利奈唑胺抗结核作用的研究及其最新进展
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・综述・利奈唑胺抗结核作用的研究及其最新进展
唐神结 肖和平
近年来,耐药结核病尤其是耐多药结核病(multi唱drugresistanttuberculosis,MDR唱TB)和广泛耐药结核病(extensivelydrugresistanttuberculosis,XDR唱TB)的流行与传播引起了全球学者的极大关注[1]。
然而,由于缺乏有效的药物,耐药结核病的治疗问题一直困扰着广大结核病防治工作者[2]。
利奈唑胺(linezolid)为恶唑烷酮类抗菌药物,是继磺胺类和喹诺酮类后上市的又一类全新合成抗菌药物,该药以其独特的作用机制、良好的抗菌活性而备受关注。
该药主要用于控制耐万古霉素革兰阳性球菌所引起的感染,最近研究显示,利奈唑胺具有良好的抗结核分枝杆菌(mycobacteriumtuberculosis,MTB)作用,对耐药菌株也显示了强大的抗菌活性,不少医师采用利奈唑胺治疗MDR唱TB和XDR唱TB取得了一定的临床效果,现总结介绍如下。
一、作用机制
利奈唑胺抗MTB的作用机制为与核糖体50S亚基结合,抑制mRNA与核糖体连接,阻止70S起始复合物的形成,从而在翻译的早期阶段抑制细菌蛋白质合成。
利奈唑胺作用的靶位点为23SrRNA、核糖体L4和
L22、Erm唱37甲基转移酶以及whiB7调节蛋白等。
由于该药独特的作用特点,故与其他的蛋白合成抑制剂间无交叉耐药发生。
在体外也不易诱导细菌耐药性的产生[2唱5]。
二、体外抗菌作用
最新的研究结果表明,利奈唑胺具有较强的抗分枝杆菌作用,其抗MTB的最低抑菌浓度(MIC)值为0畅125~1mg/L,对敏感菌株和耐药菌株具有同等的抗菌活性,对快速增殖期和静止期菌群均有抗菌作用[6唱8]。
Alcalá等[6]采用比例法和E唱test法测定了117株敏感和耐药MTB菌株对利奈唑胺的敏感性,结果发现,其抗敏感和耐药MTB菌株的MIC值为0畅125~1mg/L,MIC50为0畅5mg/L,MIC90为0畅5~1mg/L,显示了强大的杀菌活性。
一些学者研究发现,利奈唑胺抗MDR菌株的MIC值为0畅125~8mg/L,MIC50为4mg/L,MIC90为8mg/L,推荐以MIC值≤8mg/L作为其敏感性的分界点,286株MDR唱TB菌株和9株XDR唱TB菌株中仅2株(0畅7%)显示对利奈唑胺耐药[7,9]。
Huang等[10]最近研究结果显示,利奈唑胺抗敏感菌株和MDR菌株的MIC值为0畅125~4mg/L,MIC50和MIC90均为0畅5mg/L,MDR菌株中有些耐喹诺酮类和利福布汀。
Tato等[11]也证实其利奈唑胺抗耐药(包括MDR唱TB)菌株的MIC值很低(0畅12~0畅5mg/L)。
以上研究表明利奈唑胺在体外具有极强的杀灭MTB作用。
防突变浓度(mutantpreventionconcentration,MPC)是一种新的微生物学评价参数,是指在抗菌药物治疗过程中严格限制选择出耐药突变菌株的能力,MIC检测的是优势菌群对药物的敏感性,而MPC则检测的是突变菌群对药物的敏感性,在选择药物时其血清和组织内的药物浓度应尽可能长时间地高于MTB的MPC。
有研究显示,该药对MTB菌株的MPC50、MPC90分别为0畅6、1畅2mg/L,而其药时曲线下面积(AUC)很大,为140畅3mg・h-1・L-1,表明该药选择出耐药突变菌株的可能性很小,即产生耐药的机会也很少[12]。
三、体内抗菌作用
早期杀菌活性(EBA)是指抗结核治疗最初几天患者痰液中MTB浓度的下降速度以每天痰液中log10菌落形成单位(cfu)/ml的下降表示。
Dietze等[13]研究结果显示,利奈唑胺的EBA(即治疗0~2d)(0畅18~0畅26log10cfu・ml-1・d-1)低于异烟肼(0畅67log10cfu・ml-1・d-1),延迟EBA(治疗第2~7天)也较弱(0畅04~0畅09log10cfu・ml-1・d-1)。
