P53基因之于肺癌

p53是目前公认的一种抑癌基因, 是细胞增殖的调控因子, 其基因突变、失活和某些癌基因的激活, 共同促进肿瘤的发生发展。

p53基因位于第17号染色体(17p13. 1), 其编码产物是含有393个氨基酸的核磷蛋白, 相对分子质量为53kd, 全长16～20kb, 有11个外显子和10个内含子组成, 其中4个位于外显子5- 8上, 是人类肿瘤突变的热点区。

p53基因异常主要有点突变、基因缺失和基因重组, 这些异常与人类肿瘤, 特别是大肠癌、乳腺癌、肺癌的发生发展有密切关系。

文献一．

肺癌基因检测

肺癌中遗传学改变及其相应的靶向药物遗传学改变(驱动事件) 针对肺癌驱动事件的活性靶向药物 EGFR突变厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼 ALK重排克唑替尼表皮生长因子受体2（HER2）突变曲妥珠单抗、阿法替尼（FDA） BRAF突变Vemurafenib（维罗非尼）、Dabrafenib（达拉非尼）MET扩增克唑替尼 ROS1基因融合克唑替尼 RET基因融合Cabozantinib（卡博替尼） OS 总生存期（Overall Survival）mOS 中位（数）总生存期PFS 无进展生存期（Progression-Free Survival）mPFS 中位（数）无进展生存期ORR 客观缓解率（Objective Response Rate）指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，包括CR+PR的病例。OR 总缓解率（Overall Response 或者Overall Remission）经过治疗CR+PR病人总数占对于总的可评价病例数的比例。CR 完全缓解(Complete Response) PR 部分缓解(Partial Response) SD 疾病稳定（Stable Disease）PD 疾病进展（Progression Disease）DCR 疾病控制率(Disease Control Rate)=CR+PR+SD DOR 疾病缓解时间(Duration of Response）=CR/PR到PD/死亡的时间TTP 肿瘤进展时间( Time To Progress) TTF 治

疗失败时间（Time To Treatment Failure）QoL 生命质量（Quality Of Life）MTD 最大耐受剂量(Maximum Tolerated Do

肺癌的早期诊断与治疗

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 肺癌的早期诊断与治疗吐故纳新肺癌的早期诊断与治疗新进展当前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤是肺癌，其发病率和死亡率在世界范围内居高不下，占所有肿瘤死亡事件的 17.6%，成为肿瘤死亡的最主要原因； 70%以上的肺癌患者在首次就诊时已经处于中晚期， 5 年生存率不到15%。最近的研究进展提高了早期肺癌的检出率，改善了肺癌患者的生存质量。早期诊断：提高肺癌的早期诊断率，改善肺癌患者的预后Ⅰ 期肺癌经过外科手术治疗后，部分患者能够获得较长的生存期，但多数肺癌患者确诊时已为不可治愈的晚期，因此，肺癌的早期诊断是提高肺癌治愈率与预后的关键。那么如何做到肺癌早期诊断？肺癌早期诊断的手段有哪些？近年来，由于生物学和影像学等领域的理论与技术进展，肺癌的早期诊断已成为可能。 1 .胸片检查发现肺内结节的限度是直径大于 1 厘米，而此时肿瘤可能已经侵犯支气管上皮和血管上皮。同普通胸片相比，胸部 CT 在发现外周肺病变方面更加有效。文献报道，低剂量 CT 检出肺内小结节的敏感性是普通胸片的1 0 倍。 1 / 8

目前，日本和美国已应用此项技术进行肺癌筛查研究。研究证明，同以往的应用胸部 X 线加痰细胞学检查相比，低剂量 CT 可以发现更多的肺癌，经 CT 筛查的可切除的早期肺癌更多。因此有学者建议，大于 60 岁的吸烟者需每年作低剂量螺旋 CT 筛查。 2.经皮细针针吸活检在诊断肺部恶性结节方面极准确，敏感性70％～1 00％，但为有创性检查，有一定的并发症，如气胸和咯血等。 3.痰细胞学检查就是利用痰液检查寻找癌细胞，特别是多次痰检，对诊断起源于大气管的中心性肿瘤，如鳞癌和小细胞癌是有帮助的。起源于小气管的外周性肿瘤，如腺癌，特别是直径 2 厘米者，仅偶尔可被痰检发现，但却有重要意义。痰检筛查早期肺癌的敏感性是 20％～30％。痰细胞学检查最大优势在于无创，被检者易于接受，但其最大的局限性在于其阳性率仍有待提高。近年来，一种新的液基细胞学技术被应用于痰检，在取材细胞分离涂片、背景以及细胞结构观察上都较传统的方法有很大改进，敏感性和准确率有明显提高。 4.普通纤维支气管镜是获得肺癌组织学证据最常用的诊断工具，然而在诊断早期肺癌方面却有局限性，因为这些病变肉眼难以

