《药物设计学》PPT课件
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离子-偶极的相互作用一般比离子键小的多，且多属于近程 力，键能的大小随两者之间的距离的增加而迅速降低。另外 由于偶极矩是向量，电荷与偶极的取向会加强或减弱药物受体的结合，影响药物-受体的作用强度。偶极-偶极的相互 作用的大小取决于偶极的大小、他们之间的距离和相互位置 。 c.诱导作用：
诱导作用多为吸引作用，强度与两个分子间的距离有关。 d.氢键：
药物结构的分类 取代基变化和生物活性的关系 药物与受体的（立体）互补性
信号信转号导途转径导有两个层 受体
次，第一是将外部信 号转换成内部信号途 径， 即信号转导途径 。第二层次Βιβλιοθήκη Baidu含义是 外部信号转换成内部 信号后从哪个途径引 起应答。
信号转导分 子
信号转导分子分类
• 生物大分子的结构信号 蛋白质、多糖、核酸 • 物理信号 光、电、磁 • 化学信号 第一信使---内源活性物质
子中的两个不同作用点。未 激动剂
被药物占领的受体有两种状
R*
态：非活化态R和活化态R*
，两者之间存在动态平衡。 拮抗剂 R
激动剂-R* 拮抗剂-R
诱导契合学说
• 是根据底物与酶相互作用时，酶的构象受底物的 影响（诱导）二发生改变而提出的该理论同时也 适用于同样是蛋白质的受体的作用，与酶类似， 受体作用部位的蛋白质弹性三维实体具有较大的 可塑性，当特定的三维空间结构的药物与受体相 互接触时，由于分子间各种作用力的相互影响， 诱导受体作用部位的构象发生某些更适应与药物 相契合的可逆性改变，同时药物本身也受受体构 象的诱作用下发生某些变化，最终导致二者契合 ，形成药物-受体复合物，引起整个受体分子构象 改变，从而产生药理效应
第二信使
电的刺激
内源活性物质
内源性活性物质，作为细胞间信号转导的第一信使，是药物调控设计的 靶向部分。它包括神经系统内源性物质，内分泌系统的内源性物质和局部激素 等。
从化学角度看，内源性活性物质可以分为含氮类和甾体类。含氮类内源 性调节物质有多肽类、氨基酸、生物源胺、乙酰胆碱等分子。 以下介绍近年来研究较为深入的几种内源性物质： （1）生物活性多肽：有特殊的空间构象，与靶器官上的受体分子有专一的识 别过程。 如 新房利钠肽（ANP） （2）核苷及核酸：目前的抗病毒药物中，一半以上是核苷类化合物，如齐多 夫定。抗肿瘤药物中的一部分也是核苷类药物。 （3）甾体类内源性物质：一般称为胞浆受体。包括：雌激素、雄激素等。 （4）内源性调节因子：包括生长因子（肝细胞生长因子类、表皮生长因子 类）、细胞因子（肺表面活性物质、白细胞介素）等。
产生效应
从细胞表面受体接收外部信号到最后作出综合性应答,不仅是一 个信号转导过程,更重要的是将信号进行逐步放大的过程。
药物与受体之间的相互作用力
+
药物D 受体 药物-受体复R 合物 活性
DR
E
通过识别，二者之间以共价键或者非键作用生成相应的 不太稳定的中间复合物（DR），继而进一步产生相应的生物 活性。
是由两个负电性原子对氢原子的静电引力学说形成的，是 一种特殊形式的偶极-偶极键。氢键的键能比共价键的弱， 比范德华力强。氢键也可视为静电作用，但氢键具有方向优 先性。
药物与受体相互 作用的动力学模型
• 占领学说 • 诱导契合学说 • 占领活化学说
占领学说
认为药物的作用强度与受体被药物的分子占据的数目 成正比，受体分子被占据的越多，药理作用的强度越大 。进一步发展为亲和力与内在活性学说，认为受体药物 相互作用的分两步进行：首先药物与受体结合生成复合 物，药物的复合物引发受体产生内在活性。
FK-888
倍它米松
醋酸甲基泼尼松龙
第二信使的产生及作用
cAMP cGMP Ca2+ IP3 NO
受体
受体的结构
具有弹性的三级或四级结构 的内嵌蛋白质。具备下列特 征：a.三维实体的可塑性， 能与激动剂（拮抗剂）发生 迅速和可逆的结合。b.三维 结构具有特异性，但非绝对 。
受体的分类
质膜受体 通道性受体 乙酰胆碱受体 GABA受体 G-蛋白偶联受体 肾上腺素受体 阿片受体 催化性受体 蛋白激酶 尿甘酸环化酶
药物的主要共价结合方式
方式 作用基团
药物示例
烷基化 酰基化 磷酰化
