氧化应激与糖尿病心血管并发症
氧化应激与糖尿病心血管并发症
引起糖尿病心血管并发症的一项重要作用机制就是氧化应激（OS）。在OS 的异常作用下可导致体内糖代谢障碍，同时令脂质代谢紊乱，从而引发高血糖及炎症反应，损伤相关组织，并加速糖尿病心血管并發症的发生和发展，对患者的日常生活造成了严重的影响。因此，正确认识、评价和治疗OS，对糖尿病心血管并发症的预防及治疗具有重要意义。本文从氧化应激的作用机制入手，简要阐述了其与糖尿病的关系，及其对糖尿病心血管并发症的影响及治疗方法，旨在为临床预防及治疗糖尿病心血管并发症提供借鉴。
标签：氧化应激；糖尿病心血管并发症；作用机制；抗氧化
心血管病变是糖尿病并发症中的一类重要病症，尤其是微血管病变，常会伴随各种脏器病变，对患者生命存在严重威胁。作为引发此类病变的一项重要机制，OS在糖尿病心血管并发症的发生与发展过程中发挥着十分重要的作用。
1 OS
在正常状态下，机体内的活性氧簇（R0S）与活性氮簇（RNS）的产生与消除均处于维持机体良好运行的正常范围内，一旦出现生成过多或消除过少的情况，就会令细胞内的氧化还原状态改变，破坏氧化系统与抗氧化系统之间的平衡，超出机体对氧自由基的清除能力，从而对血管等组织造成损伤，这一过程被称为OS。OS可以使自由基产生增加，同时也能令机体抗氧化防御系统的功能降低[1]。ROS能够通过改变内皮细胞与血管平滑肌细胞（VSMC）的表达及功能，对血管壁细胞的分化、增殖、迁移与凋亡产生影响。
2 OS与糖尿病
在一定条件下，高血糖症可通过葡萄糖自氧化、糖基化末端產物形成和多元醇通路激活等机制诱导产生氧化应激。另外，脂代谢紊乱和NADPH氧化酶及内皮型一氧化氮合酶的激活均会诱导氧化应激的产生。
2.1 葡萄糖自氧化
机体细胞内的葡萄糖浓度过高时，会令烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和黄素腺嘌呤二核苷酸经电子传递作用生成的三磷酸腺苷过多，而致使糖代谢的产物增多。当NADH增多时，线粒体质子的梯度形成也会随之增加，同时将电子传递给氧生成超氧离子。
2.2 糖基化末端产物增加
糖基化末端产物在机体内的生成反应是不可逆的，它可通过改变细胞外基质及循环中的脂蛋白，同时结合并激活AGE受体的方式引发糖尿病患者冠状动脉
氧化应激在糖尿病糖代谢中的作用
?综述? 氧化应激在糖尿病糖代谢中的作用 毛晓明 刘志民 【提要】 高血糖引起葡萄糖的有氧氧化、蛋白的非酶糖基化作用加强及脂代谢异常是糖尿病患 者体内活性氧化物质(ROS )产生增加主要原因,同时一些抗氧化酶的活性也明显减低,使糖尿病患者体内存在一定程度的氧化应激。氧化应激会使外周组织对胰岛素的敏感性下降,葡萄糖的利用降低;此外,氧化应激还会加剧胰岛β细胞凋亡,胰岛细胞数目减少,降低胰岛素的合成与分泌,使糖代谢异常进一步加剧,因此氧化应激在糖尿病的病理衍变中起重要作用。 作者单位:200003 上海长征医院内分泌科(第一作者现在南京 解放军第四五四医院内分泌科) 氧化应激是指体内活性氧化物质(reactive oxygen spe 2 cies ,ROS ,主要是自由基)的产生和抗氧化防御体系之间失 衡,从而导致组织损伤的一种状态。ROS 的形成是机体许多生化反应过程中不可避免的副产物,在正常情况下机体有一系列抗氧化防御体系,抵抗ROS 对机体的损害,当ROS 产生过多或抗氧化防御能力减弱,ROS 对组织的损害就会发生。 近年来,随着对糖尿病及其并发症研究的不断深入,氧化应激在糖尿病及其并发症发生和发展中的作用逐渐引起人们的重视。本文就氧化应激对糖尿病糖代谢的作用作一综述。 一、高血糖介导自由基的主要来源 高血糖可以通过几个不同的途径产生ROS ,如细胞内葡萄糖氧化、蛋白糖基化及糖基化终末产物的形成。 细胞内葡萄糖有氧氧化生成的NAD H 通过线粒体电子传递呼吸链(呼吸链)进行氧化磷酸化,为A TP 提供能量。在高糖环境中,葡萄糖的氧化增强,当超过呼吸链的处理能力时就会发生单电子传递,线粒体内ROS 的产生增加。此外,血管平滑肌和血管内皮细胞还可以通过NADP H (主要是葡萄糖经磷酸戊糖通路氧化产生)氧化产生ROS ,但这个过程依赖于蛋白激酶C (P KC )的激活。通过线粒体电子传递链产生的超氧自由基能引起二酰甘油的合成或磷脂酰胆碱的水解,并激活P KC 。因此高糖环境能通过葡萄糖的氧化在多个环节产生ROS ,并且各环节相互作用加速ROS 的形成。 ROS 的另一个来源是蛋白糖基化终未产物(A GEs )形 成。A GEs 形成过程中伴随着一系列氧化反应,会产生大量的ROS ,特别是高糖诱导产生甲基乙二醛的过程[1]。A GEs 还能与其特异性的受体(RA GE )相互作用产生ROS 。 此外,脂质过氧化也是ROS 的重要来源。多不饱合脂肪酸的一个双键会减弱碳氢键连接到碳原子的能力,以碳原子为中心的ROS 经过分子的重新排列形成共轭烯基,共轭 烯能结合氧形成超氧自由基,它能进一步吸引氢原子并开始持续的连锁反应,这种反应只有当底物被完全消耗或由能中断连锁反应的抗氧化剂(如维生素E )作用才能终止。 二、机体的抗氧化防御体系 在通常情况下体内ROS 是机体生化反应的瞬间产物,很快被体内的抗氧化防御体系清除,不会在体内蓄积,引起组织和细胞的损害。但当ROS 产生过多或/和机体的抗氧化能力下降,ROS 引起的氧化应激就会发生,导致组织和细胞一系列的损害。体内的抗氧化防御体系主要包括抗氧化酶如超氧化物歧化酶(SOD )、过氧化氢酶(CA T )、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH 2Px )、谷胱甘肽(GSH )及小分子抗氧化剂 (维生素E 、维生素C 等)。 SOD 是唯一能清除O 2?2 的天然抗氧化酶,以金属Cu 2+ 及Zn 2+辅基。