阿斯巴甜衍生物甜味剂的合成研究

化剂。用氮气驱除空气，重复操作 4 次，保持恒
定压力，开启搅拌开关，快速搅拌(1000 r/min)；
设定反应温度 40 ℃并加热，用氢气驱除氮气，重
复操作 4 次，并保持压力值为 0.1 MPa，在恒定温
度下搅拌反应。反应结束后，用氮气驱除氢气，
重复操作 4 次，待反应液冷却至室温后用布氏漏
斗抽滤，并用少许甲醇洗涤催化剂，收集滤液和 洗涤液并转入蒸馏瓶中，60 ℃减压蒸馏馏出甲醇 150 mL。往蒸馏残液中加入 100 mL 蒸馏水，冰箱 中 过 夜 ， 抽 滤 ， 得 白 色 晶 体 14.0 g， 产 率 为 68 . 0 % ， 熔 点 为 83 . 5 ℃ 。 红 外 检 测 IR ( cm -1 ) ： 701 . 44 、 749.59、1451.85.19、1561.26、2949.40、 3444.4；1H NMR(DMSO-d6)：7.14~7.28(m，10H)、 2.17~2.52(m，6H)。 1.4 3-(4-甲氧基苯基)丙基-APM 甜味剂的制备
Key words: aspartyl derivatives; 4-methoxy-cinnamaldehyde; aspartame; cinnamaldehyde
阿斯巴甜(APM)是由美国 G.D.Searle 公司的研 究人员偶然发明的[1]，具有甜度较高(蔗糖的 200 倍)、口感好、安全性高等特点，并且生产工艺成 熟，产品供应稳定，已广泛应用于食品、饮料及 制药行业[2]。但 APM 稳定性不好，甜度相对三氯 蔗糖、甜蛋白等新型甜味剂甜度不高，限制了它 的应用和发展。纽甜是 1993 年 Nofre 和 Tinti 发明 的[3]，是在 APM 的天冬氨酸的氨基中引入了 3,3二甲基丁基，从而显著改善了 APM 的稳定性，且
3-(4-甲氧基苯基)丙基-APM 合成产物红外光 谱分析 IR(cm-1)：700.61、748.47、1513.76 说明化 合物为一取代苯，3052.28 为不饱和的 C-H 伸缩振
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食品科技
FOOD SCIENCE AND TECHNOLOGY
2008 年 第 33 卷 第 11 期
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本味之素的几位科学家研究了苯环上具有各种取 代基的 3-苯基丙烷衍生物取代的阿斯巴甜衍生物， 得到了大量甜度与纽甜相当，甚至某些远大于纽 甜的阿斯巴甜衍生物(最高是蔗糖的 3.5×104 倍)甜 味[8]。
目前 3-苯基丙烷衍生物取代的阿斯巴甜衍生 物甜味剂的合成方法主要有：采用含取代基的肉 桂醛和还原剂(如氢/钯炭催化剂)对 APM 进行还原 性烷基化的方法；或采用含取代基的肉桂醛和一 种还原剂[NaB(OAc)3H]对含有对 β 位上的羧基有保 护作用的基团的天冬氨酰基苯丙氨酸甲酯衍生物 进行还原性烷基化，然后去保护基的方法[10]。本研 究结合成功合成纽甜的方法[11-12]，以 3-苯基丙基APM 为这类阿斯巴甜衍生物甜味剂的模型化合物， 通过以肉桂醛和 APM 为原料经还原性烷基化而制 得，经过结构分析确定此工艺的可行性。随后以 此合成方法以 4-甲氧基肉桂醛和 APM 为原料制得 甜度与纽甜相当的 3-(4-甲氧基苯基)丙基-APM 甜 味剂(是蔗糖的 6500 倍)[9]。
2 结果与讨论
3 - 苯 基 丙 基 - APM 红 外 光 谱 IR ( cm -1 ) ： 在 701.44、749.59、1451.85.19、1561.26 处分别有一 峰，说明化合物为一取代苯；在 2949.40 处有一 峰，可能含有-CH2；在 3444.4 处有一宽峰，可能 有羧酸结构，也可能有仲胺、酰胺结构。 1H NMR ( DMSO - d6 ) ： 7 . 14 ~ 7 . 28 ( m ，10H ) 为 一 取 代 苯 C5H6 ， 2 . 17 ~ 2.52(m，6H)为-CH2CH2CH2-，确定取 代基为苯基丙基， 成功制备了 3-苯基丙基-APM。 由于肉桂醛与 4-甲氧基肉桂醛化学活性基本相似， 可基本判断此合成方法能够制备 3-(4-甲氧基苯 基)丙基-APM 甜味剂。