肺癌需与哪些疾病鉴别

肺癌需与哪些疾病鉴别肺癌因发病部位、病理类型和病程早晚的不同，呈现的病症表现和Ｘ线征象也多种多样，极易与其它肺部疾病混淆。因此，肺癌特别是早期病例的鉴别诊断，对早期诊断早期治疗具有重要意义。那么肺癌需与哪些疾病鉴别呢？(一)肺结核病1．肺结核球易与周围型肺癌混淆。肺结核球多见于青年病人。病变常位于上叶尖、后段或下叶背段，一般增长不明显，病程较长，在Ｘ线片上块影密度不均匀，可见到稀疏透光区，常有钙化点，边缘光滑，分界清楚，肺内常另有散在性结核病灶。2．粟粒性肺结核的Ｘ线征象与弥漫型细支气管肺泡癌相似。粟粒性肺结核常见于青年，发热、盗汗等全身毒性症状明显，抗结核药物治疗可改善症状，病灶逐渐吸收。3．肺门淋巴结结核在Ｘ线片上的肺门块影可能误诊为中央型肺癌。肺门淋巴结结核多见于青幼年，常有结核感染症状，很少有咯血，结核菌素试验常为阳性，抗结核药物治疗效果好。值得提出的是少数病人肺癌可以与肺结核合并存在，由于临床上无特殊表现，Ｘ线征象又易被忽视，临床医师常易满足于肺结核的诊断而忽略同时存在的癌肿病变，以致往往延误肺癌的早期诊断。因此，对于中年以上的肺结核病人，在肺结核病灶部位或其它肺野内呈现块状阴影，经抗结核药物治疗肺部病灶未见好转，块影反而增大或伴有肺段或肺叶不张，一侧肺门阴影增宽等情况时，都应引起结核与肺癌并存的高度怀疑，必须进一步作痰细胞学检查和支气管镜检查等。(二)肺部炎症1．支气管肺炎早期肺癌产生的阻塞性肺炎易被误诊为支气管肺炎。支气管肺炎一般起病较急，发热、寒战等感染症状比较明显，经抗菌药物治疗后症状迅速消失，肺部病变也较快吸收。如炎症吸收缓慢或反复出现，应进一步深入检查。2．肺脓肿肺癌中央部分坏死液化形成癌性空洞时，Ｘ线征象易与肺脓肿混淆。肺脓肿病例常有吸入性肺炎病史。急性期有明显的感染症状，痰量多，呈脓性，有臭味。Ｘ线片上空洞壁较薄，内壁光滑，有液平面，脓肿周围的肺组织或胸膜常有炎性病变。支气管造影时造影剂多可进入空洞，并常伴有支气管扩张。(三)其他胸部肿瘤1．肺部良性肿瘤肺部良性肿瘤有时须与周围型肺癌相鉴别。肺部良性肿瘤一般不呈现临床症状，生长缓慢，病程长。在Ｘ线片上显示接近圆形的块影，可有钙化点，轮廓整齐，边界清楚，多无分叶状。2．肺部孤立性转移性癌肺部孤立性转移癌很难与原发性周围型肺癌相区别。鉴别诊断主要依靠详细病史和原发癌肿的症状和体征。肺转移性癌一般较少呈现呼吸道症状和痰血，痰细胞学检查不易找到癌细胞。3．纵隔肿瘤中央型肺癌有时可能与纵隔肿瘤混淆。诊断性人工气胸有助于明确肿瘤所在的部位。纵隔肿瘤较少出现咯血，痰细胞学检查未

病例分析——肺癌

第三章病例分析——肺癌一、概论 1.概念肺癌是最常见的肺部原发性恶性肿瘤，起源于支气管粘膜或腺体，亦称支气管肺癌，常有区域性淋巴结转移和血行播散，早期常有刺激性咳嗽、痰中带血等呼吸道症状，病情进展速度与肿瘤的组织学类型、分化程度等生物学特性有关。本病发病随年龄增长而增加，发病高峰在60～79岁之间。 2.病因病因和发病机制迄今尚未明确。大量资料说明肺癌的发病与下列因素有关：吸烟；空气污染；职业致癌因子；电离辐射；饮食与营养；遗传因素以及其他，如病毒感染、某些慢性肺部疾病与支气管肺癌的发生也有一定关系。 3.分类按解剖学部位分类（1）中央型肺癌：发生在段支气管至主支气管的癌肿称为中央型，约占3/4，以鳞状上皮细胞癌和小细胞未分化癌较多见。（2）周围型肺癌：发生在段支气管以下的癌称为周围型，约占l／4，以腺癌较为多见。

按组织学分类按细胞分化程度、形态特征和生物学特点，目前将肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，后者包括鳞癌，腺癌，大细胞癌和鳞腺癌。二、诊断要点 1.40岁以上男性，长期重度吸烟史。 2.症状体征 ①原发肿瘤引起的症状体征咳嗽：多为阵发性刺激性呛咳，无痰或少许泡沫痰；肺泡癌可有大量粘液痰。咯血：以中央型多见，多为痰中带血或间断性血痰。喘鸣、气急、胸闷、发热、厌食、乏力、体重下降等。 ②肿瘤局部扩展引起的症状体征胸痛、呼吸困难、吞咽困难、声音嘶哑。上腔静脉阻塞综合征：胸壁静脉曲张和上肢，颈面部水肿。 Horner综合征：肺上沟瘤（Pancoast's tumor），癌肿侵犯或压迫颈交感神经导致患侧眼睑下垂，瞳孔缩小，眼球内陷，同侧额部无汗。 ③肿瘤远处转移引起的症状和体征脑，中枢神经系统转移，骨转移。 ④肺癌作用于其他系统引起的肺外表现--副肿瘤综合征。 Ⅰ.异位内分泌综合征：如抗利尿激素分泌异常综合征，异位ACTH综合征，神经肌肉综合征，高钙血症，类癌综合征。 Ⅱ.其他肺外表现：多发性周围神经炎，肌无力样综合征，肥大性肺性骨关节病。 3.实验室和辅助检查 ①胸部X线检查 1）中心型肺癌直接X线征象：多为一侧肺门类圆形阴影，边缘毛糙，可有分叶或切迹等表现。与肺不张，阻塞性肺炎并存时，可呈现反“S”形征象，有诊断意义。

