
质量指标符合 同一规定标准时 所具有的质量 性质。 特点：没有反应制剂在体内的情况
是药物制剂生产、流通及时用时最低要求
22
2．生物等效性： 是指药物临床疗效、不良反应与毒性的 一致性。 目前，药物制剂的生物等效性，已成为 国内外药物仿制或移植 品种的重要评价 内容。
临床药动学研究：治疗药物监测（ TDM）的基础。
13
基本要求
? 1.符合GCP要求 严格按《药物临床实验管理规范》要求。
? 2.受试药物 应为经国家药监部门检验合格，符合临床质量标 准的中试放大产品
? 3.受试者 Ⅰ期临床药动学试验时选择健康受试者，男女兼 有，年龄 18~45周岁，体重符合标准，不吸烟，不 嗜酒，其他选择患者。老年受试者年龄应在 60~65 周岁
24
A 最小中毒浓度
C
B
最小有效浓度
C
t
三种制剂的药时曲线比较
25
生物利用度评价方法的指标有：
AUC、Cmax、tmax、t 1/2、MRT（药物在体内平均滞留 时间）
以上参数又和k、ka有关。
三、生物利用度研究方法
1.血药浓度法： AUC法，最常采用的方法。
2.尿药浓度法： 药物、代谢物 70·%以上从尿排泄，
17
检测方法及评价指标
基本要求： 1.灵敏度 2.选择性 3.精密度 4.准确度 5.标准曲线线性程度及线性范围 作业：测定方法中应注意哪些？
18
第二节 生物利用度与生物等效性
一、生物利用度 （bioavailablity F ） 制剂中药物被吸收进入体循环的速度和程度。 （1）绝对生物利用度（ F）：
新药研发中的药物动力学与药效学研究
新药研发中的药物动力学与药效学研究药物动力学和药效学是新药研发过程中非常重要的研究领域，它们对于了解药物在体内的作用机制和效果具有关键性意义。
药物动力学研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，而药效学则研究药物的作用效果和剂量效应关系。
这些研究为新药的研发和药物治疗的安全性和有效性评价提供了重要依据。
药物动力学是研究药物在体内经历的一系列过程，包括吸收、分布、代谢和排泄。
药物的吸收过程决定了药物是否能够有效地进入体内血液循环系统，一般通过口服、注射、吸入等途径进行。
药物在体内的分布是指药物在各组织和器官中的分布情况，有些药物可能在特定的组织或器官中更容易积聚。
药物的代谢过程则是指药物在体内被酶系统代谢转化为代谢产物的过程，其中肝脏是最主要的药物代谢器官。
最后，药物的排泄过程是指药物及其代谢产物通过肾脏、肝脏、肺脏、肠道等途径从体内排出。
药效学研究药物在体内的作用效果和剂量效应关系。
药物作用的效果是指药物对生物体所产生的效应，该效应可以是治疗疾病、减轻疼痛、抑制生理反应等。
药物的剂量效应关系则是指药物剂量与药物效果之间的关系，一般以剂量-反应曲线来描述，该曲线显示了药物剂量增加时产生的药物效应的变化趋势。
药物动力学和药效学的研究对于新药的研发和药物治疗的安全性和有效性评价具有重要意义。
在新药研发过程中，药物动力学研究可以帮助科学家了解药物在体内的过程和特性，帮助确定药物的最佳给药途径和剂量。
通过药物动力学研究，科学家可以评估药物的生物利用度、吸收速度、药物释放速率等，从而优化药物的制剂和给药方式。
而药效学研究可以帮助科学家了解药物的作用机制和效果，评估药物的疗效和副作用。
在临床阶段，药效学研究可以帮助医生确定药物的剂量范围和给药方案，以实现最佳的治疗效果和安全性。
通过药效学研究，科学家可以评估药物对患者的治疗效果、不良反应和药代动力学参数，为临床应用提供依据。
在药物研发过程中，药物动力学和药效学的研究也与药物安全性评价紧密相关。
药物代谢动力学研究的意义和方法
药物代谢动力学研究的意义和方法药物代谢动力学是指药物在体内代谢的过程和规律，是药物研究的重要部分。
它的研究可以帮助人们更好地了解药物在人体内的行为，为新药开发提供理论支持和实验基础。
随着科技的不断进步和医学的不断发展，药物代谢动力学也被赋予了越来越重要的意义。
本文将就药物代谢动力学的意义和方法进行深入探讨。
意义药物代谢动力学的研究对于新药开发是不可或缺的，因为药物代谢动力学研究可以提供新药在人体内的行为和药效的相关信息。
药物代谢动力学的研究可以帮助人们筛选出更加安全和有效的药物，并且给药物的剂量确定提供基础，这样可以避免过量或者是不够的问题。
药物代谢动力学研究还可以为新药的治疗范围、疗效和预后等方面提供基础信息，为药物的经济性和市场竞争提供基础支持。
方法药物代谢动力学研究的主要方法包括体内和体外实验两个方面。
体外实验体外实验是药物代谢动力学研究的第一步，它可以评估药物在肝脏中代谢的速度和能力。
在体外实验中，最基本的方法就是通过蛋白质分离、分子克隆和基因定向操作，确定药物代谢途径和药物的代谢物。
