毒理基因组学研究进展
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生态环境学报 ２ ， ９： ２ ２２ ３ ０ １（）２ ３—２ ９ １ ９ ０
Ｅ ｏ ｏ ｙ ａ ｄＥｎ ｉ ｎ ｎ ａ ｃ ｅ ｃ ｓ ｃ ｌ ｇ ｎ ｖ ｒ ｍｅ ｔ １ ｉｎ ｅ ｏ Ｓ
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积 极 地 利 用毒 理 基 因组 学来 鉴 定新 的生 物 学 标 志 物 和药物 的前期 筛选 【 。一方是 正确 地指 出 了毒 理 ２。 ４ 基 因组 学 发展 中 的不 足 和 它无 法进 行 定 量 分 析 的 缺 陷 ，但 也 忽视 了另一方 积极 提倡 的基 因组 学快 速
多个 亚类 。在毒 理基 因组学 中 ，化 合物 和基 因都可
全 面分析 的特 点 。本 文 的意 图正是 和读者 深入探讨
这 ２方 面的看法 。
以进 行 聚类分 析 。比如说 ２ 化合 物能 引起 的基 因 个 表 达 变 化 最 相 似 ，那 么 它 们 在 聚 类 中就会 靠 得 最 近。同样 的在化 合物 的作用 下 ，不 同基 因会有 不 同 的变化 ， 么至少 可 以将 它们 分为 ３类 ： 那 表达 升高 ， 表 达降低 和无 显著 变化 。 目前 已有 一些 软件 可 以实
进 行讨论 。 毒 理 基 因 组 学 在 风 险评 价 中 的应 用 问题 一 直
来自百度文库
相 互影 响 的 ，每 一个基 因 的表达变 化都会 影 响其它 多个 基 因 的表 达 ，更复 杂 的是 这些 变化 在体 内又都
是 随着 时 间变 化而 变化 的 ，所 以我 们距 离基 因表达
是人们争 论 的议 题 。有 的科 学家认 为 ，毒 理基 因组 学 自身 的复 杂性 和技 术 平 台的 多 元化 使 毒 理 基 因 组 学无 法实现 可靠 的风 险评 价 Ｉ。而 有些科 学家 却 １ ］
毒 理 基 因 组 学 研 究 进 展
陆朗 ，侯凌燕 ，胡 洪营 ，李莉
１ 清华 大学环 境科 学与 工程 系 ，北 京 １０ ８ ；２ 北 京林 业大 学理 学院 ，北 京 １０ ８ ０ ０４ ． ０ ０３
摘 要 ： 理 基 因 组 学 是利 用 最 新 的基 因 组 学技 术 来 进 行 毒 理 学 研 究 的新 兴 学 科 。 能 够 快 速全 面地 检 测 出化 合 物 和 生物 体 相 毒 它
互作用后 的全基因组 表达 的变化 ， 再通过生物信息学 的方法对化合物 的毒性进行定性分析。它可以为传统毒理学检测筛选更 多的生物学标志物 ，解释有毒物质 的致毒机理 ，降低风 险评价 的不确定性。但是 ，毒理基 因组学还存在许多问题 ：如实验设 计不统一 ，分析理论 不完善 ，检测费用太昂贵等。其 中最主要的理论问题在 于，虽然人们早已认识 到毒理基 因组学最大的优
势是可对毒性进行较全面的分类和预测 ， 但是已有 的研究仍然集中在生物标志物 的筛选和致毒机理 的解 释上 ， 而没有充分利 用全基 因组变化的信息，因为理论上除了实验误差 引入的基因表达变 化以外 的变化都是化合物和生物体相互作用的结果 。 要 解决这些 问题 ， 新发现 的 ｍｉ ｏ Ｎ ｃ Ｒ Ａ毒理基因组和动态基 因表达 图谱 的研究可 能是一个潜在方向。总体来说 ，目前毒理基 因 ｒ 组学 只能作为风险评价 的参考 ，但是它最终将为风险评价提供有力的理论依据和准确预测 ，提高风险评价 的可靠性。 关键词 ：毒理基因组 学 ；风险评价 ；基因表达图谱 ；基因芯片 中图分类号 ：Ｘ１ １ ７． ５ 文献标识码 ：Ａ 文章编号 ：１７ —９ ６（ ０ ０）０ ．２ ２０ ６４５ ０ ２ １ ９２ ３．８
基 因组 技 术 正 成 为探 索性 科 研 工 作 的重 要 工 具 。广 义的基 因组技 术包括 表达基 因组 技术 ，蛋 白