肺癌靶向治疗中需注意基因突变类型

肺癌靶向治疗中需注意基因突变类型肺癌在癌症的发病率和病死率中名列前茅，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌患者的75％一80％。近年来，有关NSCLC的分子生物学研究发展迅速，为靶向治疗NSCLC提供了可能。表皮生长因子受体（EGFR）靶位备受国内外学者的关注。酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI），如吉非替尼和厄洛替尼等通过结合三磷酸腺苷的酪氨酸激酶结构域破坏EGFR活性，所以EGFR-TKI已成为治疗NSCLC的常用药物，并取得了很好的疗效。但近年的研究结果表明，存在KRAS突变的患者表现出TKI原发耐药现象，所以，尽早判断肿瘤是否存在KRAS突变至关重要。在临床中，寻求一种针对KRAS 基因突变的药物非常紧迫。目前，治疗NSCLC的靶向抗肿瘤药物EGFR-TKI越来越受到研究人员的重视。EGFR-TKI 对携带EGFR突变基因的NSCLC患者具有显着疗效。研究结果显示，携带exonl8、19和21突变的患者中75％一95％的病例对EGFR-TKI敏感，但KRAS基因突变会导致TKI耐药。TRIBUTE大型随机对照研究结果显示，存在KRAS基因突变的患者生存时间明显缩短，提示KRAS基因突变是影响TKI药物疗效的不利因素。因此，确定肿瘤原发灶和转移灶中KRAS 和EGFR基因的突变位点对选择药物治疗对象至关重要。一项国内的研究检测了150例NSCLC患者肿瘤原发灶和转移灶中KRAS和EGFR基因突变情况，结果发现，原发灶和转移灶中相关基因突变位点不完全相同，KRAS和EGFR基因突变位点在原发灶和转移灶中不一致率分别为6.7％（10／150）和8.7％（13／150）。Kalikaki等发现，25例患者中原发灶和转移灶中KRAS和EGFR基因突变位点不一致率分别为24％和28％，高于本研究结果。Schmid等报道的96例患者中不一致率分别为26％和6.3％。Monaco等发现40例患者中22.5％的病例存在KRAS基因突变位点不一致。本研究结果低于国外的研究结果，推测与人种差异有关。西欧国家NSCLC患者人群中KRAS基因突变率较高，在腺癌患者中甚至达到了30％～50％，但EGFR基因的突变率低，仅为3％～8％。亚洲国家NSCLC患者则相反，EGFR突变率为30％～60％，KRAS基因的突变率为24％。转移灶中的基因突变位点与原发肿瘤中的基因突变位点不一样的现象提示，在肿瘤进展过程中仍会出现基因突变。尽管目前具体的分子机制不明确。但不可否认这对于临床治疗具有指导意义，能够部分解释有些患者转移灶对EGFR-TKI类药物具有较好的反应而原发灶无效这一现象。另一方面，当使用靶向治疗时，不应忽略原发灶和转移灶可能存在基因突变位点不一致的现象。在靶向治疗前，建议对NSCLC患者进行肿瘤组织活检，检测其原发灶和转移灶中基因突变情况，从而更好地选择适合靶向治疗的患者。综上所述，非小细胞肺癌患者原发灶和转移灶中KRAS和EGFR基因突变位点并不一致，这意味着对于已经出现转移的NSCLC患者，确定这两种基因在原发灶和转移灶中的状态对是否选择靶向治疗具有重要的参考意义。目前KRAS抑制剂的研发正加快脚步，以法尼基转移酶抑制剂为代表的创新型KRAS基因抑制剂Antroquinonol已经进入了II期临床阶段，并已经申请进入了美国FDA快速审批通道。其中，I期的临床结果已经得到了美国FDA的认可，I期临床研究中13位经过多种常规治疗方案失败的晚期非小细胞肺癌的患者，在无常规治疗方案的情况下，使用

肺癌常见突变基因EGFR与ALK的认知

肺癌常见突变基因EGFR与ALK的认知肺癌是我国发病率最高，也是我国死亡率最高的癌症，而幸运的是在我国大约有40-50%的肺癌具有敏感基因突变，最常见的是EGFR突变及ALK融合突变（欧美10%），可以应用靶向药物治疗，EGFR/ALK靶点的突变应用靶向药物有效率高达70%，明显提高患者生存质量，提高生存期。有效率虽然很高但总有一个跨不过去的坎那就是耐药。一、EGFR（表皮生长因子受体）突变 EGFR大家已经非常熟悉了，是非小细胞肺癌最常见的致癌基因，是目前肺癌靶向药物对应的主要驱动基因，常见的突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。最常见的有两种，一种是19号外显子的缺失（45%），另外一种是21号外显子L858R（40-45%）的突变。针对EGFR突变的肺癌患者，比如19外显子缺失和L858突变，常用的药物一代EGFR抑制剂厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼和二代EGFR抑制剂阿法替尼，三代奥西替尼（9291），这些药物对EGFR 突变的非小细胞肺癌患者不错的药物。但多数病人在使用第一代靶向药物1-2年时间内，就会出现耐药，肿瘤进展。其中原因有四： 1，60%的患者是由于出现继发耐药突变——T790M突变，一旦T790M突变，可以使用三代靶向药物奧希替尼（9291）； 2，20%的患者耐药是因为旁路激活，比如c-MET扩增，也就是说肿瘤细胞的增殖绕开了EGFR，走了另外一条路。如果基因检测显示MET扩增或突变，可以应用克唑替尼；

3，表型改变也是一代靶向药物产生耐药的一种情况，比如腺癌会向小细胞肺癌转化； 4，EGFR驱动基因的下游信号通路激活，也会导致的原发耐药或者获得性耐药。这种情况就要考虑化疗。奧希替尼作为一代靶向药耐药后的选择，仍然会产生耐药。比如继发C797S的共生突变，其他旁路激活等。在EGFR突变的患者中，除了常见的19/21基因突变外，还有3种罕见突变：G719X（18外显子）、S768I（20外显子）和L861Q （21外显子）。目前没有相应的靶向药物，可以选择化疗。二、ALK（间变性淋巴瘤激酶）基因融合突变 ALK融合基因突变在非小细胞肺癌患者中突变率只有3%-8%，但被称为“钻石突变”，原因是针对ALK靶点的靶向药比较多，而且有些靶向药可以逆转上个靶向药的耐药，因而患者可以获得更长的生存期。一代的ALK抑制剂克唑替尼；二代的色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼；三代的劳拉替尼。对于ALK阳性的非小细胞肺癌患者的首选治疗为克唑替尼，但出现脑转移的患者效果较差。如果出现耐药，后续治疗可以考虑二代ALK抑制剂艾乐替尼、色瑞替尼或布加替尼。布加替尼是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制这两种突变。目前FDA已经获批用于治疗克唑替尼用药期间病情进展或无法耐受克唑替尼的

