肝移植术后缺血型胆道病变的研究进展

内容摘要：肝移植术后的胆道并发症是肝移植的致命弱点，是阻碍肝移植疗效提高的重要因素。因此，它被肝移植先驱calne爵士称为“阿咯琉斯之踵”(the heel of achilles)［1］。随着对肝移植胆道并发症的进一步认识和外科技术的提高，因外科技术原因造成的吻合口、引流管相关并发症发生率呈下降趋势，而非外科技术原因的移植肝缺血型胆道病变(ischemic type biliary lesion，itbl)则成了肝移植术后胆道并发症的主要类型。因此，被称为“阿咯琉斯之踵再现”［2］。缺血型胆道病变是指肝移植术后移植肝非吻合技术性的胆管树的破坏，其发生率为2%～19%［2］。由于其发病原因复杂，临床处理困难，已成为影响肝移植患者长期存活及导致移植物丢失的主要原因之一［3］。为此，肝移植术后缺血型胆道病变的研究已引起了全球移植专家的高度重视［2-4］。

肝移植术后的胆道并发症是肝移植的致命弱点，是阻碍肝移植疗效提高的重要因素。因此，它被肝移植先驱calne爵士称为“阿咯琉斯之踵”(the heel of achilles)［1］。随着对肝移植胆道并发症的进一步认识和外科技术的提高，因外科技术原因造成的吻合口、引流管相关并发症发生率呈下降趋势，而非外科技术原因的移植肝缺血型胆道病变(ischemic type biliary lesion，itbl)则成了肝移植术后胆道并发症的主要类型。因此，被称为“阿咯琉斯之踵再现”［2］。缺血型胆道病变是指肝移植术后移植肝非吻合技术性的胆管树的破坏，其发生率为2%～19%［2］。由于其发病原因复杂，临床处理困难，已成为影响肝移植患者长期存活及导致移植物丢失的主要原因之一［3］。为此，肝移植术后缺血型胆道病变的研究已引起了全球移植专家的高度重视［2-4］。

1 缺血型胆道病变的发病机理

1.1 供肝缺血时间

1.2 供肝灌注方式

1.3 胆汁对胆管上皮细胞的损伤

1.4 肝动脉血供受损

胆管重建时对胆管血供的破坏可导致肝移植术后itbl的发生，这一观点已得到公认［13,17-18］。另外，任何原因引起的肝动脉供血不足，如肝动脉吻合口狭窄、血栓形成、受者肝动脉过细或变异等,均可引起胆管黏膜缺血性损伤,最终发生胆瘘或胆管狭窄。有报道［19］显示原位肝移植术后发生肝动脉血栓的患者中86%出现胆道并发症，术后早期发生的肝动脉血栓常会导致胆管壁缺血坏死和胆瘘,后期发生的肝动脉血栓多导致肝内、外胆管狭窄。

1.5 abo血型不符

在肝移植时,abo血型不符可引起体液性免疫排斥反应,导致大胆管出现局灶性坏死,最后可导致胆管狭窄或闭塞性胆管炎和小胆管消失。sanchez urdazpal等［20］报道了17例abo 血型不符的肝移植患者，9例发生itbl，发病率高达53%。

1.6 巨细胞病毒(cytomegolovirus,cmv)感染

halme等［21］研究发现itbl的发生与cmv感染密切相关。cmv感染可引起慢性炎症反应，激活单核细胞和库普弗细胞，继而对受感染的组织造成慢性炎性损害。另外因cmv抗原与人体自身抗原是类似物,使特异性的细胞毒性t淋巴细胞能产生交叉识别,将同种抗原识别为“非自身抗原”并加以损伤。此外cmv感染也可引起移植后的血管硬化、狭窄或血栓形成。当累及肝动脉时即可导致胆管狭窄或胆漏［22］。

1.7 原发肝脏疾病

有资料［23］表明受者原发疾病为原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎及meld评分≥35分的严重肝病，移植术后有较高的itbl发生率。

2 缺血型胆道病变的临床分型和分类

根据发生部位不同，肝移植术后itbl可分为以下3种类型：ⅰ型，即肝内型，移植肝胆管病变限于肝内；ⅱ型，即肝外型，移植肝胆管病变限于肝外；ⅲ型，即肝内+肝外型，移植肝既有肝外胆管又有肝内胆管病变。临床itbl以ⅰ型和ⅲ型较为多见。itbl的肝内胆管狭窄又可根据狭窄数量(单发、多发)和部位(肝内外周胆管、肝管汇合处)分成多个亚型。nakamura 等［24］将肝内胆管狭窄分成弥漫型(diffuse)、双侧近端胆管型(bilateral proximal)、单侧型(unilateral)3种类型，以弥漫型和双侧近端胆管型最为常见。