N-氯乙基 正碳离子 氮丙啶基 双氧乙基 B-内酰胺基 氨甲酰基 邻二甲酸酐基 磷酰基
氮芥药物 环磷酰胺 甲磺酸乙酯 氮丙啶苯醌 T-2毒素 青霉素 头孢霉素 毒扁豆碱 斑蝥素 氟磷酸异丙酯
非键相互作用
• 持续时间短，利于中 枢神经系统药物的作 用
共价键
• 作用力最强，难以形 成，一旦形成也不易 断裂，药物产生持久 的或不可逆的效应
• 主要共价结合方式： 烷基化作用、酰基化 作用、磷酰化作用
某些化学物质（药物、毒
等）可以与生物大分子（受 体蛋白或酸）不可逆地构成 共价键，对酶来讲是不可逆 抑制作用。 如：有机磷杀虫 剂、胆碱酯酶抑制剂和烷化 剂等都属于此类。具有高张 力的三元环或四元环内酯或 内酰胺类也具有类似作用。 这种作用常常形成长期的药 理作用剂毒理效应，如抗癌 药、抗寄生虫药、化疗药、 抗生素、杀虫剂等。
亲和力和内在活性都大的药物为激动剂，亲和力大而 无内在活力者为拮抗剂。激动剂与受体结合并引起受体 构象的改变，产生生理效 应，而拮抗剂不产生构象改变 ，不产生生理效应。因此经过适当的结构修饰就可将某 些作为激动剂的内源性活性物质改变成拮抗剂。
占领活化学说
该
学说认为对同一受体，激动
剂与抑制剂的区别为同一分
1.静电作用
a.离子键 b.离子-偶极及
偶极-偶极相互作用 c.诱导作用 d.氢键
2.立体相互作用
• 不需要较高的能垒
3.疏水作用
a.离子键： 一般酸性药物的pKa越小，在生理pH条件下电离生成阴离
子的离子化程度越高。含氨基的碱性药物的pKb越大，在生 理条件下越易离解为阳离子。 b.离子-偶极及偶极-偶极相互作用：
药物设计学
第二节 分子药理学基 础
知识要点
• 掌握药物结构的分类，取代基变化与生物活性的关系。 • 掌握药物与受体之间的互补性与药物设计的关系 • 熟悉信号转导过程及相关内容
摘要
• 信号转导与疾病机理研究 • 药物与受体作用的化学本质
药物与受体之间的相互作用力 药物与受体相互作用的动力学模型
• 药物生物活性与化学结构的关系
胞内受体
也可分为 神经递质受体 激素受体 药物受体 免疫受体
乙酰胆 碱受体
受体特点
• 有限结合力 • 适度的亲和力 • 配基专一性 • 靶组织的专一性 • 亲和力与生物活性相关 • 需有内源性配基
受体功能
药物
受体
2.信号转导 放大器系统
效应器系统
1.识别并结合配基、 药物等
3.间接产生相应 的生理效应
诱导作用多为吸引作用，强度与两个分子间的距离有关。 d.氢键：
药物结构的分类 取代基变化和生物活性的关系 药物与受体的（立体）互补性
信号信转号导途转径导有两个层 受体
次，第一是将外部信 号转换成内部信号途 径， 即信号转导途径 。第二层次Βιβλιοθήκη Baidu含义是 外部信号转换成内部 信号后从哪个途径引 起应答。
信号转导分 子
信号转导分子分类
• 生物大分子的结构信号 蛋白质、多糖、核酸 • 物理信号 光、电、磁 • 化学信号 第一信使---内源活性物质
子中的两个不同作用点。未 激动剂
被药物占领的受体有两种状
R*
态：非活化态R和活化态R*
，两者之间存在动态平衡。 拮抗剂 R
激动剂-R* 拮抗剂-R
诱导契合学说
• 是根据底物与酶相互作用时，酶的构象受底物的 影响（诱导）二发生改变而提出的该理论同时也 适用于同样是蛋白质的受体的作用，与酶类似， 受体作用部位的蛋白质弹性三维实体具有较大的 可塑性，当特定的三维空间结构的药物与受体相 互接触时，由于分子间各种作用力的相互影响， 诱导受体作用部位的构象发生某些更适应与药物 相契合的可逆性改变，同时药物本身也受受体构 象的诱作用下发生某些变化，最终导致二者契合 ，形成药物-受体复合物，引起整个受体分子构象 改变，从而产生药理效应
第二信使
电的刺激
内源活性物质
内源性活性物质，作为细胞间信号转导的第一信使，是药物调控设计的 靶向部分。它包括神经系统内源性物质，内分泌系统的内源性物质和局部激素 等。
从化学角度看，内源性活性物质可以分为含氮类和甾体类。含氮类内源 性调节物质有多肽类、氨基酸、生物源胺、乙酰胆碱等分子。 以下介绍近年来研究较为深入的几种内源性物质： （1）生物活性多肽：有特殊的空间构象，与靶器官上的受体分子有专一的识 别过程。 如 新房利钠肽（ANP） （2）核苷及核酸：目前的抗病毒药物中，一半以上是核苷类化合物，如齐多 夫定。抗肿瘤药物中的一部分也是核苷类药物。 （3）甾体类内源性物质：一般称为胞浆受体。包括：雌激素、雄激素等。 （4）内源性调节因子：包括生长因子（肝细胞生长因子类、表皮生长因子 类）、细胞因子（肺表面活性物质、白细胞介素）等。
