利奈唑胺抗结核作用的研究及其最新进展

・综述・利奈唑胺抗结核作用的研究及其最新进展
唐神结　肖和平
近年来，耐药结核病尤其是耐多药结核病（ｍｕｌｔｉ唱ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ＭＤＲ唱ＴＢ）和广泛耐药结核病（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ＸＤＲ唱ＴＢ）的流行与传播引起了全球学者的极大关注［１］。

然而，由于缺乏有效的药物，耐药结核病的治疗问题一直困扰着广大结核病防治工作者［２］。

利奈唑胺（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）为恶唑烷酮类抗菌药物，是继磺胺类和喹诺酮类后上市的又一类全新合成抗菌药物，该药以其独特的作用机制、良好的抗菌活性而备受关注。

该药主要用于控制耐万古霉素革兰阳性球菌所引起的感染，最近研究显示，利奈唑胺具有良好的抗结核分枝杆菌（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ＭＴＢ）作用，对耐药菌株也显示了强大的抗菌活性，不少医师采用利奈唑胺治疗ＭＤＲ唱ＴＢ和ＸＤＲ唱ＴＢ取得了一定的临床效果，现总结介绍如下。

一、作用机制
利奈唑胺抗ＭＴＢ的作用机制为与核糖体５０Ｓ亚基结合，抑制ｍＲＮＡ与核糖体连接，阻止７０Ｓ起始复合物的形成，从而在翻译的早期阶段抑制细菌蛋白质合成。

利奈唑胺作用的靶位点为２３ＳｒＲＮＡ、核糖体Ｌ４和
Ｌ２２、Ｅｒｍ唱３７甲基转移酶以及ｗｈｉＢ７调节蛋白等。

由于该药独特的作用特点，故与其他的蛋白合成抑制剂间无交叉耐药发生。

在体外也不易诱导细菌耐药性的产生［２唱５］。

二、体外抗菌作用
最新的研究结果表明，利奈唑胺具有较强的抗分枝杆菌作用，其抗ＭＴＢ的最低抑菌浓度（ＭＩＣ）值为０畅１２５～１ｍｇ／Ｌ，对敏感菌株和耐药菌株具有同等的抗菌活性，对快速增殖期和静止期菌群均有抗菌作用［６唱８］。

Ａｌｃａｌá等［６］采用比例法和Ｅ唱ｔｅｓｔ法测定了１１７株敏感和耐药ＭＴＢ菌株对利奈唑胺的敏感性，结果发现，其抗敏感和耐药ＭＴＢ菌株的ＭＩＣ值为０畅１２５～１ｍｇ／Ｌ，ＭＩＣ５０为０畅５ｍｇ／Ｌ，ＭＩＣ９０为０畅５～１ｍｇ／Ｌ，显示了强大的杀菌活性。

一些学者研究发现，利奈唑胺抗ＭＤＲ菌株的ＭＩＣ值为０畅１２５～８ｍｇ／Ｌ，ＭＩＣ５０为４ｍｇ／Ｌ，ＭＩＣ９０为８ｍｇ／Ｌ，推荐以ＭＩＣ值≤８ｍｇ／Ｌ作为其敏感性的分界点，２８６株ＭＤＲ唱ＴＢ菌株和９株ＸＤＲ唱ＴＢ菌株中仅２株（０畅７％）显示对利奈唑胺耐药［７，９］。

Ｈｕａｎｇ等［１０］最近研究结果显示，利奈唑胺抗敏感菌株和ＭＤＲ菌株的ＭＩＣ值为０畅１２５～４ｍｇ／Ｌ，ＭＩＣ５０和ＭＩＣ９０均为０畅５ｍｇ／Ｌ，ＭＤＲ菌株中有些耐喹诺酮类和利福布汀。

Ｔａｔｏ等［１１］也证实其利奈唑胺抗耐药（包括ＭＤＲ唱ＴＢ）菌株的ＭＩＣ值很低（０畅１２～０畅５ｍｇ／Ｌ）。

以上研究表明利奈唑胺在体外具有极强的杀灭ＭＴＢ作用。

防突变浓度（ｍｕｔａｎｔｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，ＭＰＣ）是一种新的微生物学评价参数，是指在抗菌药物治疗过程中严格限制选择出耐药突变菌株的能力，ＭＩＣ检测的是优势菌群对药物的敏感性，而ＭＰＣ则检测的是突变菌群对药物的敏感性，在选择药物时其血清和组织内的药物浓度应尽可能长时间地高于ＭＴＢ的ＭＰＣ。

