肝豆状核变性指南 (1)

中脑部位表现为“大熊猫 脸”（face of the giant panda）及桥脑被盖部的 “小熊猫脸”（face of the miniature panda）。 有时T2相基底节区则表现 为低密度，这是由于与铜 交换所致的铁沉积所致。
诊
断
临床症状（锥体外系症状和/或肝脏症状） 血清CP＜200mg/L，24 小时尿铜＞100μ g 确切的角膜K-F 环阳性
可确诊为WD
临床症状 两条染色体都检出ATP7B突变
可确诊为WD
诊
行WD的相关检查 （Ⅲ级证据）
断
对3-45岁不明原因的肝功异常者及暴发性肝衰竭患者须怀疑WD，并进 对疑诊脑型WD的患者应先作神经症状评估和脑MRI检查（Ⅲ级证据） WD患者24小时基础尿铜≥100μ g（Ⅱ级证据） ；血清CP＜80mg/L是 诊断WD的强烈证据；血清CP正常不能除外肝型WD的诊断（Ⅲ级证据） 推荐：肝实质铜量＞250μg/g(肝干重)对WD的诊断有关键作用，但取 样对象应是诊断未明以及较年轻的患者。未治患者肝铜量＜ 40 ～ 50μg/g(肝干重)可排除WD（Ⅲ级证据） 疑为WD患者，角膜K-F环必须裂隙灯检查证实（Ⅲ级证据） 阳性家族史对诊断WD有重要意义。推荐：对新发现WD病例的亲属 尤其是一级亲属应作WD的相关项目筛查，并进行基因型或单倍体检 测（Ⅱ级证据）。
锌制剂
疗效确切、副作用少 目前成为治疗下列类型WD的首选药物之一
症状前患者
儿童肝型（只有持续转氨酶增高）患者
妊娠患者：对胎儿无致畸作用 不能耐受青霉胺治疗者以及WD各型的维持治疗
锌剂的缺点是起效慢（ 4 ～ 6 个月），严重 病例不宜首选。
锌制剂
种类：葡萄糖酸锌、硫酸锌、醋酸锌、甘草锌 剂量：成人150mg/d (以锌元素计)，分3次服；5
二巯丙磺酸钠
推荐用于有轻、中、重度肝损害和神经精 神症状的WD患者 5mg/kg溶于5%葡萄糖溶液500mL中缓慢静滴， 每日1次，6天为1疗程，连续注射6-10个疗 程 不良反应：主要是消化道症状。 约 5% 患者于治疗早期发生短暂神经精神症 状加重
二巯丁二酸钠胶囊
推荐用于有轻、中度肝损害以及神经精神 症状患者 0.75-1.0g ，每日 2 次，儿童 70mg/kg.d ， 分2次用，可作为长期的维持治疗 不良反应主要是消化道症状和过敏等。 约55%患者于治疗早期发生短暂的神经精神 症状加重
以黄疸、腹水等肝损害症状起病误诊为肝 炎； 以浮肿、血尿起病的误诊为肾炎； 以溶血性贫血起病误诊为血液病； 以多发性骨折等骨关节损害为首发症状误 诊为风湿性关节炎；类风湿性关节炎；佝 偻病；病理性骨折；软骨病等。
临床表现
肝损害症状（肝型）：①持续性血清转氨酶增高；②急性或慢性肝炎；
③肝硬化(代偿或失代偿)；④ 暴发性肝衰竭(伴或不伴溶血性贫血 )。 神经症状（脑型）：①帕金森综合征；②运动障碍：扭转痉挛、手足徐 动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等；③口-下颌肌张力障碍：流涎、 讲话困难、声音低沉、吞咽障碍等； ④精神症状。 其他类型：以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主。 混合型：以上各型的组合。
驱铜及阻止铜吸收的药物
驱铜及阻止铜吸收的药物：主要有两类； ①络合剂，如青霉胺、二巯丙磺酸钠、二巯 丁二酸钠、二巯丁二酸，能强力促进体内 铜离子排出； ②阻止肠道对外源性铜的吸收（锌剂、四硫 钼酸盐）。
D-青霉胺(penicillamine, PCA)
PCA对不同类型WD患者其疗效和副 反应有很大差异，故要求个体化给药, 即根据患者年龄、临床分型、病程及 用药后尿排铜量等确定其服用剂量及 服用持续时间。
000mg/d，儿童为600～800mg/d左右。
应空腹服药，最好在餐前1小时、餐后2小时或睡前服，勿 与锌剂或其他药物混服。