CA T 可直接分解H 2O 2,GSH 2Px 催化GSH 与H 2O 2及脂质过氧化物(ROO H )的反应,使GSH 生成 GSSG (氧化型谷胱甘肽)和水。研究发现,在糖尿病这些酶 的活性明显减低[2],而且在一些对氧化应激敏感的组织,如胰岛,这些酶的表达较低,更易受到自由基的攻击。维生素 E 及维生素C 是体内重要的小分子抗氧化剂,它们在维持抗 氧化酶的活性及对组织和细胞的保护中起重要作用。人们发现在糖尿病,其体内维生素E 及维生素C 水平均明显下降[3]。 三、氧化应激对糖代谢的作用 1.氧化应激对胰岛素分泌的作用 在糖尿病,糖基化反应是自由基产生的主要途径之一,很多组织都受糖基化反应的影响。胰岛β细胞也是糖基化反应的靶细胞,A GEs 及氧化应激标志物均可在糖尿病实验动物胰岛β细胞内发现。此外,与其它组织相比,一些抗氧化酶,如SOD 、GSH 2Px 等在胰岛β细胞内的表达很低,因此胰岛β细胞的抗氧化能力较弱,与其它组织相比,它对ROS 更加敏感。 ROS 从以下几个方面影响胰岛β细胞的功能:首先,ROS 能影响胰腺十二指肠同源异型盒(pancreas duodenum homeobox factor 21,PDX 21)基因的表达及其活性。PDX 21 是一种在胰岛β细胞特异表达转录因子,PDX 21在胰岛β细
寒冷应激与心血管疾病
寒冷应激与心血管疾病 1 寒冷与心血管流行病学 据WHO 2011年统计，全世界每年约有1710万人死于心血管疾病，占全部死亡人数的29%。研究证实气温与心血管疾病死亡率呈U型关系，寒冷地区气温每降低一摄氏度，心血管疾病死亡率就增加1%。中国北方寒冷地区因其地理位置和特殊的寒地气候，是心血管系统疾病高发区。 2 寒冷应激与适应性产热 适应性产热（Adaptive thermogenesis），为机体处在低温寒冷环境时进行的产热反应，以达到平衡体温及能量的作用。游离脂肪酸及葡萄糖被氧化形成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）及黄素腺嘌呤二核苷酸（FADH2），并将电子传递给电子传递链。辅酶Q将电子从复合物I及II传递给复合物IV，最终传递给氧分子。同时，泵出到线粒体外的质子使得线粒体膜电位升高。生理情况下，质子通过F0/F1-ATP酶重新进入到线粒体中，促进ADP和Pi合成ATP。在寒冷应激时，质子经解偶联蛋白（uncoupling protein, UCP）途径进入到线粒体中，并产生大量热量保持机体体温恒定。机体长期处在寒冷应激，细胞产生大量活性氧（ROS）引起氧化应激，同时，持续的寒冷应激导致ATP合成不足（图1）。 3 寒冷应激与高血压 高血压是冠心病、外周血管疾病、脑卒中及心衰等心血管疾病的明确的危险因素。高血压的发病除与遗传因素密切相关外, 环境因素也起着十分重要的作用。一些环境因素如寒冷、饮食等对血压有显著的影响。流行病学资料表明：冬季是心脑血管事件的好发季节，冬季平均收缩压比夏季高5 mmHg；高血压的患病率冬季为33.4%，夏季降至23.8%；且冬季降压药敏感性较夏季低；我国北方地区地处寒地，其高血压的患病率约为40%，几近我国高血压的患病率的2倍。 对寒地的高血压人群及寒冷应激高血压大鼠的研究发现有以eNOS表达减少为主要表现的内皮功能障碍。血管内皮细胞处于易损的功能性界面，是“内皮-高血压-心血管事件链”的始动因子和载体。寒地冬季时间长达3-4月，研究显示持续的寒冷应激可诱导交感神经活性增高，激活RAS系统。 4 寒冷应激与动脉粥样硬化斑块破裂 根据《中国卫生统计年鉴2008》提供的数据，2007年中国城市居民冠心病
糖尿病就是心血管疾病
如对您有帮助，可购买打赏，谢谢 糖尿病就是心血管疾病 导语：医学上过去认为，糖尿病是一种糖代谢紊乱性疾病。然而，糖尿病对心血管系统的威胁，是极为严重的。临床观察表明，糖尿病的主要致死因素是心 医学上过去认为，糖尿病是一种糖代谢紊乱性疾病。然而，糖尿病对心血管系统的威胁，是极为严重的。临床观察表明，糖尿病的主要致死因素是心血管并发症，糖尿病人因心肌梗死而死亡者，可占糖尿病死亡人数的75％～80％。因此，在第13届长城国际心脏病学大会上，心脏病和糖尿病专家一致提出：“糖尿病就是心血管疾病”。 美国心脏联合会早就认为，糖尿病是一种心血管疾病。其依据是、高血压等心血管病有许多相互关联的易感基因；糖尿病人几乎具有所有与心血管疾病相关的危险因素，如高血糖、血脂紊乱、高血压、高血黏度、高血凝状态、高胰岛素血症、血管内皮功能失调、低度系统性炎症等。糖尿病不仅糖代谢异常，而且是一种糖脂病，即血糖血脂紊乱性疾病。近年的研究结果也印证了这个观点，仅控制血糖，可以显着降低微血管并发症，但心肌梗死等大血管并发症并未显着减少；而严格控制血压，方能明显降低大血管并发症。 目前，糖尿病的发病率比20年前上升了5―8倍，糖尿病已成为人类继心脑血管疾病、恶性肿瘤之后的第三大杀手。糖尿病人心脏病的发病率是非糖尿病人的2―4倍，死亡率高5―6倍；其心脏病不但发病率高而且发病早、发病快。有相当多的患者，糖尿病和冠心病几乎被同时发现，除冠状动脉的粥样硬化外，糖尿病心脏病往往还合并有心肌与心脏自主神经的损害，其严重性远远高于非糖尿病人的冠心病。 糖尿病性心脏病是由糖尿病所引起的，在糖和脂肪等代谢紊乱长期得不到纠正的基础上，心脏会发生大血管病变、微血管病变和自主神 生活中的小常识分享，对您有帮助可购买打赏
细胞氧化应激基本概念讲解