有研究显示，该药对ＭＴＢ菌株的ＭＰＣ５０、ＭＰＣ９０分别为０畅６、１畅２ｍｇ／Ｌ，而其药时曲线下面积（ＡＵＣ）很大，为１４０畅３ｍｇ・ｈ－１・Ｌ－１，表明该药选择出耐药突变菌株的可能性很小，即产生耐药的机会也很少［１２］。

三、体内抗菌作用
早期杀菌活性（ＥＢＡ）是指抗结核治疗最初几天患者痰液中ＭＴＢ浓度的下降速度以每天痰液中ｌｏｇ１０菌落形成单位（ｃｆｕ）／ｍｌ的下降表示。

Ｄｉｅｔｚｅ等［１３］研究结果显示，利奈唑胺的ＥＢＡ（即治疗０～２ｄ）（０畅１８～０畅２６ｌｏｇ１０ｃｆｕ・ｍｌ－１・ｄ－１）低于异烟肼（０畅６７ｌｏｇ１０ｃｆｕ・ｍｌ－１・ｄ－１），延迟ＥＢＡ（治疗第２～７天）也较弱（０畅０４～０畅０９ｌｏｇ１０ｃｆｕ・ｍｌ－１・ｄ－１）。

目前缺乏系统性利奈唑胺体内抗菌作用的研究资料。

基金项目：上海市传染病公共卫生重点学科建设（０８ＧＷＺＸ０１０４）
作者单位：２００４３３　同济大学附属上海市肺科医院上海市结核（肺）重点实验室
通讯作者：肖和平，Ｅｍａｉｌ：ｘｉａｏｈｅｐｉｎｇ＿ｓａｒｓ＠１６３．ｃｏｍ
四、药代动力学
利奈唑胺口服吸收迅速、完全，ｔｍａｘ为１～２ｈ，生物利用度约为１００％，口服３７５ｍｇ和６２５ｍｇ后最大血药浓度（Ｃｍａｘ）约为１２ｍｇ／Ｌ和１８ｍｇ／Ｌ，口服或静脉给药的稳态Ｃｍａｘ相似，故无需调整药量。

高脂饮食可使ｔｍａｘ从１畅５ｈ推迟到２畅２ｈ，使Ｃｍａｘ降低１７％，但ＡＵＣ不变。

本品血浆蛋白结合率约为３１％，分布容积为４０～５０Ｌ。

其代谢主要通过吗啉环的氧化，生成无活性的氨基乙氧乙酸（代谢物Ａ）和羟乙甘氨酸（代谢物Ｂ）。

细胞色素Ｐ４５０不参与本品代谢。

本品为双通道排泄，即肾与非肾途径，消除半衰期为４畅５～５畅５ｈ。

口服４００ｍｇ后１畅５ｈ达高峰，峰浓度为８～１０ｍｇ／Ｌ，血中半衰期为４畅４～５畅２ｈ，肺泡上皮表面衬液、肺泡巨噬细胞和支气管黏膜的浓度分别为２５畅１、８畅１、１０畅７ｍｇ／Ｌ［２唱５］。

成人中，年龄、性别对药代动力学性质没有影响，无需调整剂量。

在儿童与青少年中，各年龄组间药代动力学性质亦无明显差异。

在肾功能不全患者中，利奈唑胺的药代动力学数据改变不大，随着内生肌酐清除率的下降，其ＡＵＣ及半衰期数值轻度上升。

在轻至中度肝功能损害者中，利奈唑胺剂量无需调整，尚缺乏重度肝功能损害患者的临床资料［３唱５］。

五、临床研究
利奈唑胺用于结核病治疗研究的时间尚较短，现有临床报道都是小样本的研究，各文献报道所使用的剂量、给药方法、联合用药种类、疗程、选择的病例对象各不相同，有效率、不良反应严重程度和发生率也不尽相同。