3 缺血型胆道病变的临床表现和诊断

itbl一般多发生在肝移植术后早期，以6个月内多见。itbl的主要临床症状为黄疸、发热。早期可出现胆瘘，晚期可出现严重的胆道感染。几乎所有itbl患者均有肝功能异常，主要为胆源性酶谱和胆红素升高［25］。除itbl外，肝移植术后肝动脉血栓、急慢性排斥反应等均可有以上表现,故诊断时必须加以鉴别。胆道的影像学检查是诊断itbl的最主要手段。itbl 胆道影像学表现主要为非吻合口的供肝胆管狭窄、扩张、结石或充盈缺损。病变部位好发于肝门部胆管，胆管狭窄往往是多发性的［18］。超声检查可明确是否有肝内外胆管扩张，多普勒超声可明确血管(尤其是肝动脉) 的通畅性和完整性,鉴别是否有肝动脉血栓。与以往常见的胆管狭窄或梗阻均伴有远端胆管扩张的情形不同，经冷保存 再灌注损伤的移植肝胆管顺应性下降，梗阻远端胆管的扩张受限，约有33%～65%的itbl患者无明显胆管扩张［16，26］。因此，以胆管扩张作为判断胆管狭窄主要依据的超声检查对诊断itbl的敏感性及特异性均较差。胆道造影是诊断肝移植术后胆道并发症最直接、最可靠的方法，是诊断包括itbl在内的肝移植术后胆道并发症的金标准［26-27］。目前，以无创性核磁共振胆胰管成像(mrcp)的诊断价值尤为突出，诊断肝移植术后胆道并发症的敏感性和特异性分别为93%和100%，被认为是首选的诊断itbl的手段［26］。但 mrcp可能低估肝内胆管狭窄的范围，仅表现为某段肝内胆管扩张，可能难以准确估量胆管狭窄的长度和程度，尤其对肝管汇合处及左右肝管狭窄。而ercp和ptc较mrcp能更准确估量胆管狭窄的长度和程度，但mrcp无创而ercp和ptc有一定的创伤和风险。联合应用胆道造影术和mrcp,可提高诊断准确率，提供胆管树全貌，显示肝内外胆管有无狭窄、扩张及其部位与程度,并能对胆泥淤积和胆漏的诊断提供重要依据。肝穿刺活检可排除排斥反应、缺血再灌注损害以及病毒性肝炎所致的肝功能异常，因而对于肝移植术后胆道并发症的鉴别诊断具有重要的价值。

4 缺血型胆道病变的治疗

4.1 内镜和放射介入治疗

内镜和放射介入治疗被认为是缺血型胆道病变的一线治疗方法，它可以治疗胆管树内任何部位的病变, 目前认为约50%～80%的itbl都可以通过内镜或放射介入治疗方法得到解决。其治疗手段包括经ercp或ptc途径的oddi括约肌切开、ptcd、支架植入、狭窄胆管球囊扩张及取出结石等。hintze等［17］报道单用内镜方法治愈5例移植术后供者胆管狭窄。sanchez urdazpal等［25］经ptc途径行胆道引流、胆管狭窄球囊扩张、支架植入治疗18例itbl 患者，16例获得长期稳定疗效。nakamura等［24］经ptc球囊扩张治疗16例肝移植术后肝内胆管狭窄患者，1/7的弥漫性胆管狭窄、2/7的双侧近端胆管狭窄、2/2的单侧胆管狭窄患者治疗成功。他主张肝移植术后肝内胆管狭窄的患者首先应考虑行介入治疗。内镜和ptc介入治疗itbl的疗效取决于胆管病变类型、数量、发病原因及患者能否耐受等。culp等［28］对36例肝移植后胆管狭窄患者进行ercp球囊扩张及放置支架管治疗，术后早期胆管通畅率为44%，3年通畅率为0。因此，在内镜和放射介入治疗itbl时，反复多次进行球囊扩张及更换胆道支架管是必需的。

4.2 外科手术治疗

肝移植术后itbl在非手术治疗失败或经内镜和放射介入治疗困难的,应考虑外科手术治疗。