p38MAPK信号转导通路研究进展

（::$(） 赖于双特异性磷酸酶。在 :P#$ 细胞， 蛋白磷酸酶 $( 是 DE; 灭活的限速酶， 同时可下调 9D; 的活性。由于 ::$( 主要位于胞浆中，因此，它主要灭活胞浆中的 9(:; = ! > 。 9(:; 随着它在细胞中的位置不同，由不同的磷酸酶灭活。 ::$(、 :7+C# 、 :7+C$ 可迅速灭活胞浆中的 9(:;，而核中的 9(:; 由位于细胞核的双特异性磷酸酶 9;:C# 、:(PC# 等灭 活。此外， 不同的 9(:; 为不同的双特异性磷酸酶选择性灭 活。 !& ( 并行的 "#$% 信号通路 真菌中， 并行的 9(:; 信号通路在细胞信号转导中并无 相互作用，其每一条 9(:; 通路都是相对独立的，通常不与 其他通路发生交联。 哺乳类细胞 9(:; 通路之间也具有各自 的独立性。 它们这种独立性的维持主要在于各个反应级联蛋 白激酶的底物特异性与支架蛋白的存在。 支架蛋白可将外界 信号激活的细胞信号通路中的各个信号分子结合在一起， 形 成复合物，起到生理性隔室化效应，从而防止两条通路间发 生交联 = ?8 S > 。 但是， 在哺乳类细胞中并行的 9(:; 信号通路之 间通过复杂的机制既可相互区别， 又可相互调节。确保细胞 反应的精确性和准确性。 细胞对外界刺激的反应是综合了各 个信号通路之间的激活或 < 和抑制效应而产生的。
? 62 B
由三级激酶链组成：细胞受到刺激后通过某种中间环节使 -4;<<< 激活，转而激活 -4;<<；-4;<< 激活后再通过双 位点磷酸化调控 -4;< 的活性。*9: -4;< 信号通路的上游 （即 -4;<<9 ） 其中 -<<9 、 激活物是 -<<9 、 -<<2 及 -<<U ， -<<U 仅 特 异 性 激 活 *9:-4;< ? @9 B 。 -<<9 、 -<<U 可 被 -J<<8 激 活 ， 由 此 确 定 了 下 述 信 号 传 导 路 线 -J<<8 ) -<<9 S -<<U ) *9:-4;<
!
!& !
"#$% 信号转导通路
"#$% 的组成 9(:; 是联系细胞膜受体与细胞内重要调节靶目标的
即 酶类。 在真核细胞中， 已鉴定出四条 9(:; 信号转导通路， （.@+501.AABA05 7*-/0AC5.-BA0+.3 6*/07.8 DE;） 细胞外调节激酶 通 （1CFB/ GC+.5)*/0A 6*/07.8 FG;） 路、 1CFB/ 氨基末端激酶 < 应激 （7+5.77C01+*20+.3 45,+.*/ 6*/07.8 H:(;） 活化蛋白激酶 通路、 4?& （I*- 9(: 9(:; 通 路 与 DE;! < 大 丝 裂 素 活 化 蛋 白 激 酶 # 。它们被不同的细胞外信号激活， 产生不同 6*/07. #8 J9;# ） 的生物效应 = $ > 。 !& ’ "#$% 的活性调节 9(:; 有两个特点：! 通过 KLLL 区域苏氨酸、酪氨酸双 位点磷酸化活化； 具 " 是由脯氨酸介导的 H.5 < MN5 蛋白激酶， 有最小共同靶序列 H.5 < MN5C:5,。 9(:; 信号转导通路多级激 酶的级联反应包括顺序激活的三个关键激酶：9(:; 激酶的 激酶（9(:;;; 或 9D;;）) 9(:; 激酶（9(:;;，9D; 或 （ M） 、 酪氨酸 9;;） ) 9(:;。 9(:;;; 对 9(:;; 的苏氨酸 （O）进行双位点磷酸化活化，进而 9(:;; 又对 9(:; 进行 苏氨酸、 酪氨酸双位点磷酸化活化。 而每一种 9D; 可被至少 一种 9D;; 激活， 每一种 9(:; 又可被不同的 9D; 激活， 使 9(:; 级联反应构成一个复杂的调节网络 = ? > 。 它使同样 9:(; 的灭活由一组双特异性蛋白磷酸酶调控， 位点的苏氨酸和酪氨酸残基去磷酸化， 从而灭活 9(:; = % > 。目 （PQ#"" ） 前已知的双特异性磷酸酶有： 、 9;:C# 9;:C$ 、 N2R? 、 N2R! 、 :(PC# 、 9;:C? 、 :7+C# 、 :7+C$ 。有时， 9(:; 的灭活并不依 作者简介： 唐 皓 [ #TU? ] \ ， 女， 硕士， 主治医师， 中山大学
附属第一医院急诊科， 导师为马中富教授。
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异构体不同， *9: -4;<! 对 *9: -4;< 抑制剂 => 6798:7 不 敏感 !" !
