蒙特卡洛模拟方法优化氟罗沙星临床最佳给药方案

蒙特卡洛模拟方法优化氟罗沙星临床最佳给药方案
吴干斌;张军;周建华;李晓天
【摘要】目的基于临床前药效学(PD)和临床药动学(PK)的实验数据资料,进行给药方案的Monte carlo模拟,确定氟罗沙星的最佳给药剂量,从而优化其临床给药方案.方法结合氟罗沙星的药敏实验及临床药动学等PK/PD相关实验数据资料,以口服氟罗沙星片200、300和400mg每日1次(Qd),3种给药方案,治疗近几年来河南地区常见的临床分离致病菌.进行Monte carlo模拟,将获得的累积反应分数(CFR)做给药方案的比较.结果以CFR＞90％的给药方案为最佳给药方案,对于大肠埃希菌和淋球菌引起的感染,仅需口服200mg(Qd);对硝酸盐阴性杆菌、肠杆菌属和哈夫尼亚菌属引起的感染,口服300mg(Qd);对于表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、志贺菌属、肺炎克雷伯菌、柠檬酸杆菌属、普通变形菌、肺炎链球菌、沙门菌属和金黄色葡萄球菌(MSSA)引起的感染,口服400mg(Qd)可获得预期满意的临床疗效并能有效预防细菌耐药性产生.结论临床中针对不同耐药菌感染的给药方案治疗所需要的给药剂量存在着明显差异,使用氟罗沙星要根据致病菌从而选择合适的剂量.【期刊名称】《中国抗生素杂志》
【年(卷),期】2014(039)006
【总页数】5页(P470-474)
【关键词】氟罗沙星;Monte carlo模拟;药动学;药效学
【作者】吴干斌;张军;周建华;李晓天
【作者单位】郑州大学第二附属医院,郑州450014;郑州大学第二附属医院,郑州450014;郑州大学第二附属医院,郑州450014;郑州大学药学院,郑州450001
【正文语种】中文
【中图分类】R978.1+9
氟罗沙星属于氟喹诺酮类抗生素，临床上主要用于治疗慢性复杂性尿路感染，单纯性尿路感染，淋病，软下疳，皮肤软组织感染呼吸道感染，化脓性关节炎，胃肠道感染，骨髓炎等疾病，疗效良好[1-5]。

虽然其在临床的使用仅仅经历了20年左右的时间，但目前世界各地不同菌属的耐药细菌已频繁出现，我国的细菌耐药情况由于抗菌药物的不合理应用而显得尤为严重[6]。

因为同一种感染性疾病可由多种不同的致病菌引发，不同种致病菌或同种细菌不同菌株的敏感性常常是大相径庭。

因此，针对不同的致病菌制定不同的给药方案显得尤为重要。

2001年美国Drusano[7]等建立了以PK/PD研究为基础，以随机化统计模型和Monte carlo模拟为手段对临床试验的给药方案进行统计比较，以确定最佳的给药剂量和频率的方法。

蒙特卡洛(Monte carlo)模拟是一种通过设定随机过程，反复生成时间序列，计算参数估计量和统计量，进而研究其分布特征的方法[8]。

此方法已被FDA、EMEA等多个新药审批机构提倡和鼓励并广泛应用于新药研发中[9]，同时在国内外[10-13]也广泛应用于抗菌药物的临床研究中，但该方法应用于氟罗沙星的给药方案研究尚属于首次。

本文采用Drusano所建立的方法，对氟罗沙星的不同给药方案进行了Monte carlo模拟，对每种致病菌的不同给药方案都采用了10000次的Monte carlo模拟，以能达到最佳累积反应分数(CFR)＞90%的给药方案作为抗感染经验治疗的合理选择[12]，通过CFR的大小结合成本效益的考虑来确定最佳给药剂量，从而优化抗菌药物的临床给药方案。

1.1 药敏实验
1.1.1 抗菌药物
药品均购于中国药品生物制品检定所，氟罗沙星(FLX)(批号：130458-201101)。

1.1.2 仪器
多点接种仪(日本佐久间制作株式会社)；比浊仪(法国生物梅里埃公司)。

1.1.3 受试菌株
受试菌共15种494株(来源于郑州大学第二附属医院临床分离菌株)。

表皮葡萄球菌(27株)，铜绿假单胞菌(50株)，肺炎链球菌(15株)，硝酸盐阴性杆菌(12株)，
大肠埃希菌(52株)，志贺菌属(50株)，肺炎克雷伯菌(32株)，柠檬酸杆菌属(28株)，肠杆菌属(56株)，哈夫尼亚菌属(15株)，普通变形菌(30株)，淋球菌(15株)，沙门菌属(48株)，甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA,41)，耐甲氧西林金黄色
葡萄球菌(MRSA, 23)。

质控菌株采用大肠埃希菌ATCC25922、金黄色葡萄球菌ATCC29213。

1.1.4 培养基
MH(Muller-Hinton)培养基，成分：牛肉粉0.5%，水解酪蛋白1.75%，可溶性淀粉0.15 %( 美国DIFCO公司)。

1.2 药敏实验结果
氟罗沙星对临床分离常见致病菌的MIC汇总见表1。

1.3 药动学研究
根据临床试验指导原则设计试验方案，并获得郑大二附院伦理委员会审查通过，按照赫尔辛基宣言和国家食品药品监督总局颁布的GCP原则[14]，在15名健康成
年志愿者中进行，实验方案采取3周期自身交叉对照，于每周期的早晨8点分别
口服200、300和400mg氟罗沙星片，200mL温开水送服。

服药2h后方能饮水，4h后进食标准低脂肪、低蛋白早餐。

清洗期为两周(氟罗沙星t1/2较长，两
周消除可以达到99.9%以上)。

于给药开始后0、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0、24.0、36.0和48.0h取肘静脉血4mL。

