阿尔茨海默病动物模型研究

动物模 型将成 为研 究此疾病 的先决条件 ，也有利 于
阿 尔 茨 海 默病 的药 物 研 发 。 世界 首例 Ａ Ｄ小 鼠模 型 是于 １９ ９ ５年 由Ｇａ ｓ ｍｅ 等 人构 建 的 ｖ １ 点突变 的 Ｐ ＡＰ ７ ７位 Ｄ Ｐ小 鼠，这种转 基 冈 鼠表 现 出许 多 ＡＤ 的病 理特 征 ，如神 经 炎斑 块 ， 小神 经胶质 细胞 增生及 突触丢 失 。而其 主要分布 于 海 马及 新 皮层 区 ，这与 ＡＤ病 患 的病 理 改变 相似 。 其后 ，Ｄｏ ａｔ Ｃ ｅ 对 Ｐ Ｐ ｄｒ和 ｈ ｎ ＤＡ Ｐ小 鼠进 行 了行 为学测 试 ，发 现 它们有 早 期 的认知 缺 陷 。 １ ９ ９ ６年， ＨＳ ｉ ｏ等 构 建 了如今 最 为广 泛 被 用 于 ＡＤ 研 究 的 ａ
１ 阿尔茨海默病 动物模型
１１ ． Ｄ． 乳糖 诱导亚 急性 衰老 模型 半
【 通讯作者】 殷
明， 医学博士， 男， 从事神经及分子药理学研究
Ｅ ｉｍｙｎ ｊ ． ｕｃ ｍａ ： ｉ＠ｓｕ ｄ ． ｌ ｔｅ ａ
研 究报 道 ，小 鼠皮下 注 射 Ｄ． 乳糖 可造 成 半
Ｆ ｂ２ １ ． （） ｅ ．０ ２３ １ ２
阿尔 茨海默 病（ ｚ ｅｍｅ’ｄｓａｅ ＡＤ） Ａｌｈ ｉ ｒ ｉ ｓ， Ｓ ｅ 是一种 神经 退行性疾病 ， 主要 的病 理特征 为脑 内广泛分布 的
年 龄相关 的淀粉样 斑块 及认知 缺陷 ，表现 出与 对照
组 有 明显 差 异 。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
淀粉 样蛋 白斑块和神 经纤维 缠结， 随着 逐步 的 记 且伴 忆 哀 退和 其他 的认 知和 生理 功 能障 碍… 目前， １。 全
Ｔ ２７ ｇ ５ ６转基 因 小 鼠模 型 ，９ １ ～ ２月龄 鼠上 出现 了与
［ 收稿 日期］ ０ ０ —６ ２ １—５１ １ ［ 基金项 目］ｌ ＿海市科委 “ 卜 创新行动 计划 ”实验 动物 项 目） （ 基
剂 ，抗氧 化剂 ，金属 螯合 剂 ，分泌 酶调 控等 与 Ａ Ｄ
治疗 相关 的研 究 中。本文 对 目前最 常见 的 Ａ Ｄ动 物
研 究此 疾病 的必要 工具 。目前 已经成功 建立 了很 多转 基 因动物模型 ，包括 Ａ Ｐ Ｓ ， Ｓ ／Ｓ ， ａ Ｐ Ｐ １ Ｐ １ Ｉ Ｔｕ Ｐ 蛋 白转基 因小鼠及快速 老化 Ｓ ＭＰ 小 鼠模 型 。 适 的动 物模 型在 Ａ Ａ ８ 合 Ｄ的病理机 制研 究及 药物研 发
方面具有极其重要的作用。本文主要综述 目 前最常见的 Ａ Ｄ动物模型以及其在 药物研发的作用。 ［ 词 】 尔茨海默 病； 关键 阿 动物 模型 ； 转基 因 『 中图分类号］ ７ ． ９ ．３ ［ Ｒ ４ ２ ５３ 文献标识￣］ ０Ｑ ｉ Ａ ［ － ３ 文章编号］６ ４５ １（０２０ ０００ １７—８ ７ １）１ ８ ． ２ ０ ９