肉桂醛、4-甲氧基肉桂醛、阿斯巴甜、Pd/C
催化剂、甲醇(AR 级)；氮气、氢气均为高纯气体。
1.3 3-苯基丙基-APM 的制备
将 250 mL 甲醇和水的混合溶剂(混合比 4∶1 v/
v)加入高压反应釜中，然后加入 14.7 g(0.05 mol)
APM、6.6 g(0.05 mol)肉桂醛和 2.0 g 的 5%钯炭催
高压反应釜中加入 250 mL 甲醇和水的混合溶 剂(混合比 4∶1 v/v)、14.7 g(0.05 mol)APM、8.1 g (0.05 mol)4-甲氧基肉桂醛和 2.0 g 的 5%钯炭催化 剂。用氮气驱除空气(4 次)，快速搅拌(1000 r/min)， 加热至 40 ℃，用氢气驱空(4 次)，并保持压力值为 0.1 MPa，在恒定温度下搅拌反应 2 h。用氮气驱 除氢气(4 次)，反应液过滤，并用少许甲醇洗涤催 化剂，收集滤液和洗涤液并转入蒸馏瓶中，60 ℃ 减压蒸馏馏出甲醇 150 mL。往蒸馏残液中加入 100 mL 蒸馏水，冰箱中过夜，抽滤，得白色粉末 状固体 14.4 g， 产 率 为 66.0% ， 熔 点 为 89.5 ℃ 。 红 外 检 测 IR (cm -1)： 700.61、 748.47、 1383.73、 1449.07、 1513.76、 1613.12、 1662.90、 1740.55、 2855.99、 2948.56、 3065.00、 3433.33； 核 磁 共 振 检测 1H NMR(DMSO-d6)：1.53~1.57(m，2H)，2.21~ 2.49(m，6H)，2.90~2.93(dd，1H)，3.04~3.09(dd，1H)， 3.38~3.41(m，1H)，3.61(s，3H)，3.70(s，3H)，4.55~ 4.57(m，1H)，6.80~6.83(d，2H)，7.07(d，2H)，7.17~ 7.27(m，5H)，8.47(d，1H)。
基的阿斯巴甜衍生物甜味剂的模拟化合物，并且依据此合成工艺，以 4-甲氧基肉桂醛和阿斯巴
甜为原料，制得甜度与纽甜相当的 3-(4-甲氧基苯基)-丙基阿斯巴甜，产率为 66.0%。此合成工
艺简单、产率高，对研究 3-苯基丙烷衍生物为取代基的阿斯巴甜衍生物甜味剂的合成具有积极
的意义。
关键词： 阿斯巴甜类衍生物；4-甲氧基肉桂醛；阿斯巴甜；肉桂醛
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阿斯巴甜衍生物甜味剂的 合成研究
白德发， 晏日安 *， 黄雪松 (暨南大学食品科学与工程系，广州 510632)
摘要： 在成功合成纽甜的基础上，以肉桂醛与阿斯巴甜为原料制备了 3-苯基丙烷衍生物为取代
1 实验部分
1.1 反应原理
CH3O
O +APM
Pd/C H2
O
Pd/C +APM
H2
CH3O
APM APM
1.2 主要仪器和试剂
SHZ-DⅢ型循环真空泵，ZFQ85A 型旋转蒸发
器，高压反应釜，ZK-82A 真空干燥箱，显微熔点
测定仪，Equinox 55 红外光谱仪，400 MHz 核磁共
振仪。
在 3-(4-甲氧基苯基)丙基-APM 制备实验过程 中，发现当反应温度还没有升到预设的 40 ℃时， 反应釜显示气压不稳定，较快降低。根据反应机 理，这是一个亲核加成反应，肉桂醛对位的甲氧 基属于推电子基团，对反应有促进作用，所以 3(4-甲氧基苯基)丙基-APM 制备反应要比 3-苯基丙 基-APM 制备容易，也比纽甜合成反应更容易。反 应在 2 h 后，关闭通气阀，反应釜内气压显示稳 定，可判断反应已结束，反应时间比纽甜合成要 短。也更加证明了此合成方法对这类阿斯巴甜衍 生物甜味剂合成的高效性。
