骨代谢标志物临床检测及应用

中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2015,8(4):283-293.
参考范围
• • • 建议各实验室参照35-45岁绝经前健康女性的BTMs建立本地的成人参考范围 （IIIA级）。 建立参考范围时，需注意受试者的维生素D状态正常，且避免疾病和药物的 影响。 不同实验室的结果比较需谨慎。
羧化不全骨钙素-ucOC
• • 羧化不全骨钙素与钙离子的亲和力下降，不具有生物活性 维生素K缺乏可影响骨钙素的羧化，羧化不全骨钙素升高，可加速骨量丢 失，易致骨折
绝经后妇女羧化不全骨钙素的水平增加
-----Knapen MHJ. et al, 1989 and Knapen MHJ. et al, 1993
Miki T, et al. J Bone Miner Metab. 2003;21(3):161-5.
其他值得关注的因素 • 分泌的生理节律（骨吸 收标志物，如骨钙素峰
• 制动
• 妊娠与哺乳 • 药物（芳香化酶抑制剂、 抗惊厥药物、促骨形成 药物等）
嗪类利尿剂、肝素、抗
骨吸收药物等）
值出现在后半夜，谷值
出现在下午或傍晚） • 是否空腹状态（进食会 降低某些BTMs，特别 是骨吸收标志物所受影
响最大）
羧化不全骨钙素和骨量呈负相关性
-----Szulc P. et al, 1994
羧化不全骨钙素是髋骨骨折的一个独立预测因子
-----Szulc P. et al, 1993 and Szulc P. et al, 1996
维生素K2缺乏和骨折风险—ucOC的分界值
ucOC > 4.5 ng/mL： 维生素K缺乏
• 由破骨细胞产生的非胶原蛋白，与骨吸收水 平呈正相关
（TRAP-5b）
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骨转换标志物的应用
骨形成标志物 骨吸收标志物 骨转换标志物的检测 骨钙素与未羧化骨钙素的临床意义 固力康对骨形成标志物的影响
骨代谢标志物检测及应用推荐等级
推荐等级
A级推荐 B级推荐
分级依据
良好的科学证据提示该医疗行为带来的获益实质性地压倒 其潜在风险；临床医师应与适用的患者讨论该医疗行为 证据提示该医疗行为带来的获益超过其潜在风险；临床医 师应与适用的患者讨论该医疗行为 科学证据提示该医疗行为能提供益处，但获益与风险十分 接近，无法进行一般性推荐；临床医师不需要提供此医疗 行为，除非存在某些个体化特别考虑 科学证据提示该医疗行为的潜在风险超过潜在获益；临床 医师不应该向无症状的患者常规实施该医疗行为 该医疗行为缺少科学依据，或证据质量低下，或相互冲突， 或风险与获益无法衡量和评估；临床医师应当帮助患者理 解该医疗行为存在的不确定性
ucOC > 5.5 ng/mL： 骨折风险增加
- 高血清 ucOC水平是独立于骨密度的骨折风险因子
- 高血清 ucOC跟骨质量的下降相关
Shiraki M. Igaku to Yakugaku 2007; 57: 537-546
VK2（固力康®）有效降低羧化不全骨钙素水平，降低骨折风险
Clinical Interventions in Aging 2014:9 1–7
20名老年（71-81岁）骨松性骨折女性患者随机分为治疗组或对照组，治疗组每天服 用VK245mg+钙600mg，对照组每天服用钙600mg，为期2周。测量基线、7天及14 天的血清ucOC水平
对照组 治疗组
基线 7天 14天
治疗组第7天及14天的ucOC水平较基线值分别降低36.6%和33.5%，差异 具显著性，而对照组的ucOC水平变化在12%以下，差异无显著性