综
述 ・
阿尔茨海默病动物模型研 究
骆 庆 和， 文娟 ， 赵 殷 明
（ 上海交通大学药学院， 上海 ２ ０４ ） ０２ ０
［ 摘要】 阿尔茨海默病（ｌ ｅ ｅＳ ｉ ａ ， Ｄ 是一种神经退行性疾病，其临床表现主要是随着年 Ａｚ ｉ ｒ ｓ ｓ Ａ ） ｈｍ ’ ｅｅ ｄ 龄增长，学习能力逐渐低下及行为、表达能力等出现障碍。模拟 Ａ Ｄ疾病病理发展的动物模型是
金资助（９ ４９ １０ ） 国家科学 自然基金 面＿ ０ １０ ０ ９ ０和 Ｉ ：
项 目（０ ７ ６ ５ ３９０８）
模 型 以及 其在 药 物研 发 的作 用 进 行综 述 【。 ｓ Ｉ
【 作者简介】 骆庆和（９ ７）男， １７一 药理博士研究生 海交通人学 ， 卜
药 学 院 Ｅ ｍａ ： ｎ ｈ ｅ＠ｙ ｈｏｃｍ — ｉｋ ｇｏ ｌ ａｏ ． ｌｅ ｏ
８ ０
实验 动 物 比较 医 学 Ｌ ｂ ｒｔｒ Ａ ｉ ｌ ｎ ｏ ａａｉｅ ｄ ｉｅ ａ ｏａ ｙ ｎｍａ ａｄＣ ｍｐｒｔ ｉ ｎ ｏ ｖ Ｍｅ ｃ
・
ｄ ｉ ０ ９ ９ ．ｓ ． ７ —８ ７２ １ ．１ ２ ｏ： ． ６ ／ｉ ｎ１ ４５ １ ． ２ ． ０ １ ３ ｊｓ ６ ０ ０ ０
冈小 鼠及 其 病 理 、认 知 功 能特 征 ＿ 。 ４ １
目前 ，已有 许 多 Ａ 小 鼠模 型被应 用于 Ａ 的 Ｄ Ｄ 治疗研 究 中 ，大部 分 的研 究 主要针 埘 ＡＢ的病 理 改 变 。这 些 研 究 也 为 ＡＤ 的 临床 药 物 试 验 提供 了基 础 ，现 今 ＡＤ 小 鼠模 型 主要 被 应 用 于免 疫 ，抗 炎
因小 鼠是 由 Ｇｏｚ 人构 建 ， 山于 时未 发现 突变 ｔ等 １ ｔｕ蛋 白， 因此 这 种 小 鼠主 要模 拟 了人 脑 中过 度磷 ａ
酸化 的 ｔｕ蛋 白。而 最具代 表 性 的 ｔｕ转基 冈小 鼠 ａ ａ 则是 由 Ｌ ｗ ｓ ｅ ｉ 报道 的 Ｊ Ｌ ＮＰ ３突变 型 ｔｕ ３ １ ａ ｐ ０ Ｌ小 鼠， 这种 杂合 了 小 鼠于 ６ ７月龄 开 始 出现 翻 正 反 射 延 ～ 迟 ，行 动迟 缓 ，肌 肉无 力 等病 理表 现 ，通 过 免 疫 印迹 ，银 染色和 电子显微 镜证 实这种 小 鼠可 展示 神 经 纤维缠 结现象及 星 犁神经胶 质增生 现象 。 随着埘 Ａ Ｄ的特征越 来越 了解 ， 今 已有 超过 百种 的 Ａ 如 Ｄ模 型 小 鼠被 建立 ，表 １ 出了常用 于 ＡＤ研 究 的转基 列
球 １０ ２ ０万人 受阿 尔茨海 默病影 响 。预 计至 ２ ５ 年 ， ００ 罹患 阿尔 茨海 默 的病 患将 激增 三倍 『 。为了对该 疾 ２ ＿ 病 进行 良好 的防治 ，建 立 良好 模拟 阿尔茨海 默病 的
相 比 Ａ Ｐ 基 冈鼠， ａ 转基 冈小 鼠模 型 与ｔｕ Ｐ转 Ｔｕ ａ 为基础 的转 基 因 鼠的报道 相对 较 少 。首个 ｔｕ转基 ａ