他汀类药物致血清转氨酶升高的病例分析

摘要:患者冠心病-支架术后，服用他汀类药物13天后转氨酶升高，他汀类药物与血清转氨酶升高之间有时间相关性。因此该患者是否由于他汀类降脂药引起血清转氨酶升高，需要继续监测。

关键词:他汀类药物；阿托伐他汀；转氨酶升高

他汀类药物是心血管内科常用药物之一，临床常用予降血脂、冠心病-支架术后预防，其不良反应较少，严重肝功能异常罕见。现报道如下。

患者王玉文，男，72岁，因“反复胸闷、胸痛于2012年11月14日入院治疗。患者于3年余前无明显诱因下出现胸闷症状，时伴心悸、气促、头晕，以活动后明显，休息数分钟后可以稍缓解，无咳嗽，无腹痛，无发热、夜间阵发性呼吸困难等。曾在我院住院，诊断为“1、冠心病-支架术后2、高血压”，经治疗后好转。既往有高血压病史2年，2年前在我院诊断为高血压，最高血压175/100mmHg，规律服用酒石酸美托洛尔片、培哚普利降压，血压控制尚可。入院查体：T 36.0℃，P 70次/分，R 22次/分，BP155/84mmHg，神志清，精神尚可，双侧面部多处抓伤痕，口唇轻度紫绀，全身皮肤黏膜无黄染、充血、皮下出血点，全身浅表淋巴结未触及肿大。眼睑无浮肿，巩膜无黄染。颈静脉怒张，气管居中，甲状腺未触及结节和肿大。呼吸稍促，双侧呼吸运动对称，呼吸节律整齐，22 次/分；心率69次/分，双下肢重度凹陷性水肿。门诊心电图示：异位心律，心房颤动。入院后各项辅查：11月15日肝功全套+K.NA.CL.CA+肾功四项：γ-谷氨酰基转肽酶380 U/L，碱性磷酸酶211 U/L，总胆红素37.5 μmol/L，直接胆红素23.6 μmol/L，肾功能：尿素15.47 mmol/L，尿酸696 μmol/L↑，肌酐141 μmol/L，内生肌酐清除率41 ml/min。电解质、血脂、免疫三项、乙肝表面抗原未见异常；三大常规、肝功、CRP、心梗标志物。入院后给予调脂（阿托伐他汀20mg qd）、抗血小板、抗凝、扩血管、改善心肌代谢等对症支持治疗。2月8日复查肝功：ALT 244U/L、γ-GT 418U/L，提示肝功能损害，临床考虑心衰所致，予还原型谷胱甘肽片口服保肝治疗。2月13日复查肝功：ALT 223U/L、γ-GT 395U/L。

该患者入院前肝功异常，肝脏无实质性病变，用他汀类药物13天后转氨酶升高，他汀类药物与血清转氨酶升高之间有时间相关性，是否需要停药，值得商榷。因此该患者是否由于他汀类降脂药引起血清转氨酶升高，需要继续监测。2 讨论:(1)他汀类药物影响肝功能的机制目前还不是很明确，可能包括：①作用于线粒体某些环节，使甲-羟戊酸盐缺乏，因而细胞合成辅酶Q10发生障碍，能量受到抑制，导致细胞能量耗竭死亡；②他汀类药物可能减少法呢醇及异戊二烯合成，而法呢醇与异戊二烯是合成某些蛋白质的必需物质；③他汀类药物可能引起细胞内钙离子浓度增加而引起细胞死亡；④他汀类药物使胆固醇的合成减少导致细胞膜的通透性及不稳定性增加[1]。服用他汀类药物有关的肝脏异常有两种类型，一

