哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路与肿瘤的研究进展

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kiIla辩,飓K)/丝苏氨酸蛋白激酶(serine-threonine
常保守的蛋白激酶家族,广泛的存在于各种生物细胞。20世 纪90年代人们在酵母菌中发现两种蛋白分别称为TORI和
na鸵,Akt)/mTOR途径来实现的。其具体调节机制为生长因子 或胰岛素与细胞膜上的受体结合,引起胰岛素受体底物磷酸 化,随后n3K与磷酸化的胰岛素受体底物结合,使磷脂酰肌 醇2磷酸转化为磷脂酰肌醇3磷酸。脂类磷酸酶可以逆转此
Abstract:Themammaliantarget of
rapomyein,mrmR。i8∞important siennatnmsductionmolecular

cell
growth
and proliferation,which al的is
kind 0f
serine/threonine protein
mTORCI的主要区别在于mTORC2缺乏R印t饵,面是包含最新
mTOR形成的两种复合物mTORCl和mTOItC2。mTORCl
n正s18(wnr印e越p删eill)和roTOR。mTORCl和FKBPl2-rapam- yein相结合,在体内、外抑制mTOR激酶活性[2】。mTORC2与
而抑制roTORt引。现在已知低能量、高一磷酸腺苷,三磷酸腺
TOR2的同系物称之为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(iEnlilln
target of
rapamyein,mTOR)又称FRAP(FK泓蛐protein
12-
and rapamycin-assoe油ed r釉tei.),RAFrl(ml刎mycin and FKBP-12
反应,是飓KIAktlmTOR通道的负向调节因子。飓K将磷脂
变构而导致mTORCl的激活,同时磷酸化下游靶目俐4。。
1.2.2营养营养主要以氨基酸调节为主,当氨基酸缺乏, 特别是亮氨酸缺乏会引起mTOR的效应因子核糖体S6蛋白 激酶(S6 (4E
(1p36.2),其编码蛋白由2 549个氨基酸组成,相对分子质量
2.89x
103。从氨基端到羧基端roTOR主要结构域依次是:
肿瘤细胞的Ras,飓K/Akt/mTOR信号通路中存在Ras癌基因
异常激活n7。。另外,脂类磷酸酶、结节性硬化复合物、LKBI 这3种蛋白是roTOR的上游负性调节因子,这些蛋白功能的 失调可能是肿瘤发生时roTOR信号通路被激活的原因之一。 研究发现,结节性硬化复合物1/2失活与非恶性错构瘤的发 生有关,还可导致结节性硬化综合征。结节性硬化复合物是 肿瘤抑制因子,当结节性硬化复合物基因发生突变或缺失时, 会引起细胞黏附生长和迁移导致大脑及肾脏结节性硬化损 伤。哺乳动物的细胞中结节性硬化复合物是mTOR的抑制基 因,因此在结节性硬化复合物异常的细胞中,mTOR和它下游 的效应分子被激活,使细胞不断生长。脂类磷酸酶功能缺失, 结节性硬化复合物缺失的现象在其他肿瘤发生的过程中也经 常出现。脂类磷酸酶属于抑癌基因脂类磷酸酶的产物,是一 种3.磷酰脂肌醇磷酸酶,它的基因位于染色体loq23,当脂类 磷酸酶发生缺失突变时也可以使n3 K及产物增加,Akt活性 增强,使细胞发生突变,引起前列腺癌、乳腺癌和子宫内膜癌
1 1.1
复合物(俄l,鸭C2),使其解聚,丧失对mTOll的活性抑制作
用。因此roTOR是通过结节性硬化复合物与Akt联系起来 的。这个复合物作为异二聚体负性调节mTOR信号转导通 路。Rheb(一种R舾样小分子三磷酸鸟苷酶)能诱导mTORCl
mTOR信号通路 roTOR的分子结构 mTOR基因位于1号染色体短臂
ki.
