第十七章 制药工业中的微生物控制

小配件: 小配件:压力蒸汽或干热进行灭菌
四,原料药的消毒灭菌 五,药品制剂的消毒灭菌
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第三节 制药工业中的消毒与灭菌
一, 空气中微生物的控制 过滤 化学消毒剂 紫外线照射
二,水中微生物的控制
热力灭菌法 过滤法 化学消毒法
三,设备的消毒灭菌
大型容器类:高压水冲洗后,再用热水,蒸汽, 大型容器类:高压水冲洗后,再用热水,蒸汽,含 氯消毒剂处理 密闭型设备:压力蒸汽灭菌 密闭型设备: 配制或贮存干粉的设备: 配制或贮存干粉的设备:高温干热灭菌
微生物引起的药物变质
药物被微生物污染后理化性质的改变
物理性质的改变 药物的物理性状包括外观,颜色,气味,硬度, 药物的物理性状包括外观, 颜色,气味,硬度 ,黏度和澄 清度. 清度. 化学性质的改变 微生物污染药物后, 微生物污染药物后 ,通过微生物对药物化学成分的降解作 用引起药物化学性质的改变, 用引起药物化学性质的改变,微生物的降解能力具有多 样性. 样性.药物的有效成分常常由于微生物的降解作用而遭 到破坏,从而导致药物的治疗效果降低甚至失效. 到破坏,从而导致药物的治疗效果降低甚至失效.
微生物引起的药物变质
二,微生物污染药物的认定
规定灭菌药物(如注射剂,输液剂, 1. 规定灭菌药物 ( 如注射剂 , 输液剂 , 眼科手术制剂及其 他无菌制剂)中发现有活的微生物存在; 他无菌制剂)中发现有活的微生物存在; 2.非规定灭菌药物中的微生物总数超过了规定的限量. 非规定灭菌药物中的微生物总数超过了规定的限量. 3. 药物中发现有病原微生物或某些不得检出的特定菌种存 在. 4.药物中有微生物毒性代谢产物(如热原质等)存在. 药物中有微生物毒性代谢产物(如热原质等)存在. 5.产品发生可被觉察的物理或化学变化
用于药物制剂生产的设备( 如粉碎机, 药筛, 用于药物制剂生产的设备 ( 如粉碎机 , 药筛 , 压 片机, 制丸机, 灌装机等) 片机 , 制丸机 , 灌装机等 ) 和容器表面可能有微 生物滞留或滋生. 药物制剂接触了这些设备工具, 生物滞留或滋生 . 药物制剂接触了这些设备工具 , 容器上的微生物就会被污染. 因此, 容器上的微生物就会被污染 . 因此 , 对于生产设 备工具及容器的要求是易于拆卸, 结构简单, 备工具及容器的要求是易于拆卸 , 结构简单 , 便 于清洁和消毒,生产前后要清洗和消毒. 于清洁和消毒,生产前后要清洗和消毒. 药物生产部门所有的建筑,包括厂房,车间, 药物生产部门所有的建筑,包括厂房,车间,库 实验室等都必须清洁和整齐. 房,实验室等都必须清洁和整齐.建筑无表面不 透水,平坦均匀,没有裂缝,便于清洗. 透水,平坦均匀,没有裂缝,便于清洗.
防止微生物污染药物的措施
3.使用合适的防腐剂与抑菌剂 3.使用合适的防腐剂与抑菌剂 对进入药物制剂的各种微生物有良好的抗菌作 用 对机体没有毒性及刺激性 不受药物配方成分的影响 在药物的生产过程中和有效期内有足够的稳定 不会发生变化. 性,不会发生变化.
,防止微生物污染药物的措施
常用于口服或外用药物的防腐剂种类:苯甲酸, 常用于口服或外用药物的防腐剂种类 :苯甲酸 , 苯甲 酸钠,对羟基苯甲酸酯类(尼泊金类) 乙醇, 酸钠 , 对羟基苯甲酸酯类 ( 尼泊金类 ) , 乙醇 , 季铵 盐类,山梨酸等. 盐类,山梨酸等. 常用于无菌制剂中的防腐剂:有苯酚 , 甲酚 , 三氯叔 常用于无菌制剂中的防腐剂 : 有苯酚,甲酚, 丁醇,硝酸笨汞,硫柳汞,苯甲醇等. 丁醇,硝酸笨汞,硫柳汞,苯甲醇等.