双肺原发肺癌病例讨论

【一般资料】患者男性，70岁，已婚，于1999年1月无明显诱因出现咳嗽咳痰,痰中带血,伴发热,就诊于当地医院示:胸部占位,后就诊于当地部队医院行胸部增强CT示:左肺上叶边缘结节。后就诊于北京某医院行胸部CT示:左上肺肿瘤,遂遂于1999-2-4在全麻下行电视胸腔镜下左上肺病灶切除+开胸左肺上叶切除术+淋巴结清扫术,术后病理回报:中分化腺癌(1.5*0.8*0.8cm),支气管断端未见癌转移,支气管淋巴结(0/2),肺动脉旁淋巴结未见癌转移。2008年12月患者出现咳嗽,伴痰中带血,于北京某医院行胸部CT示:右上肺肺癌,于广安门医院自服中药1月后2008-12-18于天津某医院行右上肺切除术+淋巴结清扫术,术后病理切片示:细支气管肺泡癌(非粘液型),支气管断端(-),中叶及下叶结节均阴性,区域淋巴结未见转移。此后患者规律复查病情稳定无进展。今日患者为进一步诊治来院。【既往史】既往2型糖尿病史18年,规律口服“消渴丸8粒/次3/日”药物治疗,自诉血糖控制理想;胆囊切除术后15年;冠心病史9年,发作性胸闷,间断口服“丹参片(具体不详)”,病情尚稳定。否认“肝炎、结核、伤寒、疟疾”等传染病史;无外伤及输血史;对磺胺类药物、槐花及海鲜等食物过敏;预防接种史不详,系统回顾无特殊。【查体】神志清晰,应答准确,口唇无发绀,咽部无充血,右侧腹股沟可触及2.5cm*1cm肿大淋巴结,质软,活动度尚可,无红肿热痛,余浅表淋巴结

未触及,双侧季肋区分别可见一长约2cm弧形手术瘢痕,愈合良好,双肺呼吸音清晰,未闻及干湿性啰音,心率86次/分,律齐,各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音,腹平坦,右侧中腹部可见一长约12cm手术瘢痕,愈合良好,全腹无压痛,双下肢无水肿。【辅助检查】血常规、肿瘤五项、DD、凝血四项基本正常;糖化血红蛋白:8.00%;大生化:GLU10.40mmol/L,余正常。TPSA:0.722ng/ml,FPSA0.25ng/ml。心电图:窦性心律,ST改变;头颅+肺部+上腹部CT:与前片2016-12-03,2016-12-07比较:1.头颅CT平扫未见明显异常;2.符合两肺上叶术后改变,同前;3.双肺多发索条,右肺下叶外基底段及左肺上叶舌段、下叶背段多发条索伴支气管牵拉扩张,基本同前;4.主动脉及冠状动脉硬化改变;5.肝IV段钙化灶;6.胆囊显示不清,同前;7.双肾囊性病变(BosniakI型),同前。心脏彩超:左室舒张功能减低,EF%60%;锁骨上窝彩超:未见明显肿大淋巴结;腋窝淋巴结彩超:左腋下 1.0*0.4cm,右侧未见;颈部淋巴结彩超:双侧颈部多发淋巴结可见(具体:右侧1.1*0.5cm,左侧1.2*0.5cm);双侧腹股沟淋巴结彩超:双侧腹股沟区多发肿大淋巴结可见(具体:右侧较大 3.0*1.0cm,左侧2.5*0.9cm)。泌尿系统彩超:左肾囊肿,前列腺增大(4.2*3.4cm,内腺2.2cm,回声不均)。骨ECT:右侧髂骨放射性增浓。【初步诊断】 1.左肺中分化腺癌术后 2.右肺细支气管肺泡癌术后 3.冠状动脉粥样硬化性心脏病 4.2型糖尿病 5.胆囊切除术后

肺癌KRAS基因突变

非小细胞肺癌分子靶向治疗与KRAS基因突变的研究探讨非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC）的分子靶向治疗是指在肺癌分子生物学的基础上，将与肺癌发生、发展、预后等密切相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异抑制剂或药物进行治疗的方法，包括细胞生长因子受体抑制剂、血管生成抑制剂及信号传导抑制剂等药物，其中以表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR）为靶标的酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors,TKIs）应用最为广泛，代表药物有Iressa（阿斯利康公司）和Tarceva（罗氏公司）。早期临床研究发现，TKIs药物治疗化疗失败的NSCLC患者的总有效率达10%以上，进一步的亚组分析还发现，东方人种、女性、腺癌和不吸烟是TKIs药物治疗的优势人群，有效率可升高到40%以上。随后，研究发现这些临床特征与肿瘤的生物学特征有密切关系，因此采用这些临床特征选择TKIs 治疗患者可以取得良好的治疗效果。多项研究发现EGFR突变的NSCLC患者对TKIs药物有更好的反应性，而KRAS基因突变与NSCLC患者TKIs治疗的耐药密切相关。 KRAS基因突变与NSCLC分子靶向治疗美国Memorial Sloan-Kettering癌症中心在早期做了一项探索性的转化研究，文章发表于2005年，该研究发现EGFR突变的肺癌患者对TKIs药物反应性较好。而KRAS基因是EGFR信号传导通路的下游调节因子，二者在同一个肿瘤组织中是相互排斥的，意味着KRAS和EGFR基因在肺癌的进展中可能起着同样重要作用，所以该研究还探讨了KRAS基因突变与TKIs药物治疗肺腺癌敏感性的关系。该研究收集60例肺腺癌病人，所有病人均接受了Gefitinib或Erlotinib治疗，对应的标本收集于TKIs治疗前，都进行了EGFR和KRAS基因突变检测。结果38例对TKIs不敏感的病人中有9 例肿瘤组织存在KRAS基因突变，而客观缓解的21例病人中无一例存在KRAS基因突变；敏感病人中77%存在EGFR突变，而不敏感病人中无EGFR突变。得出结论：KRAS基因突变与肺腺癌患者对Gefitinib或Erlotinib单药治疗的原发耐药密切相关。 BR21研究是一项前瞻性、全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，总计入组731例既往接受过1-2次化疗的晚期非小细胞肺癌患者，通过对收集的标本进行检测，结果发现存在KRAS基因突变的病人对Erlotinib治疗的有效率低，生存期也显着缩短（HR 1.63;P=0.03）。BR21的数据提示，KRAS基因突变与肺癌患者对TKIs药物的原发耐药有关，利用KRAS基因检测可以为TKIs药物治疗病人的筛选提供重要参考。 KRAS突变作为预测IV期NSCLC患者化疗联合TKIs药物治疗的疗效作用方面知之甚少。不过，从第三阶段TRIBUTE试验（化疗+安慰剂 vs 化疗+Tarceva，针对未曾治疗NSCLC 患者）的数据我们得到些启示。进行KRAS突变分析的274例肿瘤患者（总计1079例）中，55例存在KRAS突变。存在KRAS突变的肿瘤患者，用Tarceva+卡铂+紫杉醇（8%）的治疗疗效与接受化疗病人（23%）相比疗效差。这些数据表明，Tarceva治疗不但没有改善用卡铂和紫杉醇治疗的KRAS突变病人的总生存时间，还有可能降低化疗药的疗效。值得注意的是，KRAS突变对于卡铂和紫杉醇治疗的反应率没有显着性差异（26% vs 23%）。对治疗组与EGFR和KRAS突变组分别做总生存期和无进展生存期的标准曲线，结果表明，Tarceva联合化疗的KRAS突变患者，总生存期最短。较近的一项研究，应用基于PCR的基因测序法，检测166例口服EGFR-TKIs治疗晚期NSCLC患者的KRAS突变情况，结果发现KRAS突变状态与疾病进展和无进展生存期较短相关，与总生存率无关。得出结论如下：KRAS基因与NSCLC患者EGFR-TKIs治疗耐药和不良预后相关。