推荐用于：除严重肢体痉挛、畸形、严重 构音障碍的脑型患者及对PCA过敏的患者 慎用或不用外，其它类型WD患者均适用 PCA。由于PCA疗效肯定、药源充足、价 较廉、使用方便，在我国目前仍作为治疗 WD的主要药物。PCA主要缺点是副作用较 大。
驱铜剂联合疗法
WD患者对各种驱铜药的副作用与排铜效果，个体差异悬 殊。因此可结合临床症状的改变，分别测定各种驱铜剂的 尿排铜量，以择排铜效果最好、副作用最小的药物。 病情进展快或晚期重症，可首选驱铜较快的二巯基丁二酸 钠，配合青霉胺或硫酸锌。亦可首选排铜快的硫酸锌，配 合小剂量尿排铜高的青霉胺；但二者口服时间至少应相隔 2小时，以防锌离子在肠道结合，降低疗效。 长期维持和症状前纯合子的治疗应选用锌剂或和肝豆片／ 肝豆汤。 青霉胺发生过敏反应时，可短期加泼尼松或脱敏疗法；但 近年多以锌剂代之。
病基因携带者约为1/90。本病在中国较多见。
WD好发于青少年，男比女稍多，发病年龄
多在5～35岁，3岁及72岁均有（均经基因诊断
证实) 。10岁以前肝脏损害居多，10岁以后神
经损害多见。
WD可因各种表现就诊于各个科室 本病起病常较隐匿，临床表现又极复杂，因此临床上常 无法早期确诊，以致延误治疗，致残和致死率均很高。
辅助检查
肝脏检查
肝功能：可有血清转氨酶、胆红素升高或（和）白蛋白降低 B超或CT：肝实质光点增粗、结节状改变 病理：早期-脂肪增生、炎症；后期-肝硬化
脑影像学检查（CT或MRI）：MRI比CT特异性更高。约
85%脑型患者、50%肝型患者表现为豆状核（尤其壳核）、尾状核、 中脑、脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质T1加权像低信号和T2加权像高 信号；不同程度的脑沟增宽、脑室扩大
诊
断
推荐：对疑诊WD儿童可予青霉胺负荷试验， 方法是先服青霉胺500 mg（体重不计，青 霉素皮试阴性后才服）， 12 小时后再服 500 mg，当日收集24小时尿量测铜，如＞ 1600 μg 对诊断 WD 有价值。成人患者此项 检查其意义未定（Ⅱ级证据）。
基因诊断
1、 间接基因诊断 ：在有先证者的情况下，可采 用多态标记连锁分析对家系中其他成员进行间接 基因诊断。 2、 直接基因诊断 对临床可疑但家系中又无先证 者的患者，应直接检测ATP7B基因突变进行基因 诊断。我国WD患者的ATP7B基因有3个突变热点， 即R778L、P992L和T935M，占所有突变的60% 左右，根据这3个热点可建立PCR-限制性酶切分 析和等位基因特异性PCR等简便快速的基因诊断 方法。
用法
青霉素皮试阴性才可服用。剂量为750～1000mg/d，最大 剂量可达 2000mg/d 。应从小剂量（ 250mg/d）开始， 每 3 ～ 4 天递增 250mg ，至尿铜量较用药前明显增高或 PCA总量达1000～2000mg/d为止。 小儿剂量为 20 ～ 30mg/kg· d 。维持量成人为 750 ～ 1
治疗方案
饮食治疗： 药物治疗
驱铜及阻止铜吸收的药物 对症治疗药物 中药治疗
手术治疗：脾切除和肝移植 康复及心理治疗
应采用低铜、高蛋白、高维生素、低脂饮食，每日摄 铜量限制在 1.5mg 以下，避免食用含铜较多的食物， 如豌豆、蚕豆、玉米等。 ①避免进食含铜量高的食物：豆类、坚果类、薯 类、菠菜、茄子、南瓜、蕈类、菌藻类、干菜类、 干果类、软体动物、贝类、螺类、虾蟹类、动物 的肝和血、巧克力、可可。某些中药（龙骨、牡 蛎、蜈蚣、全蝎）等。②尽量少食含铜量较高的 食物：小米、荞麦面、糙米。③适宜的低铜食物： 精白米、精面、新鲜青菜、苹果、桃子、梨、鱼 类、猪牛肉、鸡鸭鹅肉、牛奶等。④高氨基酸或 高蛋白饮食。⑤勿用铜制的食具及用具。
肝豆状核变性的诊断治疗
（解读指南）
肝豆状核变性(Wilson disease,WD)
常染色体隐性遗传的铜代谢障碍病 单基因病，致病基因ATP7B定位于染色体 13q14.3。 它是至今少数几种可治的神经遗传病之一
