卵巢早衰PPT课件
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诊断
血清学：≥2次以上FSH>40 U／L(间隔1个月以上)，雌二醇 水平<73.2 pmol／L；
B超：体积小，无或有少数极小卵泡，无卵泡发育； 肉眼观察：卵巢呈条索状或体积小，灰白、萎缩、有皱； 组织结构：无或有少数原始卵泡，多为纤维组织；
4
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根据卵巢组织学检查将POF分两类： 卵泡耗竭型：卵巢皮质充满纤维组织或卵巢间质，卵 泡极为罕见或完全缺如； 卵泡数目正常型：卵巢皮质内始基卵泡数目正常，但 均未发育，对促性腺激素敏感性低。
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卵巢早衰与遗传
湘雅医院 生殖医学中心 李艳萍 教授
1
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概述 诊断 病因 治疗
提纲
2
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概述
卵巢早衰(Premature Ovarian Failure，POF) 是以卵巢功能 过早衰竭为主要临床症状的生殖内分泌疾病。 是指女性40岁之前月经稀发或闭经，伴有血清促性腺激 素水平的升高和雌激素水平的降低； POF发病率：40岁以前发病率约为1%，30岁以前发病率 约为0.1%，20岁以前发病率约为0.01%。
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Turner综合征
Turner综合征发病率为1/2500，表现为身材矮小或不 孕； 细胞染色核型为一条X染色体完全或部分缺失；约 60%的患者为一条X染色体完全缺失，其余为镶嵌或染 色体结构异常。
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核型为45,X的女性，卵泡在减数分裂早期过度消耗， 导致性腺发育不全或原发性闭经，自幼儿时伴FSH升 高。 嵌合体Turner综合征患者中30%-40%青春期发育正常， 部分女性月经初潮正常并自然怀孕的情况；
较为常见的为一条X染色体缺失，即Turner综合征(45， XO)。
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最近有学者采用FISH和CGH等分子细胞遗传学技术 发现并确诊POF患者中隐匿的染色体异常；
POF患者中染色体异常率为35.25％，其中无Turner综 合征表型的POF患者中染色体异常率为15.96％；
所有的染色体异常均涉及X染色体，X染色体的数目 或结构畸变是导致POF的重要原因。
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POF与遗传---卵巢早衰遗传学研究
细胞遗传学研究认为染色体异常是导致卵巢功能异常 的重要原因； 理论上估计卵巢功能异常的妇女中约有10-25％的染色 体异常。
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Hale Waihona Puke Baidu
现已证明，卵泡数量的维持必须有两条结构正常的X 染色体存在，两条结构正常的X染色体对卵泡正常贮备 的维持至关重要。
因此，X染色体异常是POF的重要的发病原因，约占 POF发病的5％。
窦卵泡发育后期卵母细胞重新返回细胞分裂期，为进 一步排卵做准备。
10
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胚胎发生伊始原始卵泡约有700万个，出生时约100万 个，其中绝大部分卵泡在胎儿和出生后相继闭锁，一 生中只有400-500个卵泡发育成熟并排卵。
研究证实，在卵泡发生和卵泡发育调节上存在大量的 基因，分布在染色体的不同部位。染色体异常可引起 这些基因结构和功能异常，从而引起卵巢功能异常。
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核型为47,XXX女性通常青春期和性发育正常，但在部分 儿童和成人发展为POF，表现为高促性腺激素性性腺发育 不全，年龄在19-40岁之间。 有研究显示POF患者中X染色体三体占3%，X染色体三体 的POF患者多伴有免疫性疾病，如自身免疫甲状腺疾病。
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X染色体结构异常
对X染色体平衡易位的POF患者的细胞遗传学和分子生物学 研究显示： X染色体长臂Xq13-q27是卵巢发育和功能维持的“关键区 域”，该区域可分为两个功能区域：Xq13-21和Xq23-27。 在平衡易位患者中，断裂点常发生在Xq13-21，Xq23-27中 间缺失和POF相关。
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通过分析一些特殊类型的染色体异常，发现X染色体 上存在两个导致POF的关键区； 分别为POFl (Xql3-q21)和POF2(Xq26-q28)； X染色体长臂染色体重排通常伴随POF。
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常染色体与X染色体平衡易位也可伴POF； 推断POF的发生并不只因为某些基因的单倍剂量不足， 可能还与卵母细胞对这些常染色体基因的特定作用引 起选择性X染色体失活有关。
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病因
遗传 环境因素 免疫、 代谢、 感染、 医源性损伤 环境因素