肺癌早期诊断进展与思考

肺癌早期诊断进展关键字：现状、预防、进展一、肺癌发生的现状及可控预防肺癌为临床常见的恶性肿瘤，在我国，肺癌是第一大癌症，超过癌症死因的20％，且发病率及死亡率增长迅速。肺癌的预后与诊断时的临床分期密切相关，O期肺癌患者术后的5年生存率可达90％以上，I a期肺癌患者术后5年生存率为60％，而Ⅱ-Ⅳ期病人总的5年生存率则从40％下降到50％以下。因此，争取“早期发现、早期诊断、早期治疗”，是降低肺癌死亡率的重要措施。有症状就诊病人在发现肺癌时多属晚期，因此，对无症状肺癌高危人群进行筛选检查，是发现早期肺癌的有效方法。国内外日趋公认肺癌的“两个第一”，即“发病率第一”（first in incidence），“死亡率第一”（first in mortality）。中国的肺癌发病率及患病绝对人数均占全世界的第一位。因此，倍加关注我国肺癌的发病、早期诊断的现状及研究进展，无疑十分之重要。二、肺癌早期诊断的现状近展与思考国内外资料表明，肺癌患者一经病理确诊80%左右已属晚期，失去手术治疗的机会。临床通常意义上的早期肺癌指的是：根据1997年UICC公布最新修订后的国际肺癌TNM分期标准，早期肺癌包括所列Ⅰ期和部分Ⅱ期肺癌（即Ⅰ期中的IA：T1N0M0；IB：T2N0M0和Ⅱ期中的ⅡA：T1N1M0；ⅡB：T2N1M0）。原ⅢA期的T3N1M0新划归为ⅡB期患者不包括在早期肺癌的范畴内。病理学诊断是肺癌诊断的“金标准”，也是根据循证医学要求来选定个体化科学合理的肺癌治疗方案的最重要的依据。但现实是临床上影像学已经发现的肺小病灶（≤3cm），大部分医院大部分患者都无法得到病理定性诊断，因为目前医生手头还没有简便实用、行之有效的能为肺癌患者快速作出病理学诊断的手段。于是往往就盲目地进行手术或者放疗、化疗，抑或按肺炎、肺结核试治，一等到病理确诊时又多已是晚期。肺癌早期诊断之难，究其原因：①肺癌早期常无特殊症状几乎不被医生和患者警觉，公民个人医疗保险意识不强和知识不够，缺乏自我保健警觉的经济和社会文化基础；②目前常用诊断性手段（包括CT、MRI、PET等）难以做到肺癌早期病理定性诊断；③人体唯有肺脏必须随呼吸上下不停移动，特别是肺小病灶准确定位穿刺诊断更难；④国内外肺癌研究的课题往往以病因学及中晚期肺癌的综合治疗（放疗、化疗及生物免疫治疗等）研究为多，而肺癌早期诊断的研究课题太少，研究报告也不多。