１畅临床效果评估：２００５年，Ｆｏｒｔúｎ等［１４］最早报道应用利奈唑胺联合其他药物治疗５例ＭＤＲ唱ＴＢ患者，治疗６周时痰培养ＭＴＢ均阴转，３例为临床和微生物学治愈，１例失访。

ｖｏｎｄｅｒＬｉｐｐｅ等［１５］采用含利奈唑胺方案治疗１０例ＭＤＲ唱ＴＢ患者，所有ＭＤＲ唱ＴＢ菌株均对利奈唑胺敏感（ＭＩＣ＜４ｍｇ／Ｌ），９例患者获得治愈，１例不能坚持治疗且合并ＡＩＤＳ死于全身结核病播散。

Ｎｔｚｉｏｒａ等［１６］报道应用含利奈唑胺方案治疗２３例ＭＤＲ唱ＴＢ患者，其中１４例治愈，痰培养ＭＴＢ阴性或临床症状消失。

Ｃｏｎｄｏｓ等［１７］应用含利奈唑胺方案治疗７例ＸＤＲ唱ＴＢ患者的结果表明，所有患者在０～１１８ｄ（平均５３ｄ）时痰培养ＭＴＢ均转阴性，临床症状均改善，影像学病灶吸收或好转。

Ｐａｒｋ等［１８］报道８例ＭＤＲ唱ＴＢ患者经过利奈唑胺治疗３～１８个月，所有患者痰菌转阴，平均阴转时间为（８２±４７）ｄ；１例患者完成了１８个月利奈唑胺治疗，２例患者接受了１５～１７个月的利奈唑胺治疗，３例利奈唑胺治疗时间为７～９个月，２例患者在治疗过程中因严重的呼吸衰竭死亡。

Ｎａｍ等［１９］报道治疗１１例难治性ＭＤＲ唱ＴＢ患者（其中４例ＸＤＲ唱ＴＢ），所有患者分离的菌株均对利奈唑胺敏感（ＭＩＣ值≤１ｍｇ／Ｌ），治疗后９例患者痰菌转阴性（平均痰菌转阴性时间为１个月），但停用利奈唑胺后有３例患者复阳，６例持续阴性。

Ｋｏｈ等［２０］报道使用利奈唑胺３００ｍｇ／ｄ，平均治疗时间为３５９ｄ，结果２２例（９２％）痰菌转阴性（平均转阴时间８９ｄ）。

Ｍｉｇｌｉｏｒｉ等［２１］总结了欧洲四个国家应用利奈唑胺治疗８５例ＭＤＲ／ＸＤＲ唱ＴＢ患者的结果，认为该药可加速痰菌阴转，提高治疗成功率。

Ａｇｇａｒｗａｌ等［２２］应用利奈唑胺治疗ＸＤＲ唱ＴＢ也取得一定的临床效果。

以上研究表明，利奈唑胺在治疗耐药结核病方面显示了一定的优势。

２畅不良反应评估：Ｆｏｒｔúｎ等［１４］报道的５例患者中４例在治疗过程中出现贫血，２例出现外周神经炎。

ｖｏｎｄｅｒＬｉｐｐｅ等［１５］报道的１０例中有７例患者出现严重不良反应而被迫终止利奈唑胺治疗，其中６例出现外周神经炎，５例骨髓抑制（３例给予输血），停用利奈唑胺后骨髓功能恢复正常，但外周神经炎未完全好转。

Ｎｔｚｉｏｒａ等［１６］报道主要不良反应为外周神经炎、视神经炎、贫血等。

Ｃｏｎｄｏｓ等［１７］报道的７例ＸＤＲ唱ＴＢ患者中３例出现可逆性中性粒细胞减少，２例出现外周神经炎。

Ｐａｒｋ等［１８］报道８例接受治疗者中，４例发生外周神经炎（给予了阿米替林、加巴喷丁和维生素Ｂ６治疗后好转）；２例视神经炎终止利奈唑胺治疗后好转；无症状贫血１例。

Ｎａｍ等［１９］报道１１例接受治疗的肺结核患者中９例出现严重不良反应而中断治疗，其中有８例在治疗３～６个月（平均４个月）后出现外周神经炎，３例发展为视神经炎，２例出现贫血需要输血治疗，余下２例利奈唑胺治疗时间分别为１６和２４个月，无严重不良反应发生。