主要内容
01 • 证据质量分级与推荐等级
• 骨代谢生化标志物
02
03
• 骨代谢生化标志物分类
04
• 骨转换标志物的应用
骨转换标志物的应用
骨形成标志物 骨吸收标志物 骨转换标志物的检测 骨钙素与未羧化骨钙素的临床意义 固力康对骨形成标志物的影响
骨形成标志物—反映成骨细胞功能状态
P1NP和P1CP
碱性磷酸酶
• 骨矿化过程中，成骨细胞分泌骨特异性碱性磷酸酶。 • 肝功能正常时，肝脏和骨骼来源的碱性磷酸酶各占血液总碱性磷酸酶的一半。 • 总碱性磷酸酶可部分反映骨形成状态。
骨钙素
• 骨钙素（OC）是骨基质中含量最丰富和骨形成过程产生较晚的标志物，由成骨细胞 合成类骨质时释放到细胞外基质，其作用尚不清楚，破骨细胞骨吸收时OC也会增高。
骨代谢标志物的临床检测及应用
主要内容
01 • 证据质量分级与推荐等级
• 骨代谢生化标志物
02
03
• 骨代谢生化标志物分类
04Baidu Nhomakorabea
• 骨转换标志物的应用
骨代谢标志物检测及应用证据质量分级
证据质量等级
I级证据
II-1级证据 II-2级证据 II-3级证据 III级证据
分级依据
至少一个设计良好的随机对照临床试验中获得的证据
高ucOC水平是独立于BMD的髋部骨折风险 因素
EPIDOS研究：7598名健康受试者（75岁或以上）在随访的22个月期间有104例 患者发生骨折，从未发生骨折人群中选择255例年龄相匹配的受试者作为对照组， 评估ucOC与老年女性的髋部骨折的关系：
6
髋部骨折风险比值比
5.5
5 4
3
2 1 0
2.4
骨转换标志物的应用
骨形成标志物 骨吸收标志物 骨转换标志物的检测 骨钙素与未羧化骨钙素的临床意义 固力康对骨形成标志物的影响
骨钙素（OC）--骨骼中含量最高的非胶原蛋白
骨钙素属于γ -羧谷氨酸包含蛋白类，为维生素K依赖性蛋白
是骨骼中含量最高的非胶原蛋白：由成骨细胞分泌，受1,25(OH)2D3调节； 骨钙蛋白能特异地结合钙和羟磷灰石，使骨盐沉积形成羟磷灰石结晶，调整骨 矿化沉积速率，调节骨的生长，骨钙蛋白促进非结晶的钙磷盐向羟磷灰石转变， 调整结晶在胶原上的分布、走向，进而增加骨盐含量提高骨的强度； 血清骨钙蛋白是反映成骨细胞功能活性的分子标志物；
设计良好的非随机对照试验中获得的证据 设计良好的队列研究或病例对照研究 （主要是多中心研究）的证据 多个带有或不带有干预时间序列研究获得的证据；非对照 试验得出差异极为明显的结果有时也作为这一等级的证据 临床经验、描述性研究或专家委员会报告的权威意见
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骨转换标志物（BTMs）的检测
影响因素
参考范围
结果解读
推荐指标
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影响因素
最重要的影响因素：生理节律、年龄、性别和绝经状态
升高BTMs的因素 • 绝经 • 骨折
降低BTMs的因素 • 高龄 • 药物（糖皮质激素、噻
• 骨钙素的大N端片段（N-Mid OC）比OC全段更稳定，检测敏感性和重复性更佳。
• 骨钙素除了反映骨形成状态外，更代表骨转化水平的综合状态。
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骨转换标志物的应用
骨形成标志物 骨吸收标志物 骨转换标志物的检测 骨钙素与未羧化骨钙素的临床意义 固力康对骨形成标志物的影响
中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2015,8(4):283-293.