肺腺癌KRAS基因突变怎么治疗

非小细胞肺癌又称非小细胞癌，是肺癌常见的一种，也是目前较为高发的恶性肿瘤疾病之一，同时，根据相关的调查数据显示，肺癌在现阶段处于高发，死亡率较高的阶段。也是目前威胁我国人民健康的头号公敌。现在较为全新的治疗方式靶向药物治疗的出现，虽然从客观上延长了患者的生存期，但是一些靶向药物在服用不到几个月的时间就出现了抗药。这是为什么？其中的一部分因素就是来自于RAS基因突变。在动物基因组里存在着三种RAS癌基因家族成员：HRAS，KRAS，NRAS。这三种基因编码的蛋白质大约有90%的氨基酸序列同源。研究发现HRAS、KRAS、NRAS都是通过点突变被激活。其中KRAS突变在恶性肿瘤中频发，对恶性肿瘤影响最大。小编在此提示，NSCLC 中90%的RAS基因突变是KRAS突变，并且NSCLC中近97%KRAS基因突变涉及吸烟相关的12或13位密码子，两种密码子主要发生G-T颠换（嘧啶替换嘌呤）。研究发现不吸烟患者中存在一种特殊的G-A转换，但尚未明确临床意义。而KRAS基因突变在肺鳞癌中很罕见。KRAS信号通路是EGFR和其他信号转导的下游通路，突变后的KRAS基因可获得调节细胞生长与分化能力。这些突变抑制了KRAS的GTP酶活性，导致KRAS信号处于持续激活状态，进而引起细胞恶性转化。作为在NSCLC发生发展中起重要作用的分子标记，若能研究出针对KRAS基因的分子靶向治疗方法，将会为NSCLC患者带来新希望。目前抑制RAS突变的治疗方法可分为三大类：抑制RAS蛋白的合成；改变RAS膜定位；抗RAS制剂。通过抑制突变的GTP酶下游效应分子（例如，RAF-，AKT-，MEK-，PI3K-抑制剂）发挥作用。由于KRAS基因突变在人类恶性肿瘤中常发，很多学者投入大量时间精力在这些制剂的研制上。其中抗RAS制剂有了一个成果，目前来说还处在研发阶段的安卓健在这个方面的优势非常突出，他是RAS 基因强效抑制剂，针对RAS基因突变，RAS基因高表达都有不错的治疗效果，目前这款抗癌新药已经让部分患者受益，更多的详情0请患者们自行查看他们的官网。当然还有一些抗癌新药也在不断的研发，相信不久的将来将会有更多的新药让患者来选择治疗。非小细胞肺癌中存在RAS基因突变，要想得到很好的治疗，我们需要做基因检测，及时的发现是否存在RAS基因突变情况，然后根据情况看是否采用抗癌新药（如安卓健）等等，或者在医师的指导下进行个性化的诊疗方案，以延长患者的生存期。

肺癌的早期诊断与治疗

最新资料推荐肺癌的早期诊断与治疗吐故纳新肺癌的早期诊断与治疗新进展当前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤是肺癌，其发病率和死亡率在世界范围内居高不下，占所有肿瘤死亡事件的17.6%，成为肿瘤死亡的最主要原因；70% 以上的肺癌患者在首次就诊时已经处于中晚期，5 年生存率不到15%。最近的研究进展提高了早期肺癌的检出率，改善了肺癌患者的生存质量。早期诊断：提高肺癌的早期诊断率，改善肺癌患者的预后Ⅰ 期肺癌经过外科手术治疗后，部分患者能够获得较长的生存期，但多数肺癌患者确诊时已为不可治愈的晚期，因此，肺癌的早期诊断是提高肺癌治愈率与预后的关键。那么如何做到肺癌早期诊断？肺癌早期诊断的手段有哪些？近年来，由于生物学和影像学等领域的理论与技术进展，肺癌的早期诊断已成为可能。 1 . 胸片检查发现肺内结节的限度是直径大于1 厘米，而此时肿瘤可能已经侵犯支气管上皮和血管上皮。同普通胸片相比，胸部CT 在发现外周肺病变方面更加有效。文献报道，低剂量CT 检出肺内小结节的敏感性是普通胸片的目前，日本和美国已应用此项技术进行肺癌筛查研究。 1 / 8

研究证明，同以往的应用胸部X 线加痰细胞学检查相比，低剂量CT 可以发现更多的肺癌，经CT 筛查的可切除的早期肺癌更多。因此有学者建议，大于60 岁的吸烟者需每年作低剂量螺旋CT 筛查。 2.经皮细针针吸活检在诊断肺部恶性结节方面极准确，敏感性70％～1 00％，但为有创性检查，有一定的并发症，如气胸和咯血等。 3.痰细胞学检查就是利用痰液检查寻找癌细胞，特别是多次痰检，对诊断起源于大气管的中心性肿瘤，如鳞癌和小细胞癌是有帮助的。起源于小气管的外周性肿瘤，如腺癌，特别是直径2 厘米者，仅偶尔可被痰检发现，但却有重要意义。痰检筛查早期肺癌的敏感性是20 ％～30％。痰细胞学检查最大优势在于无创，被检者易于接受，但其最大的局限性在于其阳性率仍有待提高。近年来，一种新的液基细胞学技术被应用于痰检，在取材细胞分离涂片、背景以及细胞结构观察上都较传统的方法有很大改进，敏感性和准确率有明显提高。 4.普通纤维支气管镜是获得肺癌组织学证据最常用的诊断工具，然而在诊断早期肺癌方面却有局限性，因为这些病变肉眼难以最新资料推荐

肺癌靶向治疗药物

EGFR 突变 EGFR又叫 HER1 或者 ErbB1，是 ErbB 受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如 ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在 NSCLC 的研究中，EGFR 一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的 NSCLC 患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的 EGFR TKI 则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量 / 无吸烟史等临床特点可以增加 EGFR TKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21 号外显子突变（最常见的是 19 号外显子的缺失和 21 号外显子上的 L858R 位点突变）能编码出大量 EGFR 酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的 45% 和 40%。另外还有18 号外显子的突变及 20 号外显子的插入突变，占总突变情况的 5%-10%。18 号外显子的突变能增加 EGFR TKI 的敏感性，而 20 号外显子的突变却会导致EGFR TKI 原发耐药。EGFR 突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的东亚人拥有 EGFR 基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达 50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性 EGFR 突变的 NSCLC 患者，应用 TKI 治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的 NSCLC 患者，吉非替尼效果优于紫杉醇 + 卡铂的化疗。但对于EGFR 野生型患者，TKI 治疗效果并不理想，个月的 PFS 完败于化疗组的个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有 EGFR 基因突变患者的 ORR 和 PFS。这些研究为晚期 NSCLC 的合理治疗提供了依据。因此，晚期 NSCLC 患者应常规进行 EGFR 基因检测，并根据突变情况选择是否行 EGFR TKI 一线治疗。一般情况下患者对 EGFR TKI 耐受性良好。EGFR TKI 常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现 3 级 -4 级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受 TKI 治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检已经

