茯苓抗肿瘤药理作用研究

DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2009.04.012 ·

综述· 茯苓抗肿瘤药理作用研究

刘丹丹，戴娜，范婧莹

茯苓（Poria），为多孔菌科真菌茯苓（Poria cocos）的干燥菌核[1]，收载于 2005 版中国药典，异名：茯菟（《本经》），茯灵（《史记》），茯蕶（《广雅》），伏苓、伏菟（《唐本草》），松腴（《记事珠》），绛晨伏胎（《酉阳杂俎》），云苓（《滇海虞衡志》），茯兔（《纲目》），松薯、松木薯，松苓（《广西中药志》）。茯苓性甘、淡、平，归心、脾、肺、肾经。中医认为，茯苓淡而能渗，甘而能补，能泻能补，乃两得其宜之药。茯苓药性平和，“利水而不伤正，补而不助邪”，无伤正气之弊，既能扶正，又能祛邪，故脾虚湿盛、正虚邪实之症尤为适宜。《神农本草经》将茯苓列为上品，言其“久服，安魂养神，不饥延年”。茯苓常与其他中药配伍使用，代表方剂有四君子汤、五苓散、桂枝茯苓汤等。现代药理学研究发现[2-3]，茯苓可以利尿、镇静、护肝、抗肿瘤，近年来最受人关注的是其抗肿瘤作用。笔者通过检索维普数据库、中国期刊全文数据库相关资料，对茯苓抗肿瘤药理作用的研究进展综述如下，以期为茯苓的开发与研究提供依据。

1 茯苓抗肿瘤作用

1.1 茯苓抗肿瘤成分研究

茯苓中具有抗肿瘤作用的化学成分主要为多糖和三萜类成分。

1.1.1茯苓多糖类茯苓多糖（pachyman）是近年来研究较多的一种真菌多糖，来源于多孔菌科真菌茯苓的菌核，约占整个茯苓菌核干重的 70% ~ 90%，其化学组成为（1→3）-β-D-葡聚糖。茯苓多糖具有抗肿瘤、抗病毒、抗氧化、增强机体免疫力、保肝、催眠、抗炎、消石等作用[4]。刘吉成等[5]研究表明，含茯苓多糖的复合多糖与化疗药物环磷酰胺联合对抑制移植性肿瘤 S180 具有显著的增效作用。花宝金[6]报道，茯苓多糖及羧甲基茯苓多糖具有抗白血病作用。Zhang 等[7]发现，茯苓多糖中 PCM-Ⅱ对人乳腺癌细胞系有一定的抑制作用。纪芳等[8]将茯苓多糖进行适当的结构修饰，制得羧甲基茯苓多糖（CMP）后对荷瘤小鼠进行腹腔注射，发现 CMP 不仅可提高荷瘤小鼠淋巴细胞转化率和NK 细胞杀伤活性，还可提高小鼠血清中 TNF-α的含量，可改善荷瘤小鼠的免疫功能，具有抗肿瘤作用。徐琳本等[9]发现 200 mg/kg CMP 可使荷瘤小鼠的肿瘤坏死因子含量明显增高，对 S180、EAC 瘤株呈明显抑制作用。杨勇等[10]建立 p388 白血病动物模型，并给予羧甲基茯苓多糖（CMP）治疗，发现CMP能使荷瘤小鼠生命延长 35.88%，与化疗药物环磷酰胺（CTX）合用，可使小鼠的生存期延长70.05%。同时，CMP 还可通过下调 bcl-2 基因诱导癌细胞凋亡，表明 CMP 有良好的抗白血病作用。1.1.2茯苓三萜类仲兆金等[11]从茯苓中分离得到三萜类成分及其衍生物，对 K562 细胞（人慢性髓样白血病细胞）抑制作用明显，可影响小鼠 T 淋巴细胞增殖。Kwon 等[12]发现，茯苓三萜对多种肿瘤具有抑制活性，尤对肺癌、卵巢癌、皮肤癌、中枢神经癌、直肠癌等作用明显。因此，可将茯苓多糖与化疗技术配合，用于临床上治疗恶性肿瘤[13]。

1.2 茯苓复方抗肿瘤作用

何迎春等[14-23]研究益气解毒方中药（茯苓、黄连、黄芪等）对 TgN（p53mt-LMP1）/HT 转基因小鼠鼻咽癌前病变及基因表达的影响，发现益气解毒方中药可有效逆转或阻止TgN（p53mt-LMP1）/HT 转基因小鼠鼻腔和鼻咽黏膜上皮细胞的非典型性增生，其作用机理之一是抑制 TNF 受体相关因子2、c-jun 基因表达和促进 p16 基因表达，继而阻止细胞进入 S 期而抑制细胞增殖。谢长生等[24]发现复方三根制剂（FFSG，虎杖根、藤梨根、水杨梅根、党参、白术、茯苓、山楂肉、甘草等组成）可部分恢复 K562/ADR 和K562/VCR 耐药细胞时 ADR（阿霉素）的敏感性，而对VCR（长春新碱）抗药性的逆转作用不明显；可增加K562/ADR 和 K562/VCR 耐药细胞内 ADR 的积聚，并对外排 ADR 有一定影响。