质组技 术和代 谢组技 术 。表达 基 因组 技术 是利 用微 阵列基 因芯 片对样 品 内所 有 已知信使 Ｒ ＮＡ 的量进
些 可见 的不正 常表 现型（ｂ ｏｍａ ｐ ｅ ｏｙ ｅ ，如死 ａｎ ｒ ｌ ｈｎ ｔｐ ）
术 已经 比较成 熟 ， 理论 上可 以对 所有 ｍＲ ＮＡ进行 一 次性检 测 。而蛋 白质组 和代谢 组技术 都会 受到 蛋 白
点 的 ，与 通 过 表 现 型来 描 述 的毒 性 没 有 直接 的联 系。那 么毒 理基 因组学是 通过 什么 方法来 表征 毒性 的呢？理 论上 ，如 果我们 的生 物学 知识足够 丰 富 ， 每 一个基 因的功能都 很清 楚 ，我们 可 以通 过全 基 因 组 表达 的变化来 分 析化合 物 的毒性 。可 是基 因的数
目很庞 大 ，已知 的人 类 的基 因约 ２ ０ ０ ２ ０ ０ ０ ～ ５０ ０个 ， 小 鼠的基 因约 ２ ０ 。 １ ０ 而且基 因 的表达是 相互 调节 ， ０
和代谢 物 的丰 度影 响 ，其分辨 率和应 用范 围远远 不 及 表达基 因组 技术 。本 文仅 以表达基 因组 技术 为例
亡 ，组织 病变 ，重量减 少 等等 。近些年来 ，一些 生 物标 志 物 的出 现 使得 人 们 可 以对 毒 性 进行 定 量 分 析 ，但是 它们还 是 以可见 表现 型为基 础 的。而毒理
基 因组 学 是 以全 基 因组 基 因表 达 的变 化 为检 测 终
行一 次性检测 的技术 ，蛋 白质 组和代 谢组 技术 主要 是 利用 质 谱 与 核磁 共 振 技 术 来 分 析 蛋 白质 成 分 和 代谢产 物 ，将这些 技术应 用到 毒理学 的检测 上 就产 生 了毒 理基 因组学 。表 达基 因组技术 即基 因芯 片技
变 化谱 的直接 分析 还很远 。有一个 方法 可 以绕过这 个 巨大 的障碍 ，也就 是 聚类 （ｌｓ ｒ ｇ分 析 ，即通 ｃｕｔ ｉ ） ｅｎ 过 将 新 化合 物 的基 因表 达 图谱 与 已知 毒性 的化 合 物 的 图谱 相 比对 来完 成 。聚类 是指 将群体 中相 似 的 个体组合起来 ， 再跟据个体之问的相似程度来分成
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积 极 地 利 用毒 理 基 因组 学来 鉴 定新 的生 物 学 标 志 物 和药物 的前期 筛选 【 。一方是 正确 地指 出 了毒 理 ２。 ４ 基 因组 学 发展 中 的不 足 和 它无 法进 行 定 量 分 析 的 缺 陷 ，但 也 忽视 了另一方 积极 提倡 的基 因组 学快 速
多个 亚类 。在毒 理基 因组学 中 ，化 合物 和基 因都可
全 面分析 的特 点 。本 文 的意 图正是 和读者 深入探讨
这 ２方 面的看法 。
以进 行 聚类分 析 。比如说 ２ 化合 物能 引起 的基 因 个 表 达 变 化 最 相 似 ，那 么 它 们 在 聚 类 中就会 靠 得 最 近。同样 的在化 合物 的作用 下 ，不 同基 因会有 不 同 的变化 ， 么至少 可 以将 它们 分为 ３类 ： 那 表达 升高 ， 表 达降低 和无 显著 变化 。 目前 已有 一些 软件 可 以实
进 行讨论 。 毒 理 基 因 组 学 在 风 险评 价 中 的应 用 问题 一 直
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相 互影 响 的 ，每 一个基 因 的表达变 化都会 影 响其它 多个 基 因 的表 达 ，更复 杂 的是 这些 变化 在体 内又都
是 随着 时 间变 化而 变化 的 ，所 以我 们距 离基 因表达
是人们争 论 的议 题 。有 的科 学家认 为 ，毒 理基 因组 学 自身 的复 杂性 和技 术 平 台的 多 元化 使 毒 理 基 因 组 学无 法实现 可靠 的风 险评 价 Ｉ。而 有些科 学家 却 １ ］
毒 理 基 因 组 学 研 究 进 展