? @7A @@ B
!"#$%&’ "( )$"*+,&’ -./+,+%. 0"’1 2 3"1 2 4#51 6772
（Q=;6Z ） 激活，继之可磷酸化热休克蛋白 6Z ，磷酸化后的 Q=;6Z 可以促进细胞应激时紊乱的肌动蛋白的修复。因此， 应激时 *9:-4;< 的激活也可促进应激后损伤细胞的修复。 不同 的 *9:-4;< 异 构 体对 同 一 刺 激有 不 同 反 应 ， PLF@ 对 *9:-4;<$ 的 激 活 明 显 强 于 *9:-4;<%， )3O F@ $ 使 *9:-4;<$ 达到高峰的时间明显短于使 *9:-4;<% 到达高 且不同异 峰的时间 ?9 B 。不同异构体对底物的作用也有选择性， 构体与不同上游激酶偶联。因此， 不同的 *9: -4;< 信号通路 在不同细胞中介导不同的生物效应，如在 !#$W&M 细胞和 Q.’& 细胞， *9:-4;<% 的表达可减轻 O&E 抗体和紫外线引起的细胞 凋亡， 而 *9:-4;<$ 的表达则加重相同刺激引起的凋亡 ?@U B 。 *9:-4;< 信号通 路也 可与其 它 -4;<E 信号 通路 的信 号整合， 共同决定细胞的生物学效应。 在某些类型的细胞， 如 3PQ9)9 成 纤 维 细 胞 ， )XO 激 活 的 同 时 需 要 !3< 和 *9:-4;<，即 !3< 和 *9:-4;< 通 路同 时作 用达 到同 一目 标。 通路之间的协同作用可能在 L;= 诱导的 )3OF$ 表达中起 重要作用 ? @Z B 。 单纯的 !3< 激活可使心肌细胞肥大， 而 !3< 和 *9:-4;< 两条通路同时激活则可导致细胞凋亡 ? @: B 。 61 91 9 研究发现，紫外线照 *9: -4;< 的灭活 同 -4;<E 一样，*9: -4;< 的 灭活也是被双特异性蛋白磷酸酶将同样位点的苏氨酸与酪 氨酸残基去磷酸化。 !" * 61 21 @ #$% &’() 信号转导通路的功能 *9: -4;< 在 细 胞 凋 亡 中 的 作 用 *9: -4;< 与
。
#$% &’() 的结构特征 -4;< 的 激 活 需 要 苏 氨 酸 （)C$."%+%A )） 和 酪 氨 酸
（)D$"E+%A )） 双位点同时被磷酸化， 这两个邻近的磷酸化位点 之间被一个 氨基酸分开 ，形成三肽 模块 )FG&&FH。不同的 三肽模块的中间氨基酸不同。 -4;< 亚族， *9: 亚族的所有成 员都具有 “) FI FH” 双位点磷酸化模块，这与 JK< 亚族的 “)FJFH” “)F;FH” 及 !3< 亚族的 三肽序列不同。 三肽模块位于 蛋白激酶第 " 和 # 亚区之间， 这一区域在三维结构上定义为 （)F’""*） （L""*F@6 “) 环 结 构 ” ， 又 称 为 “L@6 环 状 结 构 ” 。 被称为 ) 环是一个接近激活位点的表面环状结构， EM$#,M#$.） “磷酸化唇 ” （*C"E*C"$D’&M+"% ’+*） “激活唇 ” （&,M+N&M+"% ’+*） 或 ， 是决定包括各种 -4;< 在内的多种蛋白激酶活性的关键结 构 ? @6 B 。不同 -4;< 除了双磷酸位点之间的 G 氨基酸不同， 其 ) 环的长度也不同。研究发现：双磷酸化基 )C$FG&&F)D$ 的 G&& 残基和 L@6 的长度影响 *9: 的底物特异性； L@6 的长度 在控制自主磷酸化上起重要作用。 !" $ 61 91 @ #$% &’() 的活性调节 引起 *9: -4;< 激活的刺激
（Q6 R6 、 （)3OF$、 、 应激刺激 射、 促炎细胞因子 热休克、 高 PLF@ ） （L;=） 渗环境、 蛋白合成的抑制剂、 缺血 S 再灌注 ） 以及脂多糖 与 I 细菌细胞壁成分均可激活 *9: -4;<
T ? 9A :A @7 B
。
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*9: -4;< 信号通路的级联调控
-4;< 信号通路