产生效应
从细胞表面受体接收外部信号到最后作出综合性应答,不仅是一 个信号转导过程,更重要的是将信号进行逐步放大的过程。
药物与受体之间的相互作用力
+
药物D 受体 药物-受体复R 合物 活性
DR
E
通过识别，二者之间以共价键或者非键作用生成相应的 不太稳定的中间复合物（DR），继而进一步产生相应的生物 活性。
是由两个负电性原子对氢原子的静电引力学说形成的，是 一种特殊形式的偶极-偶极键。氢键的键能比共价键的弱， 比范德华力强。氢键也可视为静电作用，但氢键具有方向优 先性。
药物与受体相互 作用的动力学模型
• 占领学说 • 诱导契合学说 • 占领活化学说
占领学说
认为药物的作用强度与受体被药物的分子占据的数目 成正比，受体分子被占据的越多，药理作用的强度越大 。进一步发展为亲和力与内在活性学说，认为受体药物 相互作用的分两步进行：首先药物与受体结合生成复合 物，药物的复合物引发受体产生内在活性。
FK-888
倍它米松
醋酸甲基泼尼松龙
第二信使的产生及作用
cAMP cGMP Ca2+ IP3 NO
受体
受体的结构
具有弹性的三级或四级结构 的内嵌蛋白质。具备下列特 征：a.三维实体的可塑性， 能与激动剂（拮抗剂）发生 迅速和可逆的结合。b.三维 结构具有特异性，但非绝对 。
受体的分类
质膜受体 通道性受体 乙酰胆碱受体 GABA受体 G-蛋白偶联受体 肾上腺素受体 阿片受体 催化性受体 蛋白激酶 尿甘酸环化酶
药物的主要共价结合方式
方式 作用基团
药物示例
烷基化 酰基化 磷酰化
N-氯乙基 正碳离子 氮丙啶基 双氧乙基 B-内酰胺基 氨甲酰基 邻二甲酸酐基 磷酰基
氮芥药物 环磷酰胺 甲磺酸乙酯 氮丙啶苯醌 T-2毒素 青霉素 头孢霉素 毒扁豆碱 斑蝥素 氟磷酸异丙酯
非键相互作用
• 持续时间短，利于中 枢神经系统药物的作 用
共价键
• 作用力最强，难以形 成，一旦形成也不易 断裂，药物产生持久 的或不可逆的效应
• 主要共价结合方式： 烷基化作用、酰基化 作用、磷酰化作用
某些化学物质（药物、毒
等）可以与生物大分子（受 体蛋白或酸）不可逆地构成 共价键，对酶来讲是不可逆 抑制作用。 如：有机磷杀虫 剂、胆碱酯酶抑制剂和烷化 剂等都属于此类。具有高张 力的三元环或四元环内酯或 内酰胺类也具有类似作用。 这种作用常常形成长期的药 理作用剂毒理效应，如抗癌 药、抗寄生虫药、化疗药、 抗生素、杀虫剂等。
亲和力和内在活性都大的药物为激动剂，亲和力大而 无内在活力者为拮抗剂。激动剂与受体结合并引起受体 构象的改变，产生生理效 应，而拮抗剂不产生构象改变 ，不产生生理效应。因此经过适当的结构修饰就可将某 些作为激动剂的内源性活性物质改变成拮抗剂。
占领活化学说
该
学说认为对同一受体，激动
剂与抑制剂的区别为同一分
1.静电作用
a.离子键 b.离子-偶极及
偶极-偶极相互作用 c.诱导作用 d.氢键
2.立体相互作用
• 不需要较高的能垒
3.疏水作用
a.离子键： 一般酸性药物的pKa越小，在生理pH条件下电离生成阴离
子的离子化程度越高。含氨基的碱性药物的pKb越大，在生 理条件下越易离解为阳离子。 b.离子-偶极及偶极-偶极相互作用：
药物设计学
第二节 分子药理学基 础
知识要点
• 掌握药物结构的分类，取代基变化与生物活性的关系。 • 掌握药物与受体之间的互补性与药物设计的关系 • 熟悉信号转导过程及相关内容
摘要
• 信号转导与疾病机理研究 • 药物与受体作用的化学本质
药物与受体之间的相互作用力 药物与受体相互作用的动力学模型
• 药物生物活性与化学结构的关系
胞内受体
也可分为 神经递质受体 激素受体 药物受体 免疫受体
乙酰胆 碱受体
受体特点
• 有限结合力 • 适度的亲和力 • 配基专一性 • 靶组织的专一性 • 亲和力与生物活性相关 • 需有内源性配基
受体功能
药物
受体
2.信号转导 放大器系统
效应器系统
1.识别并结合配基、 药物等
3.间接产生相应 的生理效应