1、细胞氧化 细胞生命活动过程中所需的能量约有95%是来自于线粒体，其来源是将细胞内的供能物质氧化、分解、释放能量，并排出CO2和H2O，这一过程称之为细胞氧化（cellular oxidation)，又称细胞呼吸（cellular respiration)。其基本步骤有：糖酵乙酰辅酶A（CoA)的形成、进行三羧酸循环及电子传递和化学渗透偶联磷酸化作用。酶能使细胞的氧化过程在此比较低的温度下进行，并释放出仅仅使细胞能够扑获和储存的能量。这个受生物学控制的氧化结果起初就和简单的燃烧现象一样：复杂的分子被降解为水，二氧化碳，并释放能量。这个过程中一些经过交换的电子永久地逃离细胞的呼吸或从呼吸中心遗漏掉并同周围的氧分子相互作用，产生有毒性氧分子—自由基。在细胞呼吸的过程中，估计有2-5%的电子转化为过氧化物分子和其他类型的氧化自由基，自由基的持续增加就对机体组织造成大量的氧化压力。自由基被认为与大约60种(而且至少是60种)疾病的发生有关，科学有证据证实，抗氧化剂能停止甚至逆转(在某些疾病中)由于自由基所导致的损伤。自由基与机体细胞发生作用后，给机体留下了毁灭性的灾难。在细胞膜上留下了许多微笑的孔洞，使细胞的分子结构发生改变，破坏了细胞的蛋白和脂类分子。一旦我们机体细胞内有足够的抗氧化剂储备，我们就能将自由基对机体的损伤程度降到最低。 2、OS 氧化应激（Oxidative Stress，OS）是指体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用，并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。指机体在内外环境有害刺激的条件下，体内产生活性氧自由基（Reactive Oxygen Species，ROS）和活性氮自由基（Reactive Ntrogen Species，RNS）所引起的细胞和组织的生理和病理反应。ROS有超氧阴离子（.O2-）、羟自由基（.OH-）和过氧化氢（H2O2）等等；RNS有一氧化氮（NO）、二氧化碳（CO2）和过氧亚硝酸盐（.ONOO-）等等。由于它们可以直接或间接氧化或损伤DNA、蛋白质和脂质，可诱发基因的突变、蛋白质变性和脂质过氧化，被认为是人体衰老和各种重要疾病如肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病（老年痴呆）、糖尿病-最重要的危氧化应激和抗氧化不单纯是一种生化反应，它更有着极其复杂的细胞和分子机制，包括膜氧化、线粒体代谢、内质网应激、核的重构、DNA损伤修复、基因转录表达、泛素和泛素化、自吞和溶酶体、细胞外基质、信号传递、蛋白折叠等多重的细胞和分子改变。 3、ROS 需氧细胞在代谢过程中产生一系列活性氧簇( reactive oxygen species, ROS)，包括：O2 -·、H2O2 及HO2·、·OH 等。 4、细胞凋亡 细胞凋亡（apoptosis ）是维持正常组织形态和一定功能的主动自杀过程，是在基因控制下按照一定程序进行的细胞死亡，故又称为程序性细胞死亡（ PCD ） 5、SOD 超氧化物歧化酶Orgotein (Superoxide Dismutase, SOD)，别名肝蛋白、奥谷蛋白，简称：SOD。SOD 是一种源于生命体的活性物质，能消除生物体在新陈代谢过程中产生的有害物质。对人体不断地补充SOD 具有抗衰老的特殊效果。是生物体内重要的抗氧化酶，广泛分布于各种生物体内，如动物，植物，微生物等。SOD具有特殊的生理活性，是生物体内清除自由基的首要物质。SOD在生物体内的水平高低意味着衰老与死亡的直观指标；现已证实，由氧自由基引发的疾病多达60多种。它可对抗与阻断因氧自由基对细胞造成的损害，并及时修复受损细胞，复原因自由基造成的对细胞伤害。
波动性高血糖和恒定性高血糖的代谢记忆效应对主动脉内皮细胞氧化
波动性高血糖和恒定性高血糖的代谢记忆效应对主动脉内皮细胞氧化应激的影响 发表时间：2018-08-24T14:26:05.347Z 来源：《中国误诊学杂志》2018年7月19期作者：孙妍蕾孙家忠曹晨肖婷杨梅邓向群（通讯作者[导读] 研究在不同的血糖波动条件下，高血糖的代谢记忆效应对主动脉内皮细胞氧化应激的影响 孙妍蕾孙家忠曹晨肖婷杨梅邓向群（通讯作者）武汉市第三医院湖北武汉 430000 摘要：目的研究在不同的血糖波动条件下，高血糖的代谢记忆效应对主动脉内皮细胞氧化应激的影响，用抗氧化剂a-硫辛酸研究主动脉内皮细胞损伤机制。方法体外培养主动脉内皮细胞株，分组：实验分为以下2类，对照组：①正常对照组：5mmol／L葡萄糖组；②高糖组：20mmol／L葡萄糖组；③低水平波动组：5mmol／L葡萄糖和20mmol／L葡萄糖；④高水平波动组：5mmol／L葡萄糖组和30mmol／L葡萄糖组。药物组：在对照组的基础上加入药物a-硫辛酸（ALA），24小时后进行指标检测；波动组培养基中葡萄糖浓度按高低循环的方式给予，即：20 mmol/L葡萄糖培养2 h，更换5 mmol/L葡萄糖培养3 h，进行3个循环，夜间9 h，加5 mmol/L培养基，共作用24 h，培养14天后进行指标检测。结果 1：与正常组比较，高糖组和波动组细胞内氧化应激水平均有显著升高；2：与高糖组比较，低水平波动组和高水平波动组细胞内氧化应激水平有显著升高；3：与低水平波动组比较，高水平波动组细胞内氧化应激水平有显著升高；4：与对照组比较，药物组细胞内氧化应激水平有显著下降。结论波动性高血糖较恒定性高血糖对主动脉内皮细胞具有更强的损伤效应，其机制可能是波动性高血糖比恒定性高血糖能引起更为强烈和持久的“代谢记忆效应”，抗氧化剂a-硫辛酸可以对抗主动脉内皮细胞的氧化应激损伤。关键词：波动性高血糖；恒定性高血糖；代谢记忆效应；主动脉内皮细胞；氧化应激引言 近年来，有研究提出在糖化血红蛋白相同时，血糖波动越大，慢性并发症的发生率越高，波动性高血糖相对于恒定性高血糖更能促进糖尿病患者慢性血管并发症的发生与发展[1]。