影响因素
• 指南建议：
收集过夜空腹状态下的血液和尿液标本（II-3A级）。 尽量选择血液作为检测标本（II-3A级）。 通常血液标本用于检测OC、bALP、TRAP-5b、P1NP、P1CP等，尿 液标本用于检测PYD、DPD，血清和尿液标本均可用于测定NTX和 CTX。用尿液标本检测BTMs通常需要用肌酐（Cr）校正，以BTMs/Cr 表示。
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推荐指标
• • 在疾病诊断和治疗过程中，至少选择一个骨形成标志物和一个骨吸收标志物； 疾病随访、疗效监测时应检测同样的BTMs。 目前国际上多推荐P1NP为首选骨形成标志物，β-CTX为首选骨吸收标志物(I A级)。
代谢性骨病治疗的 疗效评价
骨代谢生化 标志物
代谢性骨病的 鉴别诊断
代谢性骨病的治疗
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主要内容
01 • 证据质量分级与推荐等级
• 骨代谢生化标志物
02
03
• 骨代谢生化标志物分类
我国研究者得出基于35-45岁女性的BTMs参考范围为（采用罗氏点化 学发光系统检测）：N-MID 4.91-22.31μ g/L，P1NP 13.7258.67μ g/L，β-CTX 0.112-0.497μ g/L。
另一个国内研究选择的是30岁至绝经前女性，采用同样的实验室检测 方法得出的参考范围如下：P1NP 17.10-102.15 μ g/L， β-CTX 0.080.72μ g/L 。
1.9
低股骨颈BMD
高ucOC
低股骨颈BMD+ 高ucOC
高ucOC水平是独立于BMD的髋部骨折风险因素（OR=1.9，95%CI：1.2–3.0 ）
Vergnaud P. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 719-724
固力康®应用2周即显著降低ucOC水平
04
• 骨转换标志物的应用
骨代谢生化标志物分类
一般生化标志物
• 血钙
• 血磷 • 尿钙 • 尿磷
骨代谢调控激素
• 维生素D及其代谢产物
• 甲状旁腺素 • 成纤维生长因子23
骨转换标志物
• 骨形成标志物
• 骨吸收标志物
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C级推荐
D级推荐
I级推荐
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主要内容
01 • 证据质量分级与推荐等级
• 骨代谢生化标志物
02
03
• 骨代谢生化标志物分类
04
• 骨转换标志物的应用
骨代谢生化标志物
• • 定义：骨代谢生化标志物是从血液、尿液中可检测出的骨代谢生化产物或相 关激素。 意义：骨代谢生化标志物可反映骨代谢状态，是协助代谢性骨病的诊断、鉴 别诊断、治疗以及疗效评价的重要指标。 代谢性骨病的诊断
骨吸收标志物—反映全身骨骼 代谢状态和动态变化
• 骨吸收标志物是在骨吸收过程中由破骨细胞分泌的或被代谢的骨组织 产物。
反映骨吸收过程中胶原降 解水平的5个标志物
• 羟脯氨酸（HOP）、吡啶啉（Pry）、脱氧吡
啶啉（D-Pry）、Ⅰ型胶原交联氨基端肽区 （NTX）和Ⅰ型胶原交联羧基端肽区（CTX）
抗酒石酸酸性磷酸酶-5b
• 骨形成时，成骨细胞中含有的Ⅰ型前胶原被分泌到细胞外，裂解为Ⅰ型前胶原N端前
肽(P1NP)、Ⅰ型前胶原C端前肽(P1CP)和Ⅰ型胶原3个片段。 • Ⅰ型胶原被组装在类骨质中，无机矿物质（钙和磷）沉积于其中，形成羟基磷灰石 （类骨质矿化）；而P1NP和P1CP则作为代谢产物进入血液和尿液中。 • 检测P1NP和P1CP可以反映骨形成水平。
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结果解读
• 在诊断疾病时，如BTMs超过参考范围上限的1.5倍(IIIC级)，可 认为骨转换率明显升高。 • 常见于新发骨折、甲状旁腺功能亢进症、多发性骨髓瘤或骨质软 化症等疾病。
P1NP
• 特异性好，受生理节律的
影响小，室温下稳定，且 其循环浓度不受饮食和肾 功能的影响。
CTX
• 特异性较好，但受肾脏功
能、肝脏功能、进食和生 理节律的影响较大。
中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2015,8(4):283-293.