采用高效液相色
谱法和DAS3.0软件数据处理方法，测定给药后不同时间的氟罗沙星在血浆中的浓度，对氟罗沙星的主要药动学参数进行了测定，测定结果见表2。

各剂量组药动学参数无显著差异，AUC0-24、Cmax随剂量增加显著增加。

1.4 PK/PD模型
以健康受试者的PK参数AUC0-24h和各致病菌的PD资料(即MIC结果)建立药
效学模型。

氟喹诺酮类为浓度依赖性药物，对致病菌的杀菌作用PK/PD参数主要取决于Cmax/MIC和AUC0→24/MIC[15]，但Booker等[16]报道发现，喹诺酮类药物的AUC0→24/MIC参数比Cmax/MIC参数能更好的表达PK与PD之间的关系，因此我们选用AUC0→24/MIC作为氟罗沙星的PK/PD参数。

1.5 给药方案
根据“1.2”药动学研究的结果，氟罗沙星的半衰期比较长，因此确定氟罗沙星的
给药方案为口服200、300和400mg，每日一次。

1.6 Monte carlo模拟
采用CrystaL BaLL软件进行10000次的Monte carlo模拟，计算单剂量口服氟
罗沙星片200、300和400mg的药动学/药效学参数AUC0→24/MIC的估计值。

每一次重复都根据各自的概率分布以不同AUC0→24/ MIC以及MIC值计算，分
别计算了产生10000个针对每种给药方案-病原菌组合的不同的AUC0→24/ MIC 的估计值。

动物实验与临床资料显示：Cmax/ MIC≥8～10，
AUC0→24/MIC≥100～125可获良好疗效，并可防止在疗程中产生耐药突变株[15]。

因此我们以AUC0→24/MIC≥100的估计值作为预期可获得满意临床疗效
的靶值，以AUC0→24/MIC≥125的估计值作为预期可获得满意临床疗效并能有
效预防细菌耐药性产生的靶值；采用计算3种给药方案-病原菌组合
AUC0→24/MIC达到上述2项药效学目标靶值的累积反应分数(cumulative fraction of response，CFR)[12]。

2.1 Monte carlo的模拟次数对实验结果的影响
本实验考察了模拟次数对实验结果的影响，经过500次和700次模拟后比例即达标概率(PTA)和累积反应分数(CFR)均较稳定，经10000次模拟后实验误差控制在理想的范围内，因此对每种致病菌的不同给药方案都采用了10000次的Monte carlo模拟，以能达到最佳的给药方案(CFR＞90%)作为抗感染经验治疗的合理选择[11-17]。

2.2 氟罗沙星片的药效学累积反应分数
氟罗沙星片的3种给药方案在不同AUC0-24/MIC值时的药效学累积反应分数见表3～4。

PK/PD的研究对抗生素的临床应用有重要作用，可以对给药方案的制定与优化提供依据、指导经验用药、及指导新抗生素或新剂型研究[9]。

本文采用Drusano所建立的方法，对氟罗沙星的不同给药方案进行了Monte carlo模拟，实验结果显示，针对近几年来河南地区常见的临床分离致病菌，3种给药方案在不同
AUC0→24/MIC值时的药效学累积反应分数存在显著的差异。

以AUC0→24/MIC≥100为靶值时，药效学累积反应分数达90%以上视为预期可获得满意临床疗效。

口服400mg的给药方案对表葡球菌、铜绿假单胞菌、硝酸盐阴性杆菌、大肠埃希菌、志贺菌属、肺炎克雷伯菌、柠檬酸杆菌属、肠杆菌属、哈夫尼亚菌属、普通变形菌、淋球菌、沙门菌属和金黄色葡萄球菌(MSSA)的感染有效；口服300mg的给药方案对硝酸盐阴性杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、柠檬酸杆菌属、肠杆菌属、哈夫尼亚菌属和淋球菌的感染有效；口服200mg的给药方案对硝酸盐阴性杆菌、大肠埃希菌和淋球菌的感染有效。

3种给药方案对MRSA 均未达到预期治疗目的。

以AUC0→24/MIC≥125为靶值时，药效学累积反应分数达90%以上视为预期可获得满意临床疗效并能有效预防细菌耐药性产生。

口服400mg对除耐甲氧西林金
黄色葡萄球菌(MRSA)外的细菌的药效学累积反应分数均达90%以上；口服
300mg的给药方案对硝酸盐阴性杆菌、大肠埃希菌、肠杆菌属、哈夫尼亚菌属和淋球菌的药效学累积反应分数仍达90%以上，但对肺炎克雷伯菌和柠檬酸杆菌属的药效学累积反应分数为87%和88%；口服200mg的给药方案仅对大肠埃希菌和淋球菌的药效学累积反应分数达90%以上，而对硝酸盐阴性杆菌药效学累积反应分数为88%；同样3种给药方案对MRSA均未达到预期治疗目的。

根据以上实验结果综合分析可以得出，采用每日1次的给药频率，对于大肠埃希菌和淋球菌引起的感染，仅需口服200mg即可；对硝酸盐阴性杆菌、肠杆菌属和哈夫尼亚菌属引起的感染，口服300mg即可；对于表葡球菌、铜绿假单胞菌、志贺菌属、肺炎克雷伯菌、柠檬酸杆菌属、普通变形菌、肺炎链球菌、沙门菌属和MSSA引起的感染口服400mg即可获得预期满意的临床疗效并能有效预防细菌耐药性产生。

而对MRSA引起的感染可以考虑改用其它抗菌药物如万古霉素或利奈唑胺等以达到治疗和防止耐药菌株产生的目的。

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