血糖波动已成为一个独立于HbA1c的糖尿病慢性并发症的重要危险因素，波动性高血糖比恒定性高血糖更易促进糖尿病患者慢性血管并发症的发生与发展，其可能作为糖尿病控制的“金标准”。波动性高血糖已成为糖尿病血管并发症防治领域的一个研究热点。“代谢记忆”即机体根据最初的血糖水平形成持续性地、级联性的血管内皮细胞炎性因子表达，从而导致细胞增殖、凋亡及功能紊乱，尽管严格控制血糖，数年内大血管和微血管病变仍持续发展[2-4]。近年来大量研究已证实血糖水平与糖尿病并发症的发病率及严重程度之间存在明显不一致，这是因为高糖具有代谢记忆效应。氧化应激是形成高糖代谢记忆的基础，同时也是高糖代谢记忆参与糖尿病并发症的主要途径[5]。但波动性高糖的代谢记忆效应导致并发症形成的具体机制以及治疗措施至今尚未完全阐明，一直是国内外研究的热点。 一、材料和方法 1.主动脉内皮的细胞的培养与传代 主动脉内皮细胞参照商品说明培养，培养14天。每组12小时更换新鲜培养基。每24小时对相关指标进行检测，最后实验结束后对相关指标进行检测，动态观察指标变化。 2.实验的分组与处理： 对照组： （1）正常糖对照组：持续葡萄糖浓度为5mmol/L； （2）恒定性高糖组：持续葡萄糖浓度为20mmol/L； （3）低水平高糖波动组：培养基中葡萄糖浓度按高低循环的方式给予，即：20 mmol/L葡萄糖培养2 h，更换5 mmol/L葡萄糖培养3 h，进行3个循环，夜间9 h加5 mmol/L培养基，共作用24 h； （4）高水平高糖波动组：培养基中葡萄糖浓度按高低循环的方式给予，即：30 mmol/L葡萄糖培养2 h，更换5 mmol/L葡萄糖培养3 h，进行3个循环，夜间9 h加5 mmol/L培养基，共作用24 h；药物组： （1）恒定性高糖＋α-硫辛酸（α-LA）组：如第2组处理方法，负载终浓度为62.5μmol/L的α-LA； （2）低水平高糖波动＋α-硫辛酸（α-LA）组：如第3组处理方法，负载终浓度为62.5μmol/L的α-LA； （3）高水平高糖波动＋α-硫辛酸（α-LA）组：如第4组处理方法，负载终浓度为62.5μmol/L的α-LA； 3.指标检测 1）活性氧（ROS）：用活性氧检测试剂盒进行检测，采用DCFH-DA探针，在激发波长为502nm，发射波长为530nm附近，使用流式细胞仪测定DCF荧光，从而测定细胞内活性氧水平。 2）丙二醛（MDA）：用MDA试剂盒进行检测，用TBA法在532nm处用分光光度计检测吸光度值，经标准曲线换算成其浓度，血清MDA含量 =（测定管吸光度-测定空白管吸光度）/（标准管吸光度-标准空白管吸光度）*10。 4.统计学处理 采用SPSS 13.0软件进行统计分析，计量数据用（x±s）进行正态性检验和方差齐性检验，若资料为正态分布及方差齐性，组间比较用t检验或方差分析，正态分布或用Mann-Whitney U检验。P<0.01为差异有统计学意义。 二、结果 1.波动性高血糖、恒定性高血糖和抗氧化剂a-硫辛酸对主动脉内皮细胞中MDA含量的影响与对照组相比，高水平波动组、低水平波动组、恒定性高血糖组细胞上清MDA含量明显升高（t值分别为40.58、33.15、11.69，均P<0.01），高水平波动组、低水平波动组高于恒定性高血糖组（t=17.01、13.70、，均P<0.01），高水平波动组高于低水平波动组（t=9.85，均P<0.01）。采用抗氧化剂a-硫辛酸干预后，高水平波动组、低水平波动组、恒定性高血糖组细胞上清MDA含量明显下降（t值分别为15.58、11.60，10.27均P<0.01）（图1）。
氧化应激
氧化应激 本综述由解螺旋学员穿山甲说了什么负责整理（2017年12月） 氧化应激（oxidative stress, OS）是指体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化而导致的组织损伤。1, 2一旦发生氧化应激，许多细胞生物分子，如DNA、脂质和蛋白质就会容易受到自由基引起的氧化损伤，从而导致细胞和最终的组织器官功能障碍。氧化应激与多种疾病有关。 1.心血管疾病 过多的氧化应激反应物的堆积对血管系统有害1，它们会损伤内皮和平滑肌细胞膜，减少NO水平，氧化四氢生物蝶呤（BH4）作为一氧化氮合酶（NOS）的辅助因子，促进不对称二甲基精氨酸（ADMA）的合成，产生NOS抑制物，抑制鸟苷环化酶。其中的一个机制是低密度脂蛋白（LDL）中的多不饱和脂肪酸氧化成氧化低密度脂蛋白（oxLDL），这也是动脉粥样硬化的一个中间产物。3-5ROS依赖的信号通路引起转录和表观遗传失调，导致慢性低度炎症、血小板活化和内皮功能障碍。4, 6心血管疾病与心肌细胞活性氧族（ROS）的过多有关。7, 8 2.神经退行性疾病9-11 图1. 氧化应激与各种神经退行性疾病的关系 3.系统性红斑狼疮（SLE） SLE的特点是产生有害的自身抗原，炎症因子的过度作用，以及破坏性的组织和器官损
伤。所有这些紊乱都会因活性氧的异常消耗和过量生成而增强或减弱。12氧化应激在SLE中增加，导致免疫系统失调、细胞死亡信号的异常激活和处理、自身抗体的产生和致死性并发症。自身抗原的氧化修饰引起自身免疫，血清蛋白的氧化修饰程度与SLE的疾病活动和器官损害密切相关。13 4.慢性阻塞性肺疾病（COPD） 有证据表明COPD患者存在氧化和羰基应激，特别是在急性加重期。14COPD患者的肺泡巨噬细胞更活跃，释放更多的活性氧，表现为超氧自由基和过氧化氢。15COPD患者激活的外周血中性粒细胞释放的活性氧增加，特别是在病情恶化期间。14COPD常加重期患者体内内源性抗氧化物谷胱甘肽的浓度低于稳定期患者。16 5.高血压病 ROS影响高血压发展的过程包括氧化还原敏感信号通路的激活，尤其是在血管系统中，血管扩张剂NO减少，ROS生成增加。17, 18 OS与多种疾病有关，但研究最多的还是心血管疾病。