非小细胞肺癌几种常见基因突变类型的治疗简述

非小细胞肺癌几种常见基因突变类型的治疗简述在我国肺癌病死率已居肿瘤死亡率首位，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80%以上，且多数患者确诊时已属晚期，因此内科治疗仍是肺癌的主要治疗方法。但近十年来以化疗为主的治疗手段并未使非小细胞肺癌的疗效获得突破性进展。20世纪90年代以来，关于肺癌的分子靶向治疗研究不断深入，其中以表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子（VEGF）作为靶点的药物为主，部分药物已经在晚期NSCLC治疗中显示出较好的临床疗效。21世纪分子靶向治疗已取得了飞跃的进展，许多新的靶向性治疗研究为NSCLC治疗提供新的治疗途径，如RAS抑制剂、ALK抑制剂等。下面就几种常见的基因突变来进行简单介绍： 1、EGFR突变：吉非替尼(Gefitinib，Iressa)和厄洛替尼(Erlotinib，Tarceva)是目前最常用的EGFR-TKI，是专门针对表皮细胞生长因子受体(EGFR) 的小分子化合物。由于分子靶向治疗药物和化疗药物是作用机制截然不同的药物，前者的治疗效果不受患者以前是否曾使用过化疗药物的影响。因此，在治疗非小细胞肺癌中，分子靶向治疗药物常被作为二线、三线甚至是四线药物使用。而化疗药物在二线使用时疗效往往已经下降。例如，最常使用的化疗药物泰索帝或培美曲赛(Alimta)，其二线治疗的有效率只有9%。需要注意的是，在肿瘤出现KRAS基因突变的情况下，EGFR-TKI是不适用的，很多研究证明了EGFR-TKI治疗KRAS突变是无效的。 2、VEGF突变：贝伐单抗是首个进入临床的抑制血管生成的药物。它所针对的是血管内皮生长因子(VEGF)，它通过与VEGF结合，阻止和减弱VEGF与血管内皮细胞表面受体的结合，从而抑制内皮细胞增殖和新生血管生成，进而起到抗肿瘤作用。 3、ALK突变：ALK具有代表性的抑制剂为克唑替尼，用于治疗EML4-ALK融合基因阳性的非小细胞肺癌。EML4-ALK阳性者中，年轻患者、男性患者比例较高，不吸烟或轻度吸烟患者较多，绝大多数组织学检查结果为腺癌，且大部分为印戒细胞亚型。当然，ALK抑制剂也存在一些不足，例如EML4-ALK融合基因突变发生率低，在肺腺癌中仅为5%左右。 4、RAS突变：RAS基因分为3种亚型，即KRAS、HRAS、NRAS。在非小细胞肺癌中主要为KRAS基因突变，但一直以来都没有研制出一种针对性的药物，临床治疗也只能是依靠化疗或EGFR-TKI来勉强支持。后来又研究学者发现，化疗及EGFR-TKI并不能使KRAS突变的患者得到有效的治疗。由于KRAS突变的患者多为

中国肺癌相关基因突变谱系研究进展

中国肺癌相关基因突变谱系研究进展 1 中国肺癌的流行病学研究 2014年我国新发的肺癌患者超过78万人，在我国恶性肿瘤中，发病率第一，死亡率第一。 2 中国肺癌的组织学分型肺癌主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）与小细胞肺癌（SCLC）2大类，NSCLC主要分为肺腺癌、肺鳞癌和大细胞癌等；2016年发表于《中国肺癌杂志》上的一项研究，对6058例中国郑州大学肺癌患者的病理类型和临床流行病学特征进行了分析，显示：（1）男女性肺癌患者均以腺癌为主，在各类病理类型中分别占37.64%和73.63%，差异具有统计学意义（χ2=562.382, P<0.001）；（2）吸烟患者中以鳞癌居多，占38.39%；（3）饮酒患者中也以鳞癌居多，占37.37%；（4）中国女性肺癌患者以腺癌为主，可能与室内烹调油烟的空气污染有关，特别是菜籽油、二手烟和生物燃料的污染。 3 中国NSCLC分子变异研究及EGFR-TKIs/ALK-TKIs常见的耐药机制关于东亚及欧美NSCLC分子变异的研究目前已经有了很多，由于不同的研究中所纳入样本的数目有所差别、吸烟/非吸烟人群的比例有所差别、男性/女性患者的比例有所差别、检测方法的灵敏度也有所差别等原因，因此在不同研究中各分子变异的频率有所差异。在《Translational Lung Cancer Research》上发表的一篇综述中[1]，EGFR突变、KRAS突变、ALK融合、ROS1融合、RET融合、HER2突变、BRAF突变在东亚肺腺癌中的频率分别约为：40-55%、8-10%、3-5%、2-3%、1-2%、2-3%、0.5-1%。石远凯教授[2]牵头所作的PIONEER研究（NCT01185314）是确定在亚洲肺腺癌患者中具有EGFR 高突变频率（总体51.4%）的第一个前瞻性研究；在该研究中，共评估了亚洲7个地区的1482 例患者中的1450例（97.8%）患者肿瘤中的EGFR突变状态；EGFR突变在女性患者与男性患者中的频率分别为：61.1%与44.0%；EGFR突变在从未吸烟患者中的比例为60.7%。吴一龙教授团队[3]于2014年对多项研究进行了汇总分析。Tony Mok教授等[4]于2015年对亚太国家/地区的NSCLC患者中EGFR基因的突变频率进行了研究与报道。 2015年发表于《Oncotarget》上的一项研究[5]，全面分析了中国非小细胞肺癌中的驱动基因变异图谱；其中，肺腺癌1356 例、鳞状细胞癌503例、腺鳞癌57例、大细胞癌19例、肉瘤样癌8例。随着研究的不断深入，越来越多的EGFR-TKIs与ALK-TKIs的耐药机制被揭示[6]；其中，2014年发表于《Nature Reviews Clinical Oncology》的《Acquired resistance to TKIs insolid tumours: learning from lung cancer》最具有代表性。参考文献 [1]Transl Lung Cancer Res. 2015 Apr;4(2):156-64. doi: 10.3978/j.issn.2218-6751.2014.11.11. [2]J Thorac Oncol. 2014 Feb;9(2):154-62. doi: 10.1097/JTO.0000000000000033.