关键是早诊断、早治疗，晚治疗效果差
临床特点
WD的世界范围发病率为1/3万～1/10万，致
血常规 ：血小板、白细胞或/和红细胞 减少 尿常规 ：镜下血尿、微量蛋白尿
正确运用肝豆状核变性的诊断指标
血清 CP 正常并不能排除肝豆状核变性。 血清CP大于200mg/L的WD患者可见于妊娠期或 接受雌激素治疗或同时患有类风湿性关节炎等。 某些情况下（出生后至2岁、20%的WD基因携带 者、慢性肝炎、重症肝炎、慢性严重消耗性疾病、 Menkes综合征）血清CP亦可＜200mg/L，须复 查和鉴别； 肝豆状核变性患者的血清铜水平通常是降低的， 但其非 CPN 结合的游离铜往往是升高的（＞ 25μg/L）。
铜沉积在角膜周围缘的膜后弹力层， 形成棕绿色或金黄色的色素沉着，被 称为 K-F 环，这是诊断肝豆状核变性 的重要体征。（7岁以下患儿少见）
化验检查
铜代谢相关的生化检查
血清铜蓝蛋白：正常为200～500mg/L，患者 ＜200mg/L，＜80mg/L强烈提示WD。24小时尿 铜：正常＜100μ g，患者≥100μ g 肝铜量：正常肝铜量＜40～55μ g/g(肝干重)， 患者＞250μ g/g(肝干重)
岁以下 50mg/d ，分 2 次服； 5 ～ 15 岁 75mg/d ，分 3
次服。
餐后 1 小时服药： 避免食物影响其吸收，尽量
少食粗纤维以及含多量植物酸的食物
单用锌剂治疗 WD ， 24 小时尿铜量 ＜Leabharlann Baidu125μ g 提示治疗量已满意
Wilson病妊娠患者治疗原则
国内指南建议： Wilson病妊娠患者在整个妊娠期应继续服药， 最好应用锌制剂治疗，若必须用青霉胺或曲恩汀 应减量。 需行剖宫产者，妊娠后6周至伤口完全愈合期间， 青霉胺的治疗剂量须<250 mg／d。 应用青霉胺的妇女不宜哺乳青霉胺有否致畸作用 仍存争议，美国食品药品监督管理局(FDA)对妊 娠妇女应用青霉胺的评定为D级，即有证据表明 存在风险。对醋酸锌(以Galzin为代表)的致畸作 用则评定为A级，即已证实无风险。
鉴别诊断
主要与下列疾病相鉴别：急慢性肝炎和肝 硬化、帕金森病、肌张力障碍、亨廷顿舞 蹈病、原发性震颤、其他原因的精神异常、 类风湿性关节炎、肾炎、血小板减少性紫 癜、溶血性贫血及甲状腺功能亢进等。
治疗原则
①早期治疗； ②推荐：终生治疗，除非做了肝移植（Ⅱ级证据）； ③选择适当治疗方案。 ④推荐：脑型WD治疗前应先作神经症状评估和脑MRI检查 （Ⅲ级证据）。 ⑤推荐：症状前患者的治疗以及治疗有效患者的维持疗法可 用络合剂或锌剂（Ⅱ级证据）。 ⑥药物治疗的监测：开始用药后应检查肝肾功能、24小时尿 铜、血尿常规等，前3个月每月复查1次，病情稳定后每3个 月查1次。推荐：接受络合剂治疗的患者，不管用了多长时 间，仍需规则地检查血常规和尿常规（Ⅲ级证据）。肝脾B 超3～6个月检查1次。同时必需密切观察药物的副反应。
不良反应
早期有消化道症状、皮疹、发热等；长期可引
起多种自身免疫疾病和血液病等
过敏反应（高热、皮疹）多在用药后几天发生， 应即停药。过敏轻者经抗过敏治疗、症状消失 后再从小剂量开始，逐渐加量，同时口服小剂 量强的松
约37%～50%患者用药早期发生神经症状加重，
其中约半数患者其加重的神经症状不可逆
疗效观察和减量指标
每2-4周检测24小时尿铜
多次测定 24 小时尿铜量均为 200-500μ g
左右，且症状稳定，表示用量足够，可
减量或间歇用药，例如服两周停两周，
或服10日停10日。
推荐用于有轻-中度肝损害以及神经和 精神症状的WD患者。
曲恩汀(trientine) ： 又名三乙撑四胺、 triene。本药对铜的络合作用较青霉胺弱， 不良反应则较青霉胺轻。1982年美国FDA 指定为对不能耐受青霉胺的WD患者的用药。 本药价昂，药源困难，迄今在国内仍未有 销售。推荐用于有轻、中、重度肝损害和 神经精神症状的WD患者以及不能耐受青霉 胺的WD患者。