针对OS与各疾病的关系，已经出现了抗OS的治疗方案。 参考文献 1. Annuk M, Zilmer M, Fellstrom B. Endothelium-dependent vasodilation and oxidative stress in chronic renal failure: impact on cardiovascular disease. Kidney Int Suppl 2003; (84): S50-3. 2. Al Shahrani M, Heales S, Hargreaves I, Orford M. Oxidative Stress: Mechanistic Insights into Inherited Mitochondrial Disorders and Parkinson's Disease. J Clin Med 2017; 6(11). 3. Heinecke JW. Oxidants and antioxidants in the pathogenesis of atherosclerosis: implications for the oxidized low density lipoprotein hypothesis. Atherosclerosis 1998; 141(1): 1-15. 4. Santilli F, D'Ardes D, Davi G. Oxidative stress in chronic vascular disease: From prediction to prevention. Vascul Pharmacol 2015; 74: 23-37. 5. He F, Zuo L. Redox Roles of Reactive Oxygen Species in Cardiovascular Diseases. Int J Mol Sci 2015; 16(11): 27770-80. 6. Santilli F, Guagnano M, Vazzana N, La Barba S, Davi G. Oxidative stress drivers
内皮细胞在血液循环系统中的影响和作用
研究生课程论文 课程名称动物生理生态学 开课时间 2013学年第一学期 学院化学与生命科学学院 学科专业动物学 学号 姓名 学位类别全日制硕士 任课教师 交稿日期 2013.12 23 成绩 评阅日期 评阅教师 签名
内皮细胞在血液循环系统中的影响和作用摘要：内皮细胞是血液包裹的最里面的，也是直接接触的一层内皮细胞，对血管和机体有保护作用，通过尿酸、染木素、晚期糖基化的三种物质对内皮细胞的凋亡、功能性的研究，对内皮细胞的合成和释放的细胞因子之间的平衡的紊乱，本综述是总结三个实验性文章对于后来糖尿病、心血管通透性增加还有血管舒张及各种炎症，和心血管增生疾病，有一个铺垫性开创。 关键词：内皮细胞，尿酸，染木素，晚期糖基化，凋亡。 The impact and role of endothelial cells in the circulatory system Abstract: endothelial cells is the most inside blood package. a layer of endothelial cells are in direct contact. and has a protective effect on blood vessels and the body. the functionality of the three substances through the uric acid. dye lignin, advanced glycation apoptosis. on endothelial cells. balance disorder between cytokine synthesis and release of endothelial cells of this review is a summary. three experimental articles for later diabetes. cardiovascular increased permeability and vasodilation and various kinds of inflammation. and cardiovascular proliferative diseases, there is a basic starting. Keywords: endothelial cells. uric acid. dye lignin.advanced glycation.apoptosis. 引言 血管内皮覆盖于血管内膜表面，不仅是血管的保护膜，更是机体重要的内分泌、旁分泌器官，其参与调节血管壁通透性、维持血管舒张/收缩平衡、调节凝血功能平衡、减轻血管炎症反应等，对维持心血管系统发挥正常功能起着重要的作用。1993年Ross等人[1]首次提出“内皮功能障碍”假说，即在各种因素作用下，血管内皮细胞合成和释放的细胞因子之间的平衡紊乱，导致血管通透性增加、血管舒张/收缩失衡、炎症反应增加等[2]。此后，血管内皮功能成为心血管领域研究的热点，几乎所有的心血管疾病均与内皮功能障碍有关。正是因为内皮细胞的重要性，在近期的三篇文献中“尿酸对血管内皮细胞氧化应激反应的影响及其对细胞的损伤作用”“染料木素对氧化应激诱导内皮细胞氧化应激损伤的保护作用和机制”“晚期糖基化终产物对心肌微血管内皮细胞及糖尿病心肌缺血再灌注损伤的影响及机制”总结性的对内皮细胞的结构和功能做出一个简要的分析。
蔗糖铁氧化应激反应和内皮细胞功能障碍