目前缺乏系统性利奈唑胺体内抗菌作用的研究资料。
基金项目:上海市传染病公共卫生重点学科建设(08GWZX0104)
作者单位:200433 同济大学附属上海市肺科医院上海市结核(肺)重点实验室
通讯作者:肖和平,Email:xiaoheping_sars@163.com
四、药代动力学
利奈唑胺口服吸收迅速、完全,tmax为1~2h,生物利用度约为100%,口服375mg和625mg后最大血药浓度(Cmax)约为12mg/L和18mg/L,口服或静脉给药的稳态Cmax相似,故无需调整药量。
高脂饮食可使tmax从1畅5h推迟到2畅2h,使Cmax降低17%,但AUC不变。
本品血浆蛋白结合率约为31%,分布容积为40~50L。
其代谢主要通过吗啉环的氧化,生成无活性的氨基乙氧乙酸(代谢物A)和羟乙甘氨酸(代谢物B)。
细胞色素P450不参与本品代谢。
本品为双通道排泄,即肾与非肾途径,消除半衰期为4畅5~5畅5h。
口服400mg后1畅5h达高峰,峰浓度为8~10mg/L,血中半衰期为4畅4~5畅2h,肺泡上皮表面衬液、肺泡巨噬细胞和支气管黏膜的浓度分别为25畅1、8畅1、10畅7mg/L[2唱5]。
成人中,年龄、性别对药代动力学性质没有影响,无需调整剂量。
在儿童与青少年中,各年龄组间药代动力学性质亦无明显差异。
在肾功能不全患者中,利奈唑胺的药代动力学数据改变不大,随着内生肌酐清除率的下降,其AUC及半衰期数值轻度上升。
在轻至中度肝功能损害者中,利奈唑胺剂量无需调整,尚缺乏重度肝功能损害患者的临床资料[3唱5]。
五、临床研究
利奈唑胺用于结核病治疗研究的时间尚较短,现有临床报道都是小样本的研究,各文献报道所使用的剂量、给药方法、联合用药种类、疗程、选择的病例对象各不相同,有效率、不良反应严重程度和发生率也不尽相同。
1畅临床效果评估:2005年,Fortún等[14]最早报道应用利奈唑胺联合其他药物治疗5例MDR唱TB患者,治疗6周时痰培养MTB均阴转,3例为临床和微生物学治愈,1例失访。
vonderLippe等[15]采用含利奈唑胺方案治疗10例MDR唱TB患者,所有MDR唱TB菌株均对利奈唑胺敏感(MIC<4mg/L),9例患者获得治愈,1例不能坚持治疗且合并AIDS死于全身结核病播散。
Ntziora等[16]报道应用含利奈唑胺方案治疗23例MDR唱TB患者,其中14例治愈,痰培养MTB阴性或临床症状消失。
Condos等[17]应用含利奈唑胺方案治疗7例XDR唱TB患者的结果表明,所有患者在0~118d(平均53d)时痰培养MTB均转阴性,临床症状均改善,影像学病灶吸收或好转。
Park等[18]报道8例MDR唱TB患者经过利奈唑胺治疗3~18个月,所有患者痰菌转阴,平均阴转时间为(82±47)d;1例患者完成了18个月利奈唑胺治疗,2例患者接受了15~17个月的利奈唑胺治疗,3例利奈唑胺治疗时间为7~9个月,2例患者在治疗过程中因严重的呼吸衰竭死亡。
Nam等[19]报道治疗11例难治性MDR唱TB患者(其中4例XDR唱TB),所有患者分离的菌株均对利奈唑胺敏感(MIC值≤1mg/L),治疗后9例患者痰菌转阴性(平均痰菌转阴性时间为1个月),但停用利奈唑胺后有3例患者复阳,6例持续阴性。
Koh等[20]报道使用利奈唑胺300mg/d,平均治疗时间为359d,结果22例(92%)痰菌转阴性(平均转阴时间89d)。
Migliori等[21]总结了欧洲四个国家应用利奈唑胺治疗85例MDR/XDR唱TB患者的结果,认为该药可加速痰菌阴转,提高治疗成功率。
Aggarwal等[22]应用利奈唑胺治疗XDR唱TB也取得一定的临床效果。
以上研究表明,利奈唑胺在治疗耐药结核病方面显示了一定的优势。
2畅不良反应评估:Fortún等[14]报道的5例患者中4例在治疗过程中出现贫血,2例出现外周神经炎。
vonderLippe等[15]报道的10例中有7例患者出现严重不良反应而被迫终止利奈唑胺治疗,其中6例出现外周神经炎,5例骨髓抑制(3例给予输血),停用利奈唑胺后骨髓功能恢复正常,但外周神经炎未完全好转。
