铁代谢与变性疾病

脑衰老及神经退行性病变中的铁代谢（综述）

铁离子涉及脑内许多基础生理进程，包括氧的运输、DNA合成、线粒体呼吸、髓磷脂合成以及神经递质的合成与代谢。而正常的铁代谢是维持脑正常生理功能所必须的，一旦铁代谢异常，将会产生羟基自由基，氧化脂质、蛋白质、碳水化合物以及DNA，最终导致细胞损伤。

近日，柳叶刀杂志子刊上发表了一篇最新综述，旨在阐述正常脑衰老过程中，铁的分布情况。另外对常见的神经退行性病变（阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症），以及不常见的紊乱性疾病（弗里德赖希共济失调、原血浆铜蓝蛋白缺乏症、神经铁蛋白变性病、亨廷顿症、不宁腿综合症）中，铁代谢的改变进行总结；并且评估了铁螯合剂作为上述疾病潜在治疗方案的可行性；最终，探讨高磁场MRI在脑内铁分布研究中的进展情况。具体内容如下：

细胞内铁的调节

一．外周铁吸收

一些细胞（巨噬细胞、肝细胞等）通过膜铁转运蛋白，以亚铁的形式释放铁；继而被血浆铜蓝蛋白（亚铁氧化酶的一种）氧化，并且结合到转铁蛋白上。在肠细胞内，正膜铁转运辅助蛋白，具有类似于铜蓝蛋白的作用。

表一：文中所涉及相关术语的详细介绍

外周细胞摄取铁的过程，可能涉及肠细胞内的转铁蛋白（TFR1）受体1复合物，然后铁通过二价金属离子转运体1（DMT1），从内涵体进入细胞质内。铁进入细胞内可变铁池后，其中一部分结合成含铁蛋白（进行线粒体能量代谢）或以铁蛋白的形式存储；另外，铁还可以存储于溶酶体铁蛋白与含铁血黄素内。

膜铁转运蛋白运将亚铁转出细胞（肝细胞、肠细胞、巨噬细胞），以结合到循环的转铁蛋白。铁调素通过与膜铁转运蛋白的相互作用，可调节系统铁代谢。在铁含量丰富时，导致膜铁转

运蛋白内化与降解，从而阻止铁从细胞运出；当循环铁浓度降低时，铁调素合成减少，铁继续通过膜铁转运蛋白转出细胞。

许多哺乳动物组织（如肝细胞、巨噬细胞），通过TFR1、DMT1、转铁蛋白以及膜铁转运蛋白mRNA翻译水平调节细胞铁代谢。而两种细胞内“铁感应分子”，铁调节蛋白（IRPs）IRP1与IRP2，转录后调节铁代谢。

二．脑内铁吸收

铁穿过血脑屏障上的血管内皮细胞后，主要通过转铁蛋白-TFR1系统结合到转铁蛋白上；TFR1高表达于血管内皮细胞管腔侧。一般认为，铁释放入细胞质铁池后，通过不明途径转出基底面，其中可能涉及膜铁转运蛋白或其它转运体。

释放在细胞外的铁，可能以低分子量复合物（柠檬酸、ATP、抗坏血酸）或结合到转铁蛋白上的形式，继而被其它细胞（如星形胶质细胞或神经元）所吸收。然后，铁继续在神经元、小胶质细胞以及星形胶质细胞间移动，但尚不清楚，这些细胞如何获取或释放铁。

转铁蛋白在脑内可以通过脉络丛与少突胶质细胞合成，但仅由脉络丛分泌。神经元主要通过转铁蛋白-TFR系统获取铁，并且可能通过膜铁转运蛋白而将铁转出；因为许多神经元同时表达TFR与膜铁转运蛋白。

铁通过神经元轴突向下运至突触，但具体机制尚不清楚。脑内可以表达IRPS以及IREs调节因子，但目前在脑内铁代谢中的作用未知。小鼠基因敲除研究提示，IRP2在细胞铁代谢过程中，尤为重要。

星形胶质细胞终足同时包绕着血管壁和神经突触，可以参与血脑屏障的形成，并且直接与神经元相连。因此，星形胶质细胞被认为在调节脑内铁吸收的过程中，具有重要作用。星形胶质细胞不表达TFR，但可能通过DMT1吸收铁。膜铁转运蛋白以及铜蓝蛋白构成星形胶质细胞主要流出途径。而缺少铜蓝蛋白可以导致脑内铁沉积与神经退行性变。

少突胶质细胞内存在大量铁，为轴突髓鞘化所必须。少突胶质细胞可以从相连血管中分离出铁或从铁蛋白受体中吸收铁。目前，很少知道小胶质细胞内铁代谢的情况；但是，现在认为，在小胶质细胞激活过程中，铁摄取增加而铁转出下调。铁大多以铁蛋白或转铁蛋白的形式见于少突胶质细胞内；而星形胶质细胞与小胶质细胞内铁的形式，尚未被研究。