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有学者将POF依病因分为两类： 卵泡生成数量减少 卵泡闭锁加速 前者主要与遗传因素相关，而后者则可能与自身免 疫、医源性损伤、毒物和感染等有关； 仍有50%以上的POF患者发病原因不明，为特发性卵 巢早衰。
21
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提示部分X染色体连锁基因的双倍剂量对正常卵巢功能 可能是必须的，而单倍剂量不足可能是Turner综合征的 发病原因。
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X染色体三体
X染色体三体 (47,XXX)是性染色体非整倍体异常，在 女性中约占1/1000，其中仅1/10被诊断。
其他嵌合体如：46,XX/47,XXX 和 47,XXX/48，XXXX, 以及合并Turner综合征的核型如45,X/47,XXX or 45,X/47,XXX约占10%。
7
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据报道，在POF患者中4%-31%存在家族史； 流行病学研究显示POF遗传度达70%； 遗传因素为POF发病的主要原因之一。
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POF与遗传---卵泡发育
卵泡发育是一个复杂而有序的过程，哺乳动物卵母细胞 来源于原始生殖细胞，发育早期原始生殖细胞迁移至生 殖腺形成卵原细胞。
9
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卵母细胞募集前颗粒细胞形成始基卵泡，此时卵母细 胞停止于减数分裂I期。部分卵泡接受刺激逐渐生长 发育为初级、次级和窦卵泡。
16
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染色体异常的多样性和同一遗传缺陷表型的多样性可 能由于X染色体上其他基因后天对该缺失的补偿作用， 强调了POF发病的多样性。
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X染色体异常
➢Turner综合征 ➢ X染色体三体 ➢ X染色体结构异常
卵巢早衰相关基因
➢ 脆性X综合征FMR1 ➢ 骨形态发生蛋白 (BMP15) ➢ FSHR和LHR ➢ GDF9 ➢ FOXL2 (forkhead box L2) ➢ 抑制素α (inhibin alpha, INHA) ➢ FOXO3基因 ➢ Nobox基因
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可能的解释是相关基因的异常或通过“位置效应”影响 邻近基因从而影响卵巢卵泡发育。 Merry等的研究显示，Xp11缺失女性中原发性闭经和继发 性闭经各半，而Xq13表现为原发性闭经。 另外的研究则显示，X染色体断臂缺失可导致原发性闭经， 而X染色体长臂缺失可导致原发性闭经和继发性卵巢衰竭。
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诊断
血清学：≥2次以上FSH>40 U／L(间隔1个月以上)，雌二醇 水平<73.2 pmol／L；
B超：体积小，无或有少数极小卵泡，无卵泡发育； 肉眼观察：卵巢呈条索状或体积小，灰白、萎缩、有皱； 组织结构：无或有少数原始卵泡，多为纤维组织；
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根据卵巢组织学检查将POF分两类： 卵泡耗竭型：卵巢皮质充满纤维组织或卵巢间质，卵 泡极为罕见或完全缺如； 卵泡数目正常型：卵巢皮质内始基卵泡数目正常，但 均未发育，对促性腺激素敏感性低。
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卵巢早衰与遗传
湘雅医院 生殖医学中心 李艳萍 教授
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概述 诊断 病因 治疗
提纲
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概述
卵巢早衰(Premature Ovarian Failure，POF) 是以卵巢功能 过早衰竭为主要临床症状的生殖内分泌疾病。 是指女性40岁之前月经稀发或闭经，伴有血清促性腺激 素水平的升高和雌激素水平的降低； POF发病率：40岁以前发病率约为1%，30岁以前发病率 约为0.1%，20岁以前发病率约为0.01%。
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Turner综合征
Turner综合征发病率为1/2500，表现为身材矮小或不 孕； 细胞染色核型为一条X染色体完全或部分缺失；约 60%的患者为一条X染色体完全缺失，其余为镶嵌或染 色体结构异常。
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核型为45,X的女性，卵泡在减数分裂早期过度消耗， 导致性腺发育不全或原发性闭经，自幼儿时伴FSH升 高。 嵌合体Turner综合征患者中30%-40%青春期发育正常， 部分女性月经初潮正常并自然怀孕的情况；
较为常见的为一条X染色体缺失，即Turner综合征(45， XO)。
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最近有学者采用FISH和CGH等分子细胞遗传学技术 发现并确诊POF患者中隐匿的染色体异常；
POF患者中染色体异常率为35.25％，其中无Turner综 合征表型的POF患者中染色体异常率为15.96％；
所有的染色体异常均涉及X染色体，X染色体的数目 或结构畸变是导致POF的重要原因。
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POF与遗传---卵巢早衰遗传学研究