肺癌的分类分型及治疗

肺癌的诊断及多学科治疗肺癌是严重危害人民生命和健康的常见病，目前国内外肺癌的发病率和死亡率还在不断上升。肺癌在城市占男性恶性肿瘤死亡的%,女性的16％，均居首位。肺癌的临床表现复杂，一般可归纳为原发肿块、胸内蔓延、远处播散及肺癌的肺外表现等症状。中心型和周围型肺癌的首发症状和X线征可不同，其诊断应主要争取组织病理学或细胞学证实，这涉及到最有效治疗的选择。从治疗角度出发，目前世界上均倾向于将两类生物学行为不同的肺癌分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞性肺癌（NSCLC）。但影像学及临床表现亦十分重要。肺癌的治疗效果多年来一直没有显着提高，总的治愈率仅为10％左右，其原因一方面由于其生物学特性十分复杂、恶性程度高且多药耐药。另一方面关键还在80％以上的肺癌在确诊时已属晚期，而早期诊断是提高治愈率的有效途径。国内外有关研究人员对肺癌的早期诊断、多学科治疗及预后等进行了深入研究，取得了不菲的成绩。下面就将最近的部分成果汇报如下：肺癌的早期诊断：定期查体：胸透、胸片仍是目前肺癌早期诊断的最有效的方法。现在尚无准确、敏感的肿瘤标志物。基础医学的研究成果让肿瘤的早期诊断出现了新的转机，利用检测外周血及痰中癌基因、抑癌基因及微卫星不稳定性的改变来达到真正意义上的早期诊断。ras基因家族、erb-B族癌基因；p53抑癌基因；第3、6、9条染色体上的微卫星位点。英国的Ahrendt应用支气管肺泡灌洗液（BAL）检测K-ras基因、突变的p53基因以及15个敏感的微卫星位点，结果明显提高了肺癌的早期诊断率。美国的Sozzi等则报道了血浆中检测微卫星不稳定性，结果43％的临床Ⅰ期及45％的肿瘤最大直径小于2cm的患者血浆微卫星不稳定性阳性，从而极大地提高了NSCLC早期诊断的检出率。总之，目前的检测方法操作繁琐、技术含量高、费用昂贵，难以普及。肺癌的多学科治疗原则：肿瘤多学科治疗的定义是：根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围（病理）和发展趋向，合理地、有计划地综合应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高治愈率和病人的生活质量。肺癌的综合治疗优于单一治疗已为学术界公认。 (一).小细胞肺癌的综合治疗化疗和放疗目前仍是治疗小细胞肺癌的最主要方法，放化疗近期疗效都较好，有效率在80％以上。60％左右治疗后可达完全缓解，但远期结果较差，Seifter和Ihde 分析了过去二十年文献报告中5年生存率，局限期为7％(58/862)，广泛期为1%(14/1144)。最近的几组报告有了一定的提高，但差异很大。近年来一个重大的发展是加入外科治疗。

解决肺癌基因检测后不能靶向治疗问题

肺癌基因检测后不能靶向治疗怎么办？近几年来，在抗癌市场上迅速壮大的靶向药物给中晚期肺癌患者带来了一线治疗的希望，很多晚期病人在失去手术根治性治疗机会、常规放化疗临床效果也不甚理想的情况下，会选择用靶向药物治疗来延续生命周期和提高自己的生活质量。分子靶向药物治疗因其具有高度选择性地杀死肿瘤细胞而不杀伤或仅极少损伤正常细胞的特点，安全性和耐受性较好、毒副作用相对较小，许多病人都视其为治疗肺癌的一线生机。但传统的单靶点药物并不适合所有肺癌患者，恰恰由于靶向治疗是设计为了攻击特异性靶分子，所以必须找到合适靶点才能发挥其疗效。目前较为常用的肺癌靶向药如易瑞沙和特罗凯，其靶点为EGFR（表皮生长因子），对于大多数非小细胞肺癌患者，只有基因中存在EGFR 突变，才能形成靶向药物攻击的“靶点”。所以，肺癌患者需要先测基因：只有人体表皮生长因子受体(EGFR)基因突变，靶向治疗才能适用。然而临床上肺癌患者EGFR基因突变率只有为30%至40%,有70%到60%的患者不能接受传统的单靶点治疗，这为传统的靶向治疗带来了局限性。如果没有基因突变，靶向药物对癌细胞发挥作用的机会微乎其微。对于缺乏临床治疗专业认知的患者来说，靶向药物可能是“神药”，又可能是徒耗金钱的无效药，乃至变成“毒药”。未进行基因检测或在基因检测未产生突变的情况下服用靶向药，靶向药物对癌细胞发挥作用的机会微乎其微。甚至在靶向药产生耐药性后继续服用，不仅不能杀死癌细胞，还会促进癌细胞的扩散。国际上对于肿瘤靶向治疗的研究从未停止，比如去年美国克里夫兰癌症研究中心的研究

小组幸运的发现一种称为MCBM的天然物质，它在抑制EGFR通路的同时，采用多肿瘤信号作用于细胞核内的不同靶点，同时把EGFR\NFkB\ STAT3等几种导致肿瘤的信号关闭，扼断肿瘤激活基因，从根部阻断肿瘤细胞传导信号，让原有的癌细胞的自然凋亡，并预防癌细胞的复发和转移，尤其适用于对基因检测后EGFR未突变及单靶点抑制剂产生了耐药性的癌症患者。已有多名患者在服用美罗凯（其主要成分即为MCBM）后，其癌坯抗原数值下降，病情得到控制，生活状态得到改善。相信在不远的将来，会有越来越多的途径来解决肺癌基因检测后不能靶向治疗的问题。