2 茯苓抗肿瘤作用机制

2.1 调节免疫功能

肿瘤的发生、发展及预后与带瘤机体的细胞免疫状态密切相关。茯苓能全方位地增强人体的免疫力，被誉为中药“四君八珍”之一。桂枝茯苓丸通过增强小鼠的免疫调节功能来实现抗肿瘤作用[25]。桂枝茯苓丸有抑制体外肿瘤生长的作用，用药浓度 2 g/ml 在 24 h 及 48 h 对胃癌 SGC-7901 抑制率分别为 18.6% 和 25.7%，桂枝茯苓丸体内抑瘤率为33.7%[26]。王文海等[27]采用多中心随机对照原则观察了补肾健脾方（六味地黄丸合四君子汤加减，熟地、山萸肉、淮山药、党参、茯苓、白术、泽泻、丹皮等）对原发性肝癌介入术后中医辨证属肝肾阴虚兼脾气虚型患者细胞免疫功能

基金项目：国家自然科学基金（30672738，30572408）；湖南省科技厅项目（2007TP4021）；湖南省科技厅国际合作项目（06WK3016）；湖南省教育厅基金（08C637）

作者单位：410007 长沙，湖南中医药大学中西医结合学院（刘丹丹）；410007 湖南中医药大学第二临床医学院（戴娜）；410007 湖南中医药大学湘杏学院（范婧莹）

通讯作者：刘丹丹，Email：dandanliu2002@

收稿日期：2009-04-22

的调节作用，结果补肾健脾方可明显提高中医证候疗效（有效率 73.33%，对照组为 52.63%），提高 0.5 年生存率（治疗组为 83.33%，对照组为 70.18%），并且能提高患者生活质量。

中药包括茯苓主要通过以下几个途径调节机体的免疫作用：其一激活巨噬细胞和T、B 淋巴细胞；其二激活网状细胞，内皮细胞和补体；其三诱生多种细胞因子，如：促进干扰素生成、促进白细胞介素生成、诱生肿瘤坏死因子等。

2.1.1 激活巨噬细胞和T、B 淋巴细胞陈春霞[28]研究表明，羧甲基茯苓多糖能明显增强荷瘤小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能。徐琳本等[9]发现，CMP 口服液能明显提高免疫低下小鼠的胸腺、脾脏重量及溶血素抗体含量，增强巨噬细胞的吞噬功能和NK细胞活性。陈宏等[29]研究发现，100 ~ 200 mg/kg 的茯苓多糖能明显提高荷瘤小鼠自然杀伤（NK）细胞活性。刘媛媛等[30]研究表明 CMP 可激活T、B 淋巴细胞，从而增强机体的细胞免疫和体液免疫。

2.1.2 激活网状内皮系统和补体韩凌等[31]研究多糖对大鼠小肠上皮细胞株 IEC-6 细胞增殖的影响发现茯苓多糖具有明显的促进细胞生长的作用，可通过多种途径影响小肠上皮细胞功能,并有可能通过对小肠上皮细胞的调节作用而实现对全身的免疫调节。陈春霞[28]研究表明，羧甲基茯苓多糖能明显增加荷瘤小鼠脾抗体分泌细胞数（PFC）以及特异的抗原结合细胞数（SRFC），增强小鼠对牛血清白蛋白（BSA）诱导的迟发型超敏反应（DTH），这可能是其增强免疫应答功能及抑瘤率的机制之一。

2.1.3 诱生细胞因子陈春霞[28]研究表明，羧甲基茯苓多糖能明显增强荷瘤小鼠脾 T 细胞生长因子（TCGF）的生长。徐琳本等[9]发现，CMP口服液能明显提高免疫低下小鼠白细胞介素2（IL-2）至正常水平。陈宏等[29]研究发现，100 ~ 200 mg/kg 茯苓多糖能提高荷瘤小鼠体内的肿瘤坏死因子（TNF）水平。刘媛媛等[30]研究表明 CMP 能显著提高IFN-γ水平，降低 IL-10 含量，具有较好的调节 Thl/Th2 细胞因子分泌作用，从而提高机体免疫力。