,FYD, 的关系研究发现缺血引起结肠癌细胞发生凋亡，可以 被 *9: -4;< 的特异抑制剂 =>6798:7 抑制 ? @[ B 。而转染质粒 后的 Q.’& 细胞，通过激活 -<<U 来激活下游的 *9: -4;<， 可提高 PKJ= 介导的 ,FYD, 基因翻译水平， ,FYD, 此时表现抑 癌基因功能， 诱导细胞凋亡 ? 67 B 。 研究也发现用紫外线照射小鼠早期睾丸癌 O[ 细胞，得到 的 *9: -4;< 经免疫抗体标记后可在体外磷酸化人类 *89 蛋 白的第 9:[ 位丝氨酸残基。=>6798:7 能抑制这一过程 ? 6@ B 。在 支气管哮喘患者中， 内源性 3R 增多， *9: -4;< 和 JK< 活 性下降， 从而使嗜酸粒细胞的 \,’F6 表达减少， 细胞凋亡增 多 ? 66 B 。研究还证实 *9:-4;< 的抑制剂 => 6798:7 可以阻断 而 3R 的供体 =3; 处理后， 激活 \&] 从胞质向线粒体的转移， 了 -<<9 ，进而活化了 *9: -4;<，导致 \&] 转位和细胞死 亡。 这些说明， 在 3R 通过刺激 \&] 流入线粒体而导致神经元 细胞死亡的过程中， 在诱 *9:-4;< 的活化起了关键作用 ? 69 B 。 导体内及培养的胰腺癌细胞凋亡时，用 3"$MC.$% \’"M 检测到 同时亦见 *9:-4;< 活性增强， 提示 O&E 介 O&E S O&EL 的表达， 导的凋亡信号转导有 *9:-4;< 通路参与
丝裂原活化蛋白激酶 （)*+,-./ 01+*20+.3 45,+.*/ 6*/07.8 它存在于 是细胞内的一类丝氨酸 < 苏氨酸蛋白激酶， 9(:;） 大多数细胞内， 是真核细胞转导细胞外信号到细胞内引起细 胞反应的一类重要信号系统。它通过影响基因的转录和调 控， 进而影响细胞的生物学行为， 如细胞增殖、 分化、 转化及 凋亡等 = # > 。 研究发现， 其中的 4?& 9(:; 信号通路参与了细胞 的生长发育及细胞间功能同步等多种生理过程，并与炎症、 应激反应的调控密切相关， 被认为是细胞信息传递的交汇点 和共同通路。
’Baidu Nhomakorabea
’& !
)(* "#$% 信号转导通路
)(* "#$% 的发现与分型 4?& 9(:; 是由 ?S" 个氨基酸组成的 ?& """B 酪氨酸磷
酸化蛋白激酶。它是 #TT? 年 J5.7+.5 等在研究高渗环境对酵 母的影响时发现的 = U > 。 #TT% 年 R0/ 等从小鼠肝脏 1VG( 文库 筛选到编码 4?& 9(:; 克隆，克隆编码由 ?S" 个氨基酸组成 的 ?& """B 蛋白；G,5+N.5/ 印迹结果发现，4?& 9(:; 在巨噬 细胞株、 小鼠巨噬细胞、 M 和 J 淋巴细胞均有表达 = & > 。对 4?& 基因和蛋白质序列分析发现， 4?& 基因与啤酒酵母 RWX # 基 因 编 码 的 9(:; 分 子 有 !$Y ?Z 的 同 源 性 。 研 究 发 现 4?& 9(:; 可被 9(:; 的激活同源物 9;;? 活化，9;;? 与酵母 RWX # 上游的激活物 :JH $ 序列相似，更加说明 4?& 9(:; 与酵母 RWX # 系统具有同源性 = S8 T > 。 新 近资 料表 明 4?& 9(:; 存在 S 种 异构 形式 。即 4?& 9(:;## < #$ 、 4?& 9(:; $# < $$ 、 4?& 9(:;% 和 4?& 9(:;&。 4?& 9(:;# 和 4?& 9(:;$ 普遍表达， 4?& 9(:;% 主要在肌 肉中表达， 4?& 9(:;& 主要在腺体组织中表达。与其他几种
热带医学杂志 $""% 年 & 月第 % 卷第 % 期
= 文章编号 > #SU$C?S#T [ $""% \ "%C"!"#C"%
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・综述・
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唐 皓 综述， 马中富审校 （中山大学附属第一医院急诊科，广州 !#""&"）
中图分类号： ’!! 文献标识码： (