在神经性炎症的过程中，胶质细胞激活，从而扰乱铁的代谢。体外研究显示，短期刺激（肿瘤坏死因子/TNF-α、白细胞介素6/IL-6、脂多糖）18h，将增加神经元与小胶质细胞内铁的累积（通过原子吸收光谱检测），但是不增加星形胶质内铁的变化。

这种沉积与两种铁转运体的改变相关，DMT1以及膜铁转运蛋白；刺激海马神经元可以显示DMT1大幅增加，而膜铁转运蛋白浓度降低；而小胶质细胞显示DMT1蛋白浓度增加，但是膜铁转运蛋白没有改变。尽管，在星形胶质细胞中，没有铁含量的改变；但研究显示，刺激后DMT1增加，不过只有脂多糖可以诱导膜铁转运蛋白小幅度的降低。这些结果提示，膜铁转运蛋白浓度的改变，不是细胞铁失衡的必要条件。

另外，使用炎性因子刺激星形胶质细胞与小胶质细胞激活后，铁调素的浓度快速增加；尽管神经元中未检测到铁调素。但6h后，铁调素的分泌引起星形胶质细胞、小胶质细胞、神经元内的膜铁转运蛋白含量降低，并且引起小胶质细胞内DMT1的增加。总之，炎性刺激以及铁调素仅导致神经元与小胶质细胞内铁的积累。

衰老脑内铁的改变

衰老过程中，铁浓度的增加可能涉及许多因素，包括血脑屏障渗透性、炎症、脑内铁的重新分布以及铁代谢的改变。衰老进程可能影响铁代谢系统，导致过多的铁无法被螯合。神经元内铁的积累可能导致细胞凋亡。而胶质细胞内铁的积累，可能通过增加前炎症因子的释放，而导致神经性炎症以及神经退行性变的自我推进循环。

在黑质，壳核，苍白球，尾状核内，铁的浓度随年龄增长而增加，但为何这种增长具有区域选择性尚不清楚。在健康成年人中，铁分布具有异质性，其中铁浓度最高的区域为基底核（壳核，苍白球和尾状核），低浓度区域包括皮层灰质、白质、中脑、小脑；而铁浓度最低的区域为脑桥、蓝斑、髓质。

脑内铁的区域异质性以及随年龄的变化情况，已经通过MRI技术得到确认。至于其它随年龄发生的改变，尚未完全弄清楚；如铁的分子形式（铁蛋白、神经黑色素、转铁蛋白、含铁血黄素以及其他）以及在神经元与星形胶质细胞内的分布情况。

人体研究，探讨了黑质与蓝斑处铁、神经黑色素、铁蛋白沉积对年龄增长的影响。因为帕金森病神经退行性病变中，主要涉及了黑质以及蓝斑内铁的改变。在健康个体有生之年；蓝斑内总铁浓度保持恒定，并且低于黑质水平；而黑质内浓度，则随总铁浓度而线性增加。在黑质内；铁蛋白重链、轻链浓度随年龄增长而增加，然而这与蓝斑处情况截然相反，因此，铁异常代谢可能导致黑质区域神经退行性改变，而非蓝斑区域。

神经黑色素以神经黑色素-铁络合物的形式存在于神经元内，铁含量依据每个脑区内神经元而改变。神经黑色素-铁络合物的浓度，是儿茶酚胺能神经元内铁的主要形式，在黑质与蓝斑处随年龄增加而增加。

健康衰老个体，黑质铁组织化学染色显示，胶质细胞内有许多活性三价铁沉积；而皮尔斯染色（Perls）显示神经元内有许多游离神经黑色素。在含神经黑色素的神经元内，皮尔斯染色没有发现活性三价铁；因为铁通过神经元黑色素螯合成稳定形式，正如电子顺磁共振以及穆斯堡尔谱所检测到的。在运动前皮层，壳核与小脑的神经元中，神经黑色素-铁络合物的含量随年龄增长而增加。

在老年个体脑内，前炎症因子状态增加。在正常衰老的脑内，胶质细胞数目增加并且星形胶质细胞与小胶质细胞标志物免疫活性增加。同时，血脑屏障渗透性随年龄而增加。这些年龄相关性的改变可以导致特异性脑区域内铁含量增加。

通过免疫组化显示，皮层、小脑、海马、基底节以及杏仁核的小胶质细胞以及星形胶质细胞内，铁沉积以及铁蛋白浓度通常随着年龄而增加。少突胶质细胞内铁含量做多，主要以铁蛋白与转铁蛋白的形式存储；并且在年龄增长过程中，浓度保持恒定。