常用的体外实验方法包括：1.肝微粒体：体外实验会利用到微粒体，用药物和微粒体混合，观察药物在微粒体中的代谢情况。
2.肝切片：从动物或者人体血样中提取肝细胞，通过组成切片或者细胞培养来研究药物在肝脏中的代谢能力。
3.药物酶体：药物代谢动力学研究中还会用到药物酶体，这可以提供药物结合和代谢的情况。
体内实验体内实验是药物代谢动力学研究的另外一个重要方面，它可以用来评估药物在人体内的代谢情况和药效。
常用的体内实验方法包括：1.药物代谢指数：通过测试药物的代谢速度和剂量、人体的清除时间和代谢能力等，来评估药物在人体内的表现。
2.药物药效学实验：将药物加入人体，观察药物在人体内的代谢情况，以及药物治愈疾病的能力。
3.药物动力学实验：在药物代谢动力学研究中，人体相应是被动的，主要是药物的吸收、分布、代谢和排泄等方面。
人体对药物的吸收、排泄、代谢等影响因素以及药物代谢过程中产生的代谢物等，都是体内实验的评估指标。
新药药代动力学研究方法
新药药代动力学研究方法
一、绪论
新药药代动力学研究是认识药物给药后在体内物质移动、分布和代谢
变化的研究，包括服用药物后的药物吸收、分布以及药物的代谢及排泄等。
新药药代动力学的研究可以帮助我们预测用药后的效果，从而为临床实验
提供参考依据。
近年来，新药药代动力学研究方法得到了不断的改进，主
要体现在以下几个方面：
1.开发新的药代动力学分析方法：新的药代动力学分析方法不仅比传
统的方法更加简便，而且分析精度更高，可以揭示更多定量特性，从而为
开发新药和改善药效提供有力支持。
2.开发组合策略：组合策略可以有效提高药物的生物利用率、降低药
物毒性，同时改善药物的疗效。
近年来，组合策略已成为新药开发的重要
策略。
3.开发新药多输送途径：为了提高新药的疗效，实施多输送途径可以
有效抑制药物的排泄，增加药物在体内的积蓄，从而产生更好的疗效。
4.药代动力学统计模型：药代动力学统计模型是运用统计学技术计算
药物在体内的药动学参数，可以更精确地反映药物在体内的变化情况，为
药物的安全性和有效性的评价提供依据。
二、研究方法
1.药物投入实验：在药物投入实验中。
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生物样品分析方法的建立和确证
标准曲线与定量范围 回收率 精密度与准确度 生物介质和介质效应 样品稳定性 分析批和质控
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生物样品分析方法的确证(1/4)
特异性(specificity) 证明所测定物质是预期的分析物，内源性物质和其他代谢物不得 干扰样品的测定。至少要考察6个不同来源空白生物样本色谱图、 空白生物样本外加对照物质色谱图及用药后生物样本色谱图 标准曲线与定量范围(Calibration curve) 必须至少用5个浓度，定量范围要能覆盖全部待测浓度，不允许 将定量范围外推求算未知样品的浓度,并应随行空白生物样本
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临床药物动力学研究方法与设计
2. 剂量选择
单次给药：
•
根据І期临床耐受性试验及预期II期临床试验治疗剂量， 并参考主要药效学、动物药代及毒理研究结果。一般设 低、中、高3个剂量组（剂量水平与药动学过程的相关 性）； 多次给药： 采用II期临床试验拟应用的剂量水平、服药间期，并根 据单次给药结果（t1/2）确定给药间隔及给药天数。
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临床药物动力学研究的内容
3. 特殊人群的药代动力学研究 指具有特殊病理情况或特殊生理条件的各类人群， 如肝、肾功能损害患者，老年、儿童患者药代动力学研究 4. 血药浓度与药物效应的相互关系研究（PK-PD研究） 5. 药物相互作用中的药代动力学研究 联合用药对药动学过程的影响 6. 个体差异和不同种族差异的药动学研究 遗传因素的影响
2、临床药物动力学研究
旨在阐明药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄的规 律与特点，揭示各种临床因素对药物体内过程的影响规律， 为科学评价药物及其制剂的临床应用价值及拟订临床治疗 方案提供理论依据。
3
一、新药临床前药物动力学研究
新药临床前药物动力学研究的基本原则： (1)试验目的明确； (2)试验设计合理； (3)分析方法可靠； (4)所得参数全面，满足评价要求； (5)对试验结果应进行综合分析与评价； (6)具体问题具体分析。
按GCP要求，获CFDA同意进行药物临床研究的批准文件；
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临床药物动力学研究的内容
