25-第10章 基因组表观遗传-组蛋白甲基化

组蛋白甲基化密码
修饰位点
功 能 含义
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修饰状态 单甲基化 双甲基化 三甲基化
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蛋
酸（K）的乙酰化；
白 3）磷酸化，主要是丝氨酸(S)的磷酸化； 4）泛素化，主要是H2A和H2B的赖氨酸(K)泛素化；
修 5） SUMO(Small Ubiquitin-like Modifier, SUMO)
饰
是一种类似泛素的小蛋白质，可修饰赖氨酸
（K）。
组蛋 白修 饰位 点及 专一 性修 饰酶
H3K4
激活
激活
H3K9
激活
抑制
抑制
H3K27
激活
抑制
抑制
H3K79
激活
激活
激活
H4K20
激活
H2BK5
激活
抑制
Wikipedia Histone
赖氨酸甲基化的表观遗传
1）组蛋白3赖氨酸4单甲基化（H3K4me）是真核生物进化 中一个十分保守的表观遗传标记，与转录激活状态关联 Mol. Cell. Biol. 30：2933-2946 ，2010
KMT: lysine methyltransferase，赖氨酸甲基转移酶; KDM: lysine demethyltransferase，赖氨酸脱甲基化酶
组蛋白甲 基转移酶
1) 组蛋白甲基转移酶(Histone methyltransferases , HMT): 包 括组蛋白赖氨酸(K)和组蛋白精氨酸(R)甲基转移酶, 催化 组蛋白赖氨酸和精氨酸的单甲基化(me1),双甲基化(me2) 和三甲基化(me3)。
由于DNA缠绕在核小体上 ，转录调控因子难以接 触DNA。因此在基因表 达时，缠绕在核小体上 的DNA必须伸展便于转 录因子识别与结合。
染色质重建
-
涉及核小体重排
1)染色质重建或重塑(chromatin remodeling)系指 染色体构象的改变. 染色质重建可以是可逆的, 也可以是不可逆的。
2)染色质重建的目的是使染色质的物理状态处于 松弛或收缩, 其结果使转录活化因子接触或不接 触基因的DNA调控顺序。
目前已知: H3有5个赖氨酸残基是组蛋白甲基转移酶（ HKMT）的靶标(K4, K9, K27, K36, K79) 。 H4有1个赖氨酸 (K20)是组蛋白甲基转移酶的 靶标。
H3/H4的6 个赖氨酸
甲基化 功能
H3的 5个赖氨酸 残基(K4, K9, K27, K36, K79） 和H4的K20是甲 基转移酶（KMT ）和脱甲基化酶 （KDM）的靶标 ，在染色质沉默 和激活中起不同 的作用。
组蛋白 甲基化 和去甲
基化 调控基 因表达
染色质构象的改变受控于两组作用相反的复合物：TrxG和PcG。TrxG 的功能是促使染色质松弛，PcG的功能是促使染色质收缩。 TrxG和 PcG 复合物中含有组蛋白甲基化酶和去甲基化酶，可以在修饰的组 蛋白位置选择合适的赖氨酸进行甲基化。例如选择的如果是 H3K4me3（组蛋白3赖氨酸4），添加3个甲基，表明染色质应该松 弛，基因开启。如果选择H3K27me3，也是添加3个甲基，表明染色 质应该收缩，基因关闭。
Genes & Development 22:1115–1140，2012
核 核小体重排与组蛋白的修饰状态有关。组蛋白的修 饰主要是尾部肽链氨基酸的化学修饰，涉及：
小 1）甲基化，如组蛋白3(H3)和组蛋白4(H4) N端多
体
肽链 赖氨酸（K）和精氨酸（R）的单甲基化
组 (me1)，双甲基化(me2)和三甲基化(me3)； 2）乙酰基化，主要是H3和组H4的N端多肽链赖氨
3)染色质重建涉及DNA的甲基化, 组蛋白的甲基化 和乙酰基化等。表达时转录因子必须与基因调控元件结合，以便在启 动子区组装转录起始复合物。这就要求染色质结构松 弛，缠绕在核小体上的启动子DNA处在伸展状态。当 基因表达结束时，转录装置则必须离开调控区，DNA 回复到与核小体紧密结合的状态。
赖氨酸甲基转移酶SET家族
DIM-5 蛋白是Suv39家族中最小的成员，含有4个区段：蓝色区为保守 性较差的氨基端，黄色区为可变胱氨酸区，绿色区为 SET 结构域 ，含信号基序NHXCXPN和ELXFDY ，灰色部分为羧基端，为不变的 胱氨酸区。SET结构域是所有赖氨酸甲基转移酶共有的功能域。
组蛋白赖氨酸的甲基化修饰
2) 组蛋白甲基转移酶有两种主要类型：一种为赖氨酸专一性 甲基化, 含SET (Su(var)3-9, Enhancer of Zeste, Trithorax, SET)结构域 ; 另一类精氨酸甲基化, 不含SET结构域。
3) 上述两类组蛋白甲基转移酶均含有S-腺苷甲硫胺酸(SAdenosyl methionine, SAM) 作为辅因子, 提供甲基基团。
组蛋白修饰位置主要在尾部，修饰位点大多分布在赖氨酸 和精氨酸。乙酰化和甲基化修饰具有可逆性特点，不同位 点的化学修饰由专一性修饰酶执行。
组蛋白修饰的生物学意义
目前已知，与基因表达调控有关的涉及染色质状 态的组蛋白修饰主要是甲基化和乙酰化：
1）甲基化 赖氨酸和精氨酸的甲基化主要是提供 一个可被识别的标记，被称为表观遗传密码。 以便其它修饰因子可以此作为靶点促使染色质 状态的改变，导致基因的活化或关闭。
2）乙酰化 组蛋白赖氨酸乙酰化修饰使赖氨酸残 基正电荷减少，从而使原本带正电荷的组蛋白 赖氨酸与缠绕其上的DNA互作弱化。直接后果 是染色质结构松弛，便于转录激活因子接触 DNA，基因激活。
组蛋白甲基化
赖氨酸修饰
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甲基化
H3和H4的N-端多肽链上赖氨 酸（K）的单甲基化(me1)， 双甲基化(me2)和三甲基化 (me3)。
第10章 基因组表观遗传
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组蛋白甲基化
真 核 生 物 染 色 体
真核生物染色体的结构单 位为核小体，DNA缠绕 在核小体上，组成染色 质纤丝。经过4次压缩 ，基因组DNA的长度压 缩了8 400倍，构成染 色体。
细胞间期染色质螺旋结构 松散，呈网状或斑块状 。浓集状态的染色质称 异染色质；分散状态的 染色质称常染色质。