细胞遗传学研究认为染色体异常是导致卵巢功能异常 的重要原因； 理论上估计卵巢功能异常的妇女中约有10-25％的染色 体异常。
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Hale Waihona Puke Baidu
现已证明，卵泡数量的维持必须有两条结构正常的X 染色体存在，两条结构正常的X染色体对卵泡正常贮备 的维持至关重要。
因此，X染色体异常是POF的重要的发病原因，约占 POF发病的5％。
窦卵泡发育后期卵母细胞重新返回细胞分裂期，为进 一步排卵做准备。
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胚胎发生伊始原始卵泡约有700万个，出生时约100万 个，其中绝大部分卵泡在胎儿和出生后相继闭锁，一 生中只有400-500个卵泡发育成熟并排卵。
研究证实，在卵泡发生和卵泡发育调节上存在大量的 基因，分布在染色体的不同部位。染色体异常可引起 这些基因结构和功能异常，从而引起卵巢功能异常。
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核型为47,XXX女性通常青春期和性发育正常，但在部分 儿童和成人发展为POF，表现为高促性腺激素性性腺发育 不全，年龄在19-40岁之间。 有研究显示POF患者中X染色体三体占3%，X染色体三体 的POF患者多伴有免疫性疾病，如自身免疫甲状腺疾病。
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X染色体结构异常
对X染色体平衡易位的POF患者的细胞遗传学和分子生物学 研究显示： X染色体长臂Xq13-q27是卵巢发育和功能维持的“关键区 域”，该区域可分为两个功能区域：Xq13-21和Xq23-27。 在平衡易位患者中，断裂点常发生在Xq13-21，Xq23-27中 间缺失和POF相关。
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通过分析一些特殊类型的染色体异常，发现X染色体 上存在两个导致POF的关键区； 分别为POFl (Xql3-q21)和POF2(Xq26-q28)； X染色体长臂染色体重排通常伴随POF。
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常染色体与X染色体平衡易位也可伴POF； 推断POF的发生并不只因为某些基因的单倍剂量不足， 可能还与卵母细胞对这些常染色体基因的特定作用引 起选择性X染色体失活有关。
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病因
遗传 环境因素 免疫、 代谢、 感染、 医源性损伤 环境因素
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有学者将POF依病因分为两类： 卵泡生成数量减少 卵泡闭锁加速 前者主要与遗传因素相关，而后者则可能与自身免 疫、医源性损伤、毒物和感染等有关； 仍有50%以上的POF患者发病原因不明，为特发性卵 巢早衰。
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提示部分X染色体连锁基因的双倍剂量对正常卵巢功能 可能是必须的，而单倍剂量不足可能是Turner综合征的 发病原因。
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X染色体三体
X染色体三体 (47,XXX)是性染色体非整倍体异常，在 女性中约占1/1000，其中仅1/10被诊断。
其他嵌合体如：46,XX/47,XXX 和 47,XXX/48，XXXX, 以及合并Turner综合征的核型如45,X/47,XXX or 45,X/47,XXX约占10%。
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据报道，在POF患者中4%-31%存在家族史； 流行病学研究显示POF遗传度达70%； 遗传因素为POF发病的主要原因之一。
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POF与遗传---卵泡发育
卵泡发育是一个复杂而有序的过程，哺乳动物卵母细胞 来源于原始生殖细胞，发育早期原始生殖细胞迁移至生 殖腺形成卵原细胞。
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卵母细胞募集前颗粒细胞形成始基卵泡，此时卵母细 胞停止于减数分裂I期。部分卵泡接受刺激逐渐生长 发育为初级、次级和窦卵泡。
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染色体异常的多样性和同一遗传缺陷表型的多样性可 能由于X染色体上其他基因后天对该缺失的补偿作用， 强调了POF发病的多样性。
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X染色体异常
➢Turner综合征 ➢ X染色体三体 ➢ X染色体结构异常
卵巢早衰相关基因
➢ 脆性X综合征FMR1 ➢ 骨形态发生蛋白 (BMP15) ➢ FSHR和LHR ➢ GDF9 ➢ FOXL2 (forkhead box L2) ➢ 抑制素α (inhibin alpha, INHA) ➢ FOXO3基因 ➢ Nobox基因
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可能的解释是相关基因的异常或通过“位置效应”影响 邻近基因从而影响卵巢卵泡发育。 Merry等的研究显示，Xp11缺失女性中原发性闭经和继发 性闭经各半，而Xq13表现为原发性闭经。 另外的研究则显示，X染色体断臂缺失可导致原发性闭经， 而X染色体长臂缺失可导致原发性闭经和继发性卵巢衰竭。