1. 健康志愿者药代动力学研究（Ⅰ期临床试验） 单次给药药代动力学研究 多次给药药代动力学研究 食物对药物吸收的影响 前体药物或产生主要活性代谢物,则需进行新药代谢途径、 代谢物结构及其药动学研究 2. 药物目标适应症患者的药代动力学研究 （Ⅱ、Ⅲ期临床试验）
第十四章 新药的药物动力学研究
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第一节 新药药物动力学研究
新药临床前药物动力学研究 新药临床药物动力学研究 药物动力学研究中生物样本的测定方法
2
新药研发中药物动力学研究的意义
1、临床前药物动力学研究
通过动物体内和体外的研究方法，揭示药物在体内的 动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药 物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。
转基因细胞系的建立及应用
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药物的排泄
尿和粪的药物排泄 大鼠或小鼠，一个有效剂量， 置于代谢笼内， 按一定时间间隔收集尿或粪. 测定药物浓度，计算药物排泄总量和排泄速率.
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二、新药临床药物动力学研究
临床药物动力学研究的基本要求 临床药物动力学研究的主要内容 临床药物动力学研究方法与设计 数据处理及参数计算 研究结果分析与评价
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药物的代谢
创新性的药物:体内的生物转化情况，包括转化类型、主要 转化途径及其可能涉及的代谢酶 新的前体药物, 除对其代谢途径和主要活性代谢物结构进 行研究外, 尚应对原形药和活性代谢物进行系统研究 在体内以代谢消除为主的药物(原形药排泄<50%),分为两个 阶段：临床前可先分析和分离可能存在的代谢产物并初步 推测其结构；临床研究提示有开发前景后，在申报生产前 进一步研究主要代谢产物的可能代谢途径、结构及代谢酶
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3.给药途径 4.给药剂量应尽可能与临床用药一致。 药来自学研究至少应设三个剂量组，高剂量
一般接近于最大耐受量，中、小剂量根据动物有效剂量 的上下限范围选取。以考察药代过程是否线性和解释药 效和毒性。
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临床前药物动力学研究内容
血药浓度-时间曲线 药物吸收 药物分布 血浆蛋白结合率 药物生物转化 药物排泄
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药物的吸收
经口给药的新药，应进行整体动物试验，尽可能同时 进行血管内给药的试验，提供绝对生物利用度。如有 必要，可采用在体或离体肠道吸收试验或Caco-2 细 胞模型等，以阐述药物的吸收特性及吸收机制。 对于其他血管外给药的药物及某些改变剂型的药物， 应根据立题目的，尽可能提供绝对生物利用度。
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研究结果分析与评价
用房室模型法或非房室模型分析，估算药代动力学参数 单次给药： • 阐明新药在人体内转运过程的特征（是否有非线性特征）； • 阐明新药在人体内吸收（Cmax, Tmax, AUC）、分布（V）与 消除（t1/2, Ke, CL, MRT）特点 多次给药： • 多次给药达稳态浓度的速度和程度； • 药物体内的波动情况； • 达稳态后药物的吸收、分布和消除规律； • 是否存在药物在体内的蓄积作用 结论：提出对II期临床试验方案的建议
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血药浓度-时间曲线
1.受试动物数：每个采样点不少于5个数据为限计算所需动物数，建议雌 雄各半。 2.采样点设计：吸收相2-3个点，平衡相至少3个点，消除相至少6个点。 采样时间至少应持续3-5个半衰期，或Cmax的1/10-1/20。 3.口服给药,一般在给药前禁食12h，不宜选用兔和反刍动物如羊等。 4. 尽量在清醒状态下实验， 尽量从同一动物连续采样以避免采用多只动 物合并样品。 5. 药时曲线数据处理 要求提供的基本药动学参数有： 静注给药的 t1/2、V、 AUC和Cl等； 血管外给药的ka、Cmax、tmax、V、 t1/2 、 Cl和AUC等； 缓、控释制剂：应根据多次给药达稳态时完整给药间隔的血药浓度-时 间数据，提供稳态时达峰时间tmax、稳态峰浓度、稳态谷浓度、AUCss、波 动度(DF)等参数。