蔗糖铁引起的体内氧化应激反应和内皮细胞功能障碍 European Journal of Clinical Investigation (2002), 32 (Suppl.1), 9-16 T. M. Rooyakkers*?, E. S. G. Stroes*, M. P. Kooistra?, E. E. van Faassen?, R. C. Hider§, T. J. Rabelink* and J. J. M. Marx? *Department of Internal Medicine, University Medical Center, Utrecht, The Netherlands, ?Dianet, Utrecht, The Netherlands, ?Debye Institute, University Utrecht, The Netherlands, §Department of Pharmacy, School of Health and Life Science, King’s College London, UK, ?Eijkman-Winkler Institute, University Medical Centre, Utrecht, The Netherlands 摘要背景静脉补充铁剂在血液透析病人中已得到广泛应用。但是，静脉补充蔗糖铁后增加的非转铁蛋白结合铁（NTBI）被认为在体外氧自由基产生中起催化剂作用，可在体内引起内皮损伤。材料和方法在20名志愿者中注射100mg蔗糖铁。应用血管超声评价注射前、注射蔗糖铁后10min和240min三个时间点内皮依赖的血管扩张程度。收集全血检测NTBI，用电子自旋共振法评价体内氧自由基形成。对照组注射生理盐水。结果注射蔗糖铁使NTBI升高超过基础值4倍。与注射生理盐水组相比，注射蔗糖铁10min后血流介导的血管扩张有暂时而明显的减弱。注射蔗糖铁10min,240min后全血超氧化物的产生分别增加了70%和53%。结论目前治疗量的静脉用铁剂导致氧化应激增强和急性内皮功能障碍。 关键词内皮功能，蔗糖铁，血流介导的血管扩张，一氧化氮，氧自由基，超氧化物 重组人红细胞生成素（r-HuEPO）治疗终末期肾性贫血的疗效很大程度上取决于红细胞生成过程中铁的利用。血透和腹透时影响铁的吸收，鉴于已有的发现，补充铁剂可以大大提高病人对r－HuEPO的反应，因此许多透析病人均定期接受补铁治疗。最近我们发现，静脉注射100mg标准剂量铁剂后，这些病人的非转铁蛋白结合铁（NTBI）增加超过4倍。尽管这种NTBI池增加的临床意义尚不清楚，但已有体外研究显示，NTBI在毒性氧自由基形成过程中起到催化剂的作用。 以往的研究已经强调了内皮细胞和作为防止粥样硬化改变的一线防御机制的一氧化氮（NO），特别是内皮来源的NO之间有关联。实际上，NO利用受损在心血管风险增高的病人中普遍存在。当多种心血管危险因子存在时，如脂质代谢紊乱，高半胱氨酸血症和糖尿病时，NO生物利用受损与超氧化物导致的NO降解增加有关。反应的结果产生强氧化剂，过(氧化)亚硝酸盐，这种物质被认为参与
氧化应激与糖尿病心血管并发症
氧化应激与糖尿病心血管并发症 引起糖尿病心血管并发症的一项重要作用机制就是氧化应激（OS）。在OS 的异常作用下可导致体内糖代谢障碍，同时令脂质代谢紊乱，从而引发高血糖及炎症反应，损伤相关组织，并加速糖尿病心血管并發症的发生和发展，对患者的日常生活造成了严重的影响。因此，正确认识、评价和治疗OS，对糖尿病心血管并发症的预防及治疗具有重要意义。本文从氧化应激的作用机制入手，简要阐述了其与糖尿病的关系，及其对糖尿病心血管并发症的影响及治疗方法，旨在为临床预防及治疗糖尿病心血管并发症提供借鉴。 标签：氧化应激；糖尿病心血管并发症；作用机制；抗氧化 心血管病变是糖尿病并发症中的一类重要病症，尤其是微血管病变，常会伴随各种脏器病变，对患者生命存在严重威胁。作为引发此类病变的一项重要机制，OS在糖尿病心血管并发症的发生与发展过程中发挥着十分重要的作用。 1 OS 在正常状态下，机体内的活性氧簇（R0S）与活性氮簇（RNS）的产生与消除均处于维持机体良好运行的正常范围内，一旦出现生成过多或消除过少的情况，就会令细胞内的氧化还原状态改变，破坏氧化系统与抗氧化系统之间的平衡，超出机体对氧自由基的清除能力，从而对血管等组织造成损伤，这一过程被称为OS。OS可以使自由基产生增加，同时也能令机体抗氧化防御系统的功能降低[1]。ROS能够通过改变内皮细胞与血管平滑肌细胞（VSMC）的表达及功能，对血管壁细胞的分化、增殖、迁移与凋亡产生影响。 2 OS与糖尿病 在一定条件下，高血糖症可通过葡萄糖自氧化、糖基化末端產物形成和多元醇通路激活等机制诱导产生氧化应激。另外，脂代谢紊乱和NADPH氧化酶及内皮型一氧化氮合酶的激活均会诱导氧化应激的产生。 2.1 葡萄糖自氧化 机体细胞内的葡萄糖浓度过高时，会令烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和黄素腺嘌呤二核苷酸经电子传递作用生成的三磷酸腺苷过多，而致使糖代谢的产物增多。当NADH增多时，线粒体质子的梯度形成也会随之增加，同时将电子传递给氧生成超氧离子。 2.2 糖基化末端产物增加 糖基化末端产物在机体内的生成反应是不可逆的，它可通过改变细胞外基质及循环中的脂蛋白，同时结合并激活AGE受体的方式引发糖尿病患者冠状动脉
氧化应激与糖尿病