n聊10I删0f mJI挑Signalling U]/n-ge,YANC.肼b昭.(Oepa,t,,州 401Zio删I-l呷ital,如咖lHediml of懈logy
&鲫Irdh
Palhway
and
1、曲盯
and Obstetrics
First
College,.1inzhou
12100l。Ch/na)
1.3.1 4E-BPI
影响,就目前的研究表明roTOR信号转导通路的异常与多种 肿瘤的形成,细胞的恶性转化有关。在肿瘤发生时,具有促肿
瘤形成的蛋白飓K和Akt过度表达,使Ⅱ册R信号转导通路
不断的被激活。如编码n3K和Akt催化亚基的基因在人类 多种肿瘤中过度表达。有研究表明,30%的上皮组织来源的
酰肌醇依赖性激酶1和Akt召集至细胞膜上,磷脂酰肌醇依 赖性激酶l磷酸化并激活Akt,Akt进一步磷酸化结节性硬化
target-I)或RAPrl(rapamyein target-1)。近几年来的进一步研 究发现,mTOll作为一种重要的调节基因通过调节细胞周期、 蛋白质合成、细胞能量代谢等多种途径发挥重要的生理功能, 在细胞的增殖、生长、分化过程中起着中心调控点的作用。另 外,mTOlt信号通路调控异常与肿瘤发生密切相关。
kinase,s6K)和真核起始因子4E(e心E)结合蛋白1
l,4E-BPI)快速去磷酸化。此外,还有研究
binding protein
提出氨基酸可通过抑制结节性硬化复合物1/2或刺激llheb
来激活n羽呱。而另一些研究则表明,氨基酸调节mTORCl不
依赖于结节性硬化复合物2。在最近的研究中,又有学者提 出了一些新的观点:Class III I'13K(h’,pB34)(磷酸肌醇3激酶的 —种)信号氨基酸是独立于结节性硬化复合物/llheb轴对 mTOllCl发挥效应的;mTOR直接对氨基酸敏感。因此,营养 对于mTOli的作用机制还需进一步研究四j。 1.2.3能量能量是对mTOll信号通路的另一个重要调节 途径。细胞生长需要高效率的蛋白质合成和高能量的不断供 给。能量调节mTOR是通过腺苷酸活化蛋白激酶发挥作用 的。腺苷酸活化蛋白激酶被激活后磷酸化结节性硬化复合 物,增强结节性硬化复合物的三磷酸鸟苷酶活化蛋白活性,从
真核生物翻译起始因子eIF4E识别并连接
mRNAs的5’端的帽子结构,然后与另外两个蛋白em4G(一种 支架蛋白)和em4A(BNA螺旋酶)形成三聚体复合物eW4F,在 整个过程中eIF4E是一种重要的限速分子。该复合物有利于 mRNA5’端邻近的二级结构展开并促进40S核蛋白亚基与其 他起始因子相连。mRNA 5’端临近的二级结构的展开需要 eW4B的参与。因为4E-BPl和eW4G与eW4E的结合位点存 在部分重合,故可4E-BPl可抑制eIF4G与elF4E。最终达到 抑制翻译起始的作用。4E-BPl被mTOR磷酸化后从eW4E上 解离(其解离机制可能是带负电的磷酸盐与酸性氨基酸产生 了静电排斥),进而失去对eW4E的抑制作用。磷酸化有序地 发生在4E-BPl的4个位点上。mTOR直接磷酸化4E-BPl的 第37、46位苏氨酸,另外2个位点(第65位丝氨酸和的第70 位的苏氨酸)有可能也是被roTOR直接磷酸化的Llo】。
elfeet
kinase.T}lis碑晌mianly“甜s
regulating its
si删I妯way
K巧帅r出:Tumor;Rapamyein;Manlnalian;Target
雷帕霉素靶蛋白(target来自ofprotein 0f
ralmvcin;Si删吨pathway
linositol 3
rapamycin,TOR)是一类进化非
HFAT结构域、FAT结构域、FRB结构域、激酶结构域、抑制性 结构域、FATC结构域。在mTOR分子中靠近羧基端的激酶结 构域是mTOR的催化功能域。mTOR的羧基末端与3.磷脂酰 肌醇激酶的催化域有很高的同源性,但mTOR并不具有酯激 酶活性,而具有丝氨酸/苏氨酸(se们h)蛋白激酶的活性,能 使底物的Ser/Thr发生磷酸化,其功能受FltB结构域影响。氨 基末端包括20个连续HEAT重复序列,分成两个区域是蛋白 质相互作用的位点。FRB结构域是由100个氨基酸组成,是
roTOR与FKBP-删ein复合物结合域。roTOR的抑制性结构
域抑制mTOR的催化活性。另外两个区域是FAT(FRAP-ATM- -II认PP)和17ATC(FAT ct阿醯n啮)可能对roTOR的催化活性有 重要的作用…。