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新药临床前药物动力学研究的基本要求
1.试验药品 2.实验动物 质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致。 一般采用成年和健康动物。常用的有小鼠、大鼠、兔、
豚鼠、犬、小型猪、猴等。 选择动物的基本原则：首选动物应与药效学或毒理学研究一致； 创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另一 种为非啮齿类动物，其他类别药物，可选用一种动物；口服给药不宜 选用兔等食草类动物。
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生物样品分析方法的建立和确证
灵敏度：采用某种分析方法测定某种物质时， 确定其测定的敏感程度，通常用仪器测定效应 的3倍噪音表示。 重现性：不同实验室间测定结果的分散程度， 以及相同条件下分析方法在间隔一段时间后测 定结果的分散程度。 稳定性：一种分析物在确定条件下，一定时间 内在给定介质中的化学稳定性。
•
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临床药物动力学研究方法与设计
3. 试验步骤与方法（1） 受试者隔夜禁食（>10h），不禁水； 清晨空腹服药（200-250ml温水服用）； 服药2h后饮水，4h后进统一低脂清淡饮食； 避免剧烈运动，禁烟酒，禁饮茶、咖啡、含咖啡及醇类 饮料，不服用任何其他药物； 接受研究者和医护人员的定时采样和医学观察； 试验期间受试者均应在І期临床观察室进行监护
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数据处理及参数计算
提供受试者各时间点血药浓度数据及血药浓度-时间图； 提供受试者药代动力学参数。 单次给药： 峰浓度（Cmax）、峰时间（Tmax） 药时曲线下面积（AUC）、分布容积（V） 消除半衰期（t1/2）、清除率（CL）、MRT 多次给药： 稳态Cmax、Tmax、Cmin、AUCss Css、 t1/2、 CL、DF（波动度）
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药物的分布
选用大鼠或小鼠。 至少设置三个剂量组，包括测定药物在心、肝、脾、肺、肾、 胃肠道、生殖腺、脑、脂肪、骨髓肌等组织的分布。特别注 意药物在药效靶器官和毒性靶器官的分布特征。 以血药浓度-时间曲线作参考,分别在吸收相、分布相和消除 相各选一个时间点取样测定。每个时间点必须有至少5只动物 的数据。 拟通过改进剂型而增加组织分布的药物，应该提供改进剂型 与原剂型比较的组织分布研究，以支持其立题依据。
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药物的代谢
观察药物对药物代谢酶，特别是细胞色素P450同工酶的诱导 或抑制作用
临床前阶段可以用底物法观察对动物和人肝微粒体P450酶的 抑制作用，比较种属差异
药物对酶的诱导作用可观察整体动物多次给药后的肝P450酶 或在药物反复作用后的肝细胞（最好是人肝细胞）P450酶活 性的变化，以了解该药物是否存在潜在的代谢性相互作用
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基本概念
生物样品分析方法的建立和确证 （1）准确度 （2）精密度 （3）特异性 （4）灵敏度 （5）重现性 （6）稳定性
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生物样品分析方法的建立和确证
准确度：在确定的分析条件下，测得值与真实值 的接近程度。 精密度：在确定的分析条件下，相同介质中相同 浓度样品的一系列测量值的分散程度。 特异性：分析方法测量和区分共存组分中分析物 的能力。这些共存组分可能包括代谢物、杂质、 分解产物、介质组分等。
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药物与血浆蛋白的结合
方法：平衡透析法、超滤法、凝胶过滤法、超速离心法等 至少3个浓度（包括有效浓度）的血浆蛋白结合试验，每个 浓度至少重复试验三次，以了解药物的血浆蛋白结合率是否 有浓度依赖性 根据药理毒理研究所采用的动物种属，进行动物与人血浆蛋 白结合率比较试验，以预测和解释动物与人在药效和毒性反 应方面的相关性 对蛋白结合率高于90%以上的药物，建议开展体外药物竞争 结合试验