是由于所有降脂药物的药代动力学效应，表现为无症状性的剂量依赖性的肝酶水平升高(在推荐的他汀剂量范围内，血清转氨酶水平>3ULN的概率通常<1%；如果每日量为80mg，转氨酶>3ULN的概率为2-3%[2,3])；另一类是少有的肝毒性反应，主要表现为胆汁淤积性或混合性肝损害，急性肝衰竭罕见。前者与胆固醇降低本身有关，随着继续药物治疗，升高的肝酶水平会逐渐下降，大多数服用他汀类药物后肝酶升高的患者属此类情况；而后者十分罕见，可能与患者的特异质有关，即使监测肝功能也不一定能够预防严重的肝损害[4]。（2）他汀类药物致血清转氨酶升高后是否需停药一直是临床关注的问题。美国肝病专家委员会的专家及国内的一些专家认为：他汀治疗过程中出现无症状性孤立性转氨酶轻度增高(1-3倍正常值上限之内)，一般无需停药；他汀治疗过程中出现无症状性孤立性转氨酶显著增高(大于3倍正常值上限)，并且半月内复查仍显著增高者．如无其他原因可以解释则需减量或停药，如果存在其他损肝因素且无肝功能不全症象则可继续用药。然而如果出现肝肿大、皮肤巩膜黄染、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长等重症肝炎和肝功能衰竭症象时，则应立即停止使用他汀，并仔细分析其病因和请消化内科或肝病科医生诊治[2]。并且根据国内外的研究证明：使用大剂量他汀类药物进行治疗，仍具有良好的安全性，不良反应轻微。转氨酶升高多为一过性，无需停药，但可通过适当减量促进肝功能恢复[5-7]。（3）美国肝病专家委员会认为：在他汀治疗过程中，只要无肝病相关症状就无需常规监测肝功能。其原因主要为：①由于他汀所致的不可逆性肝损伤相当罕见，可能与特异性体质有关。1999年美国食品药物管理局(FDA)资料显示，全美共有30例服用他汀者发生肝衰竭，发生率大约为百万分之一。Merck全球不良事件资料库中共有22例使用洛伐他汀者发生肝衰竭，发生率为1/l14万[3]。②没有资料显示常规监测肝功能有助于发现发生率极其低的他汀相关肝衰竭。并且肝病专家委员会认为，定期检测肝功能所发现的无症状性孤立性转氨酶水平增高有可能会导致临床医生改变或中断他汀类药物治疗．而这将使患者发生心血管事件的危险性增高[2]。虽然国内外专家现阶段认为在他汀治疗过程中，只要无肝病相关症状就无需常规监测肝功能。不过，鉴于医学一法律问题，在国家药品监督管理机构批准他汀类药物处方信息有所变动之前，目前不建议停止监测肝功能，仍需在治疗前、治疗开始和增加剂量后12周、以及随后治疗过程中定期检测血清转氨酶[8]。而且现阶段对他汀安全的认识，仍有许多相关问题等待进一步的探讨，仍需要以不断发展的实践去逐渐修正现有的许多认识。(4)他汀类药物临床应用建议由于该患者肝功能异常与心衰同时存在，尚未出现胆汁淤积，考虑心衰引起肝损害，应对该患者定期复查肝功能与血脂水平，暂不停用他汀类药物。

总体来说，他汀类药物的安全性与耐受性较好，不良反应发生率较低，一般而言他汀类药物的不良反应发生率为西立伐他汀>阿托伐他汀>辛伐他汀>普伐

他汀>氟伐他汀[9]，其中严重的肝功能异常或转氨酶升高至正常值高限3倍以上

的情况很罕见。有报道[10]认为肝酶水平轻度升高的发生率与剂量有相关性；且EVERSAL研究中阿托伐他汀应用剂量达80mg qd，但其不良反应发生率依然很低。由于我国患者的平均体表面积、饮食习惯及代谢能力都与这些临床研究的对象(主要是西方白种人)有明显区别，故总体上从理论上说用量应偏小。事实上，我国患者临床治疗使用他汀类药物的用量也的确小于西方人。4 总结（1）目前并无证据表明在他汀治疗过程中出现无症状性孤立性血清转氨酶水平升高而需更换或停止使用他汀类药物，然而如果出现肝肿大、皮肤巩膜黄染、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长等重症肝炎和肝功能衰竭症象时，则应立即停止使用他汀。因此该患者使用立普妥后出现无症状性孤立性血清转氨酶水平升高，不需立即停药，可在半月内复查肝功，如血清转氨酶水平仍显著增高者且无其他原因可以解释则需减量或停药。（2）虽然没有证据表明血清转氨酶升高与肝脏显著损伤之间存在相关性,定期检测肝功能亦无助于发现仅在特异体质患者才会发生的肝功能衰竭，但鉴于医学一法律问题，在国家药品监督管理机构批准他汀类药物处方信息有所变动之前，目前不建议停止监测肝功能，仍需在治疗前、治疗开始和增加剂量后12周、以及随后治疗过程中定期检测血清转氨酶。

参考文献：

[1]张爱玲．阿托伐他汀与地尔硫卓合用导致横纹肌溶解1例[NI．中国医药论坛报，2003，(4)：lO一10．

[2] 蔡晓波，范建高.美国脂质协会他汀药物肝脏安全性评估简介.药品评价,2007,4(2):82-90

[3] 范建高,蔡晓波.正确看待他汀的肝脏安全性.中华肝脏病杂志,2007,15(7):538-539

[4] 张磊，高淑英，朱平辉，等.他汀类药物对肝功能影响的研究.中华现代临床医学杂志, 2007,5(8):694-695

[5] 董少红，温隽珉，李宜富，等.40mg阿托伐他汀在ACS患者应用的安全性研究.中国心血管杂志,2005,10(6):424-427

[6] 李晓东，马淑梅，丁良柱.比较不同剂量阿托伐他汀的降脂疗效和安全性.辽宁药物与临床,2003,6(1):18-19

[7] 张青，贾春芳，李艳芳.大剂量阿托伐他汀治疗冠心病并发高脂血症的有效性与安全性.心脏杂志,2008,20(2):187-189

[8] 胡大一，仝其广.全面正确认识他汀的安全问题，积极推动他汀的合理使用(下) 美国脂质学会(NLS)他汀安全性评估工作组报告解读.《中国医刊》,2006,41(l1):644-64

[9]鄢琳，曹立亚，雷建军，等．9种调血脂药物有效性及安全性评价[J]．中国循证医学杂志，2005，5(1)：8—21．

[10] 刘华，孟四平，李中原，等．他汀类药物对肝功能影响的研究[J]．中国心血管病研究杂志，2006，4(7)：523—524．