一、氧化应激的定义相关及其作用 氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，自由基的产生和抗氧化防御之间严重失衡，从而导致组织损伤。氧化应激与糖尿病及其并发症的发生、发展密切相关，应用抗氧化治疗可逆转氧化应激对组织的损伤，从而阻止或延缓糖尿病及其并发症的发生、发展。 氧化应激的标志物主要为自由基，其种类很多，与氧化应激密切相关的主要为反应性氧族(Reactive Oxygen Species，ROS)又称活性氧族，包括超氧阴离子(O2－)、羟自由基(OH.)、过氧化氢(H2O2)、一氧化氮(NO.)等。机体内存在两类自由基防御系统：一类是酶促防御系统，包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH－Px)等；另一类是非酶促防御系统，包括维生素C、维生素E、谷胱甘肽(GSH)、α－硫辛酸(LA)、褪黑素(melatonin，MLT)等。它们对清除自由基、保护细胞及机体起重要作用。正常情况下，自由基反应对于机体防御机制是必要的，自由基产生和清除保持平衡。但在某些病理情况下，体内自由基大大增加，同时，机体抗氧化防御能力下降，氧化能力大大超过抗氧化能力而发生氧化应激，从而直接引起生物膜脂质过氧化、细胞内蛋白及酶变性、DNA损害，最后导致细胞死亡或凋亡，组织损伤，疾病发生。ROS 还可作为重要的细胞内信使，活化许多信号传导通路，间接导致组织和细胞的损伤。 二、糖尿病氧化应激的产生及其作用 在糖尿病的发生、发展过程中，高血糖状态下氧化应激的产生的确切机制尚不清楚，许多学者认为氧化应激产生的主要机制可能与以下有关。 1 葡萄糖自氧化 葡萄糖自身氧化作用增加，生成烯二醇和二羟基化合物，同时产生大量的ROS。 2 蛋白质的非酶促糖基化 在非酶促条件下，长期高血糖使各种蛋白质发生糖基化，许多长寿蛋白质如胶原蛋白随着糖化时间延长而形成糖基化终产物(AGEs)，而AGEs形成过程中可以不断产生自由基。即葡萄糖和蛋白质相互作用形成Amadori产物，然后再形成糖基化终产(AGEs)，AGEs通过与其受体(RAGEs) 结合，促进ROS形成。另外，AGEs与脂质过氧化密切相关。 3 多元醇通路的活性增高 高血糖状态下醛糖还原酶活性增强，葡萄糖的多元醇代谢途径活化，可降低NADPH/NADP+，增加NADH/NAD+比例，消耗还原型GSH，从而诱导ROS合成。 4 蛋白激酶C(PKC)的活化 高血糖使二酯酰甘油生成增加,激活PKC，进而活化细胞NAD(P)H氧化酶，诱导ROS的合成以及随后的脂质过氧化；反过来，ROS 也活化PKC，从而使ROS的产生进一步增加。 5 抗氧化系统清除能力减弱 高血糖可导致抗氧化酶的糖基化，SOD、CAT、GSH-Px等抗氧化酶活性降低，糖代谢紊乱使维生素C、维生素E、GSH等抗氧化剂水平下降，体内抗氧化系统遭到破坏，明显削弱了机体清除自由基的能力。由此可见,糖尿病的发生、发展过程中自由基产生增多和抗氧化能力减弱二者并存，从而发生氧化应激。 三、糖尿病存在氧化应激的证据 糖尿病是以胰岛素分泌相对或绝对不足和(或)胰岛素抵抗导致的一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。氧化应激可通过损伤胰岛β细胞和降低外周组织对胰岛素的敏感性，导致糖尿病的发生发展。ROS还可作为重要的细胞内信使，活化许多信号传导通路，间接导致组织和细胞的损伤，导致糖尿病慢性并发症。 1 氧化应激对胰岛β细胞的损害
氧化应激与缺血性脑血管病
中国卒中杂志 2008年3月 第3卷 第3期?述评? 氧化应激与缺血性脑血管病 王拥军 【关键词】 脑缺血； 氧化性应激作者单位 100050 北京市 首都医科大学附属北京天坛医院神经内科通信作者王拥军 yongjunwang111@https://www.360docs.net/doc/9f9633663.html, 氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，机体或细胞内自由基的产生和抗氧化防御之间严重失衡，导致活性氧在机体或细胞内蓄积而引起细胞毒性反应，从而导致组织损伤的过程[1]。与其他器官相比，脑组织更易产生自由基和脂质过氧化物。氧化应激不仅是缺血性脑血管病的重要病理生理反应[2]，同时又在缺血性脑血管病的各个阶段起着不同程度的作用。1 血管内皮损伤 血管内皮损伤是动脉粥样硬化的始动因素，由于血压、血糖、血脂、感染、过劳等多种危险因素的刺激，造成血管内皮功能的受损，发生氧化应激和炎症反应，诱发各种炎性因子如单核细胞趋化蛋白－1（MCP-1）、血管细胞黏附分子（VCA M）的分泌，启动了动脉粥样硬化的病理过程。而氧化应激和炎症反应相互促进，反过来又会进一步加剧内皮功能的损伤。2 动脉粥样硬化斑块形成 血管内皮功能受损，使低密度脂蛋白（LDL）进入内皮下，被氧自由基攻击修饰，形成氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）。同时ox-LDL和炎性因子趋化单核细胞进入内皮下并激活为巨噬细胞[3]，巨噬细胞大量吞噬ox-LDL，形成泡沫细胞，泡沫细胞堆积演变成脂核，动脉粥样硬化斑块由此而形成。由于巨噬细胞通过LDL受体摄取天然LDL存在负反馈调节，不易使胞内大量堆积脂质而形成泡沫细胞[4]。而LDL被氧化修饰后不再被LDL受体识别，转而被巨噬细胞清道夫受体A1（SR-A1）识别和吞噬，这种摄取过程缺乏负反馈抑制，巨噬细胞大量吞噬 ox-LDL转化为泡沫细胞。由此可知，氧化应激反应与动脉粥样硬化斑块的形成和进展密切相关。 3 不稳定斑块破裂并发血栓导致缺血性脑血管病（卒中或TIA） 不稳定斑块破裂并发血栓形成是动脉粥样硬化性疾病事件的主要诱发因素。造成斑块破裂的因素是多方面的，而氧化应激在其中扮演了重要角色。影响斑块稳定的主要因素有：斑块内细胞凋亡、内皮功能不良、斑块内新生血管增多和降解斑块纤维帽的基质金属蛋白酶（M M Ps）增多。M M Ps是影响斑块稳定性的关 键因素[5]，主要受氧化应激的调控[6]，而细胞凋亡、新生血管增多和内皮功能不良也与氧化应激存在密切联系。可见氧化应激是诱发斑块破裂的关键因素，粥样物质溢出诱发血栓形成或 随血液流动至血管远端形成栓塞。氧化应激不仅与缺血性脑血管病血液动力学因素密切相关，与栓塞性因素同样也具密切联系。3 脑缺血级联反应、再灌注损伤 脑缺血及再灌注期间发生着复杂的病理生理变化。一方面，脑缺血再灌注可挽救濒临死亡的细胞，另一方面加重细胞损伤，导致细胞死亡。及时地恢复血液再灌注将有利于减轻脑缺血损伤，可以使某些可逆性损伤获得功能上的恢复。但研究发现，缺血后的血流恢复在某些情况下能导致进一步的组织损伤和功能障碍，称为缺血再灌注损伤，抑制再灌注损伤成为目前治疗缺血性卒中的关键环节[7]。研究表明，氧化应激在缺血再灌注损伤中起关键作