Ｋｏｈ等［２０］报道采用利奈唑胺（３００ｍｇ／ｄ）治疗的不良反应（尤其是神经毒性）明显减少。

Ｍｉｇｌｉｏｒｉ等［２１］总结了欧洲四个国家应用利奈唑胺治疗ＭＤＲ／ＸＤＲ唱ＴＢ患者的结果，８５例中３５例（４１畅２％）患者出现了血小板减少症、贫血和外周神经炎。

综合文献，利奈唑胺的不良反应有：腹泻、恶心、呕吐、头痛、口腔念珠菌病、阴道念珠菌病、味觉改变、肝功能异常（包括丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、碱性磷酸酶升高、总胆红素升高等）、肾
功能损害、贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、骨髓抑制、外周神经炎、视神经炎等，不良反应多为轻至中度，一般不影响用药。

利奈唑胺严重的不良反应为外周神经炎和骨髓抑制（包括血小板减少症、贫血等），应注意密切观察［２唱５，１４唱１７，２１］。

３畅推荐剂量：Ｆｏｒｔúｎ等［１４］开始治疗剂量为６００ｍｇ／ｄ，２例因药物不良反应将剂量减至３００ｍｇ／ｄ，认为利奈唑胺治疗ＭＤＲ唱ＴＢ的疗效确切，但应密切观察药物的不良反应。

ｖｏｎｄｅｒＬｉｐｐｅ等［１５］对利奈唑胺用法为每次６００ｍｇ，每日２次，治疗时间为６～４０周，平均１７周。

Ｐａｒｋ等［１８］用法为利奈唑胺初始剂量每次６００ｍｇ，每日２次，共２周，之后调整剂量至６００ｍｇ，每日一次，认为每天给予半量利奈唑胺治疗ＭＤＲ唱ＴＢ可取得良好的效果，并可降低了血液系统不良反应的发生率和治疗费用，但并不能降低神经系统的不良反应。

Ｎａｍ等［１９］用法是每次３００ｍｇ，每日２次；或每次６００ｍｇ，每日１次，认为半量利奈唑胺治疗难治性ＭＤＲ唱ＴＢ可取得较好的临床疗效，但长期应用患者往往还是不能耐受，进一步研究重点应放在探索其治疗ＭＤＲ唱ＴＢ的最适剂量以及最佳疗程。

Ｋｏｈ等［２０］推荐利奈唑胺３００ｍｇ／ｄ。

Ｙｅｗ等［２３］认为，利奈唑胺可推荐用于ＭＤＲ唱ＴＢ的治疗，综合其利与弊，利奈唑胺在强化期应用２～３个月为妥，考虑剂量减半并不能减少外周神经炎的发生，因此，建议全量使用［２４］。

目前，关于利奈唑胺的剂量和疗程尚没有统一的意见，根据文献报道及笔者的经验，推荐开始时每日治疗剂量１２００ｍｇ，每日２次；为减少不良反应，４～６周后减少至６００ｍｇ，每日１次；总疗程暂推荐３～６个月。

六、展望
综上所述，利奈唑胺具有强大的抗ＭＴＢ作用，尤其对耐药菌株同样具有高度的杀菌活性，临床用于ＭＤＲ唱ＴＢ和ＸＤＲ唱ＴＢ的治疗取得了满意的疗效；不良反应的发生率虽然较高，但多为轻到中等度不良反应，一般不影响治疗，有一定的应用前景。

然而，令人遗憾的是目前尚缺乏有关利奈唑胺治疗结核病的大样本随机对照临床研究资料，对其确切疗效、不良反应、合理的剂量和疗程尚缺乏统一的认识，有待进一步的研究；在有效抗结核药种类非常有限的情况下，对利奈唑胺的抗结核作用进行深入的研究很有必要，也很有希望。

参　考　文　献
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（收稿日期：２００９唱０９唱０１）
（本文编辑：戚红丹）本文文献标引格式：唐神结，肖和平．利奈唑胺抗结核作用的研究及其最新进展［Ｊ／ＣＤ］．中华临床医师杂志：电子版，２０１０，４（１）：６３－６６．。