2.2 降低毒副反应及增加疗效

杨宏新等[32]发现，羧甲基茯苓多糖和硒酸酯多糖具有抗白血病的生物学效应，CMP、硒与化疗药物合用后具有协同抗癌效应，能显著抑制癌细胞增生，下调 bcl-2 基因的表达，诱导癌细胞凋亡，具有延长小鼠的生存期，减轻环磷酰胺的毒副作用。刘可人等[33]研究发现，茯苓多糖对肿瘤细胞中的自由基具有一定的清除作用，还可增加N-乙酰氨基半乳糖转移酶-9（ppGalNAc-T9）在 mRNA 水平的表达，降低放疗引起的副作用。徐榕等[34]研究发现，茯苓中羊毛甾烷三萜类化合物与抗癌药物合用，能促进小鼠巨噬细胞产生 CSF（集落刺激因子），提高由γ线照射所致白细胞减少症小鼠的外周血白细胞水平和血小板的数量，促进粒细胞增殖和造血细胞再生。可提高放疗和化疗的疗效，降低毒副反应。茯苓多糖还能显著增强环磷酰胺、M25、5-FU、平阳霉素、丝裂霉素、更生霉素对小鼠 S180 的抑制作用和平阳霉素对食管癌 SGA-73 的抑制作用，提高环磷酰胺对白血病小鼠 L615、L1210 和长春新碱对白血病 L615 的生命延长率，与抗癌药合用有明显的增效作用。

2.3 毒副作用小

茯苓性味甘淡平，无毒副作用，对体细胞和生殖细胞均无潜在致突变性。茯苓对小鼠体细胞遗传物质无致突变毒性，对 CdSO4 诱发的体细胞遗传物质损伤具有明显的拮抗作用，是良好的抗诱变剂[35]。硫酸化茯苓多糖灌胃给药的LD50 为 7.358 g/kg，LD50 的 95% 平均可信限为（7.358± 0.894）g/kg，属低毒性物质[36]。半夏茯苓胶囊可抑制正常小鼠胃排空，并可抑制新斯的明引起的胃排空加快，对阿托品所致的胃排空减慢无影响；未测出小鼠一次灌胃给药的LD50，其最大耐受量为 10 g/kg，毒性低[37]。

3 展望

恶性肿瘤是当今危害健康的重要疾病，其防治成为当前医学界非常关注的重要课题。中医学认为，肿瘤的形成是机体正气不足，而后邪气踞之所致，并且正气虚伴随着肿瘤的发生、发展以及治疗和预后的全过程。肿瘤的治疗是“一个系统工程”。一方面，肿瘤是源于患者机体内的变异组织，不同于细菌及病毒的侵入致病，它是全身性疾病，与机体的免疫功能密切相关；另一方面，机体内部环境的调控紊乱也对肿瘤发病起着至关重要的作用，肿瘤是在多种因素的作用或诱导下使机体脏腑功能受损，免疫功能逐渐下降，直至气机失调、气血失和、内分泌异常而发生的。因此，对肿瘤的治疗不仅要着眼于对癌细胞的攻杀作用，还应通过调整机体对它的控制作用来协同治疗。提高远期生存率，改善生活质量是中医药的优势，扶正培本是中医药防治肿瘤的基本法则，而最突出的就是提高患者的免疫功能。茯苓作为古今医家常用的中药之一，其药性缓和，能利水渗湿，健脾和胃，宁心安神，强精益髓，能扶正又能祛邪。茯苓抗肿瘤作用的发挥主要是通过增强和调节机体免疫功能、降低毒副反应和增效来实现，而其调节机体免疫作用主要通过激活巨噬细胞和T、B 淋巴细胞，激活网状内皮系统和补体，诱生多种细胞因子。茯苓的主要成分茯苓多糖具有增强免疫功能的作用，它可保护免疫器官，抗胸腺萎缩、抗脾脏增大和抑瘤生长。因此，可作为免疫增强剂，用于提高机体免疫力。而中药对肿瘤细胞的杀伤或抑制，是从多个层面、多个环节、多个部位发挥作用的，显示出明显的多靶点效应。中药对肿瘤细胞的多靶点效应主要是由于其化学成分复杂。单味中药本身就含有多种成分，而且中医多用复方治病，复方中有效成分就更为复杂多样，因此中药抗肿瘤的多靶点效应就十分明显。这是中药抗肿瘤的重要特色和优势所在。目前，由于中西医理论和对疾病治疗手段的差异，中医药治疗恶性肿瘤的优势难以得到西医同行的广泛认可，开展中医药防治肿瘤的临床辨证治疗规范研究、建立中医药诊疗规范，对推动中医药现代化进程，中医药防治恶性肿瘤的研究要与国际接轨，都具有重要意义。所以，深入了解茯苓的抗肿瘤药理作