氧化应激与心血管疾病_吴蕊
氧化应激与心血管疾病 吴 蕊 综述 凃 玲 审校 (华中科技大学同济医学院附属同济医院综合科, 湖北 武汉 430030) Ox i dative Stress and Cardi ovascul ar D isease WU Ru,i TU Ling (D epart men t of Intergration,T ongjiH o s p ital Aff iliate d to T ongjiM edical Colle ge of H uazhong Uni versity of Science and T echnology, W uhan 430030, Chi na) 文章编号:1004 3934(2007)01 0110 04 中图分类号:R54;R363.2+72 文献标识码:A 摘要: 大量证据表明活性氧的慢性或急性过度产生在心血管疾病的发生发展中起重要作用。活性氧通过信号通路介导心肌细胞肥大和凋亡;通过灭活一氧化氮等机制导致内皮功能紊乱。在动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤、高血压、心力衰竭等一些主要心血管疾病的病理生理学中,氧化应激扮演关键角色。 关键词: 氧化应激;动脉粥样硬化;心肌缺血再灌注损伤;高血压;心力衰竭 Abstrac t : A grow i ng body o f ev i dence i nd i cates t hat chronic and acute overproducti on of reacti ve oxygen species is i m portant i n the develop m ent o f card i ovascular diseases .R eacti ve oxygen species can m ediate si gnalling pathways i n ca rdiac hypertrophy and card i omyocyte apoptos i s ,and l ead to endothe li a l dysf uncti on by i nacti va ti ng n itrog en m onox i de .O x i dative stress p l ays a key ro le i n t he pathophysiology of severa lm a j o r ca rd i ovascular d iseases such as a t herosc l e rosis ,m yocard i a l i sche m ical reperfusi on i n j ury ,hypertension ,and heart fa il ure . K ey word s : ox i dative stress ;athe rosclero si s ;myocardia l ischem i ca l reperf usion inj ury ;hypertensi on ;heart fa ilure 自1969年M c Cord 和Fri d ov ich [1] 发现了清除超氧化物自由基的超氧化物岐化酶,并提出氧毒性的超氧化物自由基学说之后,人们逐步认识到自由基在生物体内存在的危害。近年来,大量研究表明,氧化应激也是导致心血管系统结构功能异常的重要原因之一。现就氧化应激与一些心血管疾病的关系做一综述。1 氧化应激概述 氧化应激(ox idati v e stress ,OS)是指机体活性氧产生过多或/和机体抗氧化能力降低,前氧化系统和抗氧化系统平衡紊乱,从而导致潜在性损伤的病理过程。生成活性氧(reactive oxygen species ,ROS)的前氧化系统主要有线粒体、细胞色素p450、中性粒细胞和巨噬细胞等。正常情况下,由线粒体生成的活性氧在细胞活性氧的生成中是主要的,其生成主要来自线粒体呼吸链和单胺氧化酶。吞噬细胞前氧化系统指的是NAD (P)H 氧化酶、髓过氧化物酶(M PO )-H 2O 2-卤化系统和共轭酸过氧亚硝酸(ONOOH )生成。在病理条件下或衰老时ROS 的增加超过细胞初级抗氧化防 御能力时,引起脂质、蛋白质和DNA 的氧化损伤[2] 。活性氧的清除机制包括1级抗氧化防御系统和2级抗氧化防御系统 [3] 。前者清除ROS,后者修复损伤的生 物大分子。机体活性氧的产生和清除机制如图1所 示。 图1 细胞的前氧化系统和抗氧化系统[3] 2 氧化应激和动脉粥样硬化 动脉粥样硬化(atherosc lerosis ,AS)是以血管内皮细胞完整性破坏,平滑肌细胞和成纤维细胞增生为主的疾病。其主要特点是在大、中动脉内膜下脂质粥样斑块形成,具体机制目前不清楚。近年研究表明,高脂 血症、高血压、吸烟和糖尿病等高危因素均可增加机体细胞的脂质过氧化损伤,促进AS 形成和发展 [4 7] 。 上述高危因素导致AS 发生和发展与血管内因素(血浆脂蛋白、血小板及血液流变性)和血管壁因素