Ntziora等[16]报道主要不良反应为外周神经炎、视神经炎、贫血等。
Condos等[17]报道的7例XDR唱TB患者中3例出现可逆性中性粒细胞减少,2例出现外周神经炎。
Park等[18]报道8例接受治疗者中,4例发生外周神经炎(给予了阿米替林、加巴喷丁和维生素B6治疗后好转);2例视神经炎终止利奈唑胺治疗后好转;无症状贫血1例。
Nam等[19]报道11例接受治疗的肺结核患者中9例出现严重不良反应而中断治疗,其中有8例在治疗3~6个月(平均4个月)后出现外周神经炎,3例发展为视神经炎,2例出现贫血需要输血治疗,余下2例利奈唑胺治疗时间分别为16和24个月,无严重不良反应发生。
Koh等[20]报道采用利奈唑胺(300mg/d)治疗的不良反应(尤其是神经毒性)明显减少。
Migliori等[21]总结了欧洲四个国家应用利奈唑胺治疗MDR/XDR唱TB患者的结果,85例中35例(41畅2%)患者出现了血小板减少症、贫血和外周神经炎。
综合文献,利奈唑胺的不良反应有:腹泻、恶心、呕吐、头痛、口腔念珠菌病、阴道念珠菌病、味觉改变、肝功能异常(包括丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、碱性磷酸酶升高、总胆红素升高等)、肾
功能损害、贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、骨髓抑制、外周神经炎、视神经炎等,不良反应多为轻至中度,一般不影响用药。
利奈唑胺严重的不良反应为外周神经炎和骨髓抑制(包括血小板减少症、贫血等),应注意密切观察[2唱5,14唱17,21]。
3畅推荐剂量:Fortún等[14]开始治疗剂量为600mg/d,2例因药物不良反应将剂量减至300mg/d,认为利奈唑胺治疗MDR唱TB的疗效确切,但应密切观察药物的不良反应。
vonderLippe等[15]对利奈唑胺用法为每次600mg,每日2次,治疗时间为6~40周,平均17周。
Park等[18]用法为利奈唑胺初始剂量每次600mg,每日2次,共2周,之后调整剂量至600mg,每日一次,认为每天给予半量利奈唑胺治疗MDR唱TB可取得良好的效果,并可降低了血液系统不良反应的发生率和治疗费用,但并不能降低神经系统的不良反应。
Nam等[19]用法是每次300mg,每日2次;或每次600mg,每日1次,认为半量利奈唑胺治疗难治性MDR唱TB可取得较好的临床疗效,但长期应用患者往往还是不能耐受,进一步研究重点应放在探索其治疗MDR唱TB的最适剂量以及最佳疗程。
Koh等[20]推荐利奈唑胺300mg/d。
Yew等[23]认为,利奈唑胺可推荐用于MDR唱TB的治疗,综合其利与弊,利奈唑胺在强化期应用2~3个月为妥,考虑剂量减半并不能减少外周神经炎的发生,因此,建议全量使用[24]。
目前,关于利奈唑胺的剂量和疗程尚没有统一的意见,根据文献报道及笔者的经验,推荐开始时每日治疗剂量1200mg,每日2次;为减少不良反应,4~6周后减少至600mg,每日1次;总疗程暂推荐3~6个月。
六、展望
综上所述,利奈唑胺具有强大的抗MTB作用,尤其对耐药菌株同样具有高度的杀菌活性,临床用于MDR唱TB和XDR唱TB的治疗取得了满意的疗效;不良反应的发生率虽然较高,但多为轻到中等度不良反应,一般不影响治疗,有一定的应用前景。
然而,令人遗憾的是目前尚缺乏有关利奈唑胺治疗结核病的大样本随机对照临床研究资料,对其确切疗效、不良反应、合理的剂量和疗程尚缺乏统一的认识,有待进一步的研究;在有效抗结核药种类非常有限的情况下,对利奈唑胺的抗结核作用进行深入的研究很有必要,也很有希望。
参 考 文 献
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(收稿日期:2009唱09唱01)
(本文编辑:戚红丹)本文文献标引格式:唐神结,肖和平.利奈唑胺抗结核作用的研究及其最新进展[J/CD].中华临床医师杂志:电子版,2010,4(1):63-66.。