分子中主要包括rtaptor(regulatory-aJ姗iated砌q2"n爪)R)、
发现的Rictoro FKBPl2-rapamyein 与mTOllC2既不相连,也不影响 mTORC2激酶的活性口J。 1.2上游信号转导与调节近 年来一些学者的研究成果发现 mTOll上游信号转导途径受多种 因素调节,如生长因子、胰岛素、 营养(氨基酸)、能量(三磷酸腺 苷)及氧等。 1.2.1生长因子及胰岛素 生 长因子、胰岛素调节mTOlt是通 过磷脂酰肌醇3激酶(ph舶dlatiar
个mRNA起始处发挥作用H6。。mTOR不仅调节翻译,而且对 于核蛋白体的生物发生、转录及协调物质代谢等方面也有一 定调节作用。核蛋白体的生物发生是在rDNA转录水平上通 过转录因子UBF受到mTOR调控的。此外mTOR还以雷帕霉 素敏感的方式磷酸化信号转导和转录激活因子信号转导和活 化转录因子l、信号转导和活化转录因子3、激活核受体过氧 化物酶体增生物激活受体7,其具体机制仍不清楚。
苷比例均可激活腺苷酸活化蛋白激酶。另外,肿瘤抑制因子 LKBl是已经被确定的腺苷酸活化蛋白激酶上游的一种激酶,
万 方数据
・1767・
在能量缺乏时,LKBl与一磷酸腺苷所激活的腺苷酸活化蛋白 激酶依次磷酸化激活结节性硬化复合物2,导致mTORCl的抑 制。还有一些研究表明,Akt激活mTORCl不仅直接通过磷酸 化结节性硬化复合物2,而且也受细胞能量的调控睁J。 1.2.4压力细胞经常会受到周围环境的影响,如缺氧等。 缺氧通过缺氧诱导基因REDD转导换能于mTOR。REDD是 Akt的下游,结节性硬化复合物上游的信号因子,抑制 mTORCl信号。此外,REDD不依赖于LKBl.腺苷酸活化蛋白
・1766・
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路与肿瘤的研究进展
李金鸽(综述),杨志宏(审校)
(辽宁医学院附属第一医院妇产科,辽宁锦州121001)
中圈分类号:耵30.23;11329.28
文献标识码:A
文章编号:1006-2084(2007)23.1766-03
摘要:哺乳动物雷帕零素靶蛋白(m1DR)是调节细胞生长和增殖的重要信号转导分子,也是一种 蛋白激酶。它主要通过激活核糖体40s小亚基S6K蛋白激酶和抑制真核起始园子4E(eIF4E)结合蛋 白l来发挥重要作用。mTOR可受到营养(氨基酸)、生长因子和总能量等影响,mTOR信号通路的异 常激活与肿瘤的发生、发展及转移密切相关。雷帕霉素及其衍生物是roTOR信号特异性抑制剂。这 些新发现对了解细胞的生长调控和肿瘤的靶向治疗具有重要意义。 关键词:肿瘤;雷帕霉素;哺乳动物;霄帕零素靶蛋白;信号通路
h netivatinK s6K protein kina毋e 0f riboimme∞all nlbunit,lOs and inhibitirLg eⅢbination between 4E(eⅢ. h∞el∞e relationship with genesis,develop- 4E)binding oroteiIl-I.Abnonr,al activation 0f m1哪R merit and metastasis of劬【rm.P,Laonmyein and池derivant is the flpec-*itiC inhibitor 0f mTOR siolal.nlis l_’evelatiefl }Ias irapol't柚t sil,进iaⅡ・ce to know the l碍llalion 0f oel犀uwtIl and targeted therapy of tIln'皤.
2 2.1
lIfIDR与肿瘤的关系 mTOR与肿瘤的发生与生长肿瘤的发生是受多种因素
激酶信号分支下调mTORCl。然而,缺氧和LKBl.A御(一磷
酸腺苷)通路可能是相关的,因为延长缺氧将最终导致三磷酸 腺苷的缺乏和腺苷酸活化蛋白激酶的激活。 其他影响mTOR信号通路的压力因素包括:DNA损伤和 恢复条件、p53激活。在DNA损伤条件下,激活后的p53通过 腺苷酸活化蛋白激酶.结节性硬化复合物2信号通路抑制 roTOR活性。 1.3下游信号转导与调节mTOR增强翻译起始主要通过两 个靶点:4E-BPl和S6K,他们共同作用调节翻译起始的速度。
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