陆朗 ，侯凌燕 ，胡 洪营 ，李莉
１ 清华 大学环 境科 学与 工程 系 ，北 京 １０ ８ ；２ 北 京林 业大 学理 学院 ，北 京 １０ ８ ０ ０４ ． ０ ０３
摘 要 ： 理 基 因 组 学 是利 用 最 新 的基 因 组 学技 术 来 进 行 毒 理 学 研 究 的新 兴 学 科 。 能 够 快 速全 面地 检 测 出化 合 物 和 生物 体 相 毒 它
互作用后 的全基因组 表达 的变化 ， 再通过生物信息学 的方法对化合物 的毒性进行定性分析。它可以为传统毒理学检测筛选更 多的生物学标志物 ，解释有毒物质 的致毒机理 ，降低风 险评价 的不确定性。但是 ，毒理基 因组学还存在许多问题 ：如实验设 计不统一 ，分析理论 不完善 ，检测费用太昂贵等。其 中最主要的理论问题在 于，虽然人们早已认识 到毒理基 因组学最大的优
势是可对毒性进行较全面的分类和预测 ， 但是已有 的研究仍然集中在生物标志物 的筛选和致毒机理 的解 释上 ， 而没有充分利 用全基 因组变化的信息，因为理论上除了实验误差 引入的基因表达变 化以外 的变化都是化合物和生物体相互作用的结果 。 要 解决这些 问题 ， 新发现 的 ｍｉ ｏ Ｎ ｃ Ｒ Ａ毒理基因组和动态基 因表达 图谱 的研究可 能是一个潜在方向。总体来说 ，目前毒理基 因 ｒ 组学 只能作为风险评价 的参考 ，但是它最终将为风险评价提供有力的理论依据和准确预测 ，提高风险评价 的可靠性。 关键词 ：毒理基因组 学 ；风险评价 ；基因表达图谱 ；基因芯片 中图分类号 ：Ｘ１ １ ７． ５ 文献标识码 ：Ａ 文章编号 ：１７ —９ ６（ ０ ０）０ ．２ ２０ ６４５ ０ ２ １ ９２ ３．８
基 因组 技 术 正 成 为探 索性 科 研 工 作 的重 要 工 具 。广 义的基 因组技 术包括 表达基 因组 技术 ，蛋 白
质组技 术和代 谢组技 术 。表达 基 因组 技术 是利 用微 阵列基 因芯 片对样 品 内所 有 已知信使 Ｒ ＮＡ 的量进
些 可见 的不正 常表 现型（ｂ ｏｍａ ｐ ｅ ｏｙ ｅ ，如死 ａｎ ｒ ｌ ｈｎ ｔｐ ）
术 已经 比较成 熟 ， 理论 上可 以对 所有 ｍＲ ＮＡ进行 一 次性检 测 。而蛋 白质组 和代谢 组技术 都会 受到 蛋 白
点 的 ，与 通 过 表 现 型来 描 述 的毒 性 没 有 直接 的联 系。那 么毒 理基 因组学是 通过 什么 方法来 表征 毒性 的呢？理 论上 ，如 果我们 的生 物学 知识足够 丰 富 ， 每 一个基 因的功能都 很清 楚 ，我们 可 以通 过全 基 因 组 表达 的变化来 分 析化合 物 的毒性 。可 是基 因的数
目很庞 大 ，已知 的人 类 的基 因约 ２ ０ ０ ２ ０ ０ ０ ～ ５０ ０个 ， 小 鼠的基 因约 ２ ０ 。 １ ０ 而且基 因 的表达是 相互 调节 ， ０
和代谢 物 的丰 度影 响 ，其分辨 率和应 用范 围远远 不 及 表达基 因组 技术 。本 文仅 以表达基 因组 技术 为例
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基 因组 学 是 以全 基 因组 基 因表 达 的变 化 为检 测 终
行一 次性检测 的技术 ，蛋 白质 组和代 谢组 技术 主要 是 利用 质 谱 与 核磁 共 振 技 术 来 分 析 蛋 白质 成 分 和 代谢产 物 ，将这些 技术应 用到 毒理学 的检测 上 就产 生 了毒 理基 因组学 。表 达基 因组技术 即基 因芯 片技
变 化谱 的直接 分析 还很远 。有一个 方法 可 以绕过这 个 巨大 的障碍 ，也就 是 聚类 （ｌｓ ｒ ｇ分 析 ，即通 ｃｕｔ ｉ ） ｅｎ 过 将 新 化合 物 的基 因表 达 图谱 与 已知 毒性 的化 合 物 的 图谱 相 比对 来完 成 。聚类 是指 将群体 中相 似 的 个体组合起来 ， 再跟据个体之问的相似程度来分成