收稿日期： 2008-03-24
* 通讯作者
基金项目： 国家 863 计划项目(2007AA10Z340)。
作者简介： 白德发(1984—)，男，湖南永州人，硕士研究生，研究方向为食品添加剂的制备。
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动，2948.56 是饱和的－C－H 伸缩振动，2855.99 为 O-CH3 基中的 C-H 伸缩振动，说明化合物存在O-CH3 基团，1449.07 处的吸收峰，是由于甲氧基 中氧原子的电负性导致甲基中－C－H 弯曲振动移向 高波数，进一步证明化合物中存在-O-CH3，可以 确定取代基为 4-甲氧基肉桂醛，并且将图谱与 3苯基丙基-APM 的红外光谱图进行比较，除取代基 部分峰形不一样，其他谱图峰形基本一致。核磁 共振分析 1H NMR(DMSO-d6)：2.21~2.49(m，6H) 为-CH2CH2CH2- ， 3 . 70 ( s ， 3H ) 为 苯 环 上 的 - OCH3 ； 6.80~6.83(d，2H)和 7.07(d，2H)为对位取代苯环， 可确定取代基结构为 4-甲氧基肉桂醛。1.53-1.57 (m，2H)、7.17~7.27(m，5H)为一取代苯，确定为苯 丙氨酸中的苯环；3.61(s，3H)确定为苯丙氨酸甲酯 中的-OCH3，4.55~4.57(m，1H)、8.47(d，1H)确定 为天冬氨酸中的-OH。综上分析，对比标准图谱， 可以确定为 3-(4-甲氧基苯基)丙基-APM，由此证 明了合成方法对阿斯巴甜衍生物甜味剂合成的可 行性。
甜度更是达到了它的 40 倍(是蔗糖的 8000 倍) ， [5-6] 安全性也更可靠，成为目前批准使用的最优秀的 人工合成甜味剂，代表了合成甜味剂的最高水平。 Nofre 和 Tinti 还研究了在 APM 的天冬氨酸的氨基 中引入了其他烷基，虽然甜度没有纽甜高，但其 中报道的 3-苯基丙基取代的阿斯巴甜衍生物(是蔗 糖的 1500 倍)和 3-甲氧基-4 羟基苯基丙基取代的 阿斯巴甜衍生物(是蔗糖的 2500 倍)[7]，给阿斯巴甜 衍生物甜味剂的发展指明了一个更高的方向。日
Abstract: On the basis of synthesis of neotame, simulated compound is synthesized from the reaction of cin－
namaldehyde with aspartame, that is the sweetener of derivatives of aspartame substituted by derivatives of 3phenylpropanethen. And according to the process, 3-(4-methoxyphenyl)-propyl-aspartame is synthesized from 4-methoxy-cinnamaldehyde and aspartame, that sweetness is equivalent to neotame, and the total yield was 66.0%. This method is simple and available with high yield, it has positive significance for synthesis of aspartyl derivatives.
中图分类号： TS 202.3
文献标志码： A
文章编号： 1005-9989(2008)11-0228-03
Synthesis of the sweetener of aspartyl derivatives
BAI De-fa, YAN Ri-an, HUANG Xue-song
(Department of Food Science & Engineering, Jinan University, Guangzhou 510632)