变质药物对人体健康的危害
药物受到微生物污染,不但使药物变质失效, 药物受到微生物污染,不但使药物变质失效, 导致药物报废,造成经济损失, 导致药物报废,造成经济损失,更为严重的是变 质的药物若被人使用后, 质的药物若被人使用后,由于微生物和其代谢产 物的存在,以及药物化学性质的改变, 物的存在,以及药物化学性质的改变,可以引起 药源性疾病,对人体健康造成危害. 药源性疾病,对人体健康造成危害.
影响药物变质的因素
3,环境因素
pH值 pH值 过酸或过碱都不利于微生物的生长繁殖. 过酸或过碱都不利于微生物的生长繁殖. 温度,湿度 温度, 药物的贮存一般应在低温干燥的条件中为宜. 药物的贮存一般应在低温干燥的条件中为宜. 包装设计 使用单剂量包装或小包装可有效地避免或减少微生物对药物 的污染,但成本较高,导致价格上涨,并且操作烦琐. 的污染,但成本较高,导致价格上涨,并且操作烦琐.
药物中微生物的来源
空气 空气中的微生物主要来自灰尘颗粒,人的皮肤,衣服, 空气中的微生物主要来自灰尘颗粒 , 人的皮肤 , 衣服 , 由讲话,咳嗽,打喷嚏造成的飞沫. 由讲话,咳嗽,打喷嚏造成的飞沫. 生产车间内空气中微生物的含量与室内清洁度,温度, 生产车间内空气中微生物的含量与室内清洁度 , 温度 , 湿度以及人员在室内的活动情况有关. 湿度以及人员在室内的活动情况有关. 药物制剂生产环境的空气应要求洁净, 药物制剂生产环境的空气应要求洁净 , 特别是生产注射 剂 , 眼科用药等无菌制剂时, 空气中微生物的含量,必 眼科用药等无菌制剂时 , 空气中微生物的含量, 须非常低,要求每立方米空气中不得超过10个细菌, 10个细菌 须非常低 , 要求每立方米空气中不得超过 10 个细菌 , 即 所谓的"无菌操作区". 所谓的"无菌操作区" 采用保持室内清洁, 减少空气中微生物数量的方法 采用保持室内清洁,控 制人员的活动, 操作动作轻微等措施, 制人员的活动 , 操作动作轻微等措施 , 除此对要求较高 的场所,还可以采用过滤, 的场所 , 还可以采用过滤 , 甲醛蒸汽熏蒸和紫外线照射 等方法空气进行消毒. 等方法空气进行消毒.
第十七章 制药工业中的微生 物控制
(二)教学要求 1.熟悉制药工业常用消毒灭菌方法. 2.了解制药工业微生物污染来源及其监 测方法,制药工业常用灭菌法的验证.
第一节 药物中微生物的来源
药物原材料 制药用水 空气 操作人员 包装物, 包装物,制药设备及厂房建筑
药物中微生物的来源
药物原材料 天然来源的未经处理的原料, 天然来源的未经处理的原料 , 常含有各种 各样的微生物, 各样的微生物 , 可能将大量微生物带入药 物制剂中. 物制剂中. 一方面要选用微生物含量较少的原材料 另一方面对原材料要进行消毒和灭菌. 另一方面对原材料要进行消毒和灭菌.
影响药物变质的因素
1,污染药物的微生物数量
规定灭菌药物 对于规定灭菌的药物制剂如注射剂, 对于规定灭菌的药物制剂如注射剂 , 输液剂必须保证绝对 不含任何微生物,并且不能含有热原质,否则注入集体内 不含任何微生物,并且不能含有热原质, 将会发生严重后果. 将会发生严重后果. 非规定灭菌药物 只要控制微生物的数量在规定允许的范围内, 只要控制微生物的数量在规定允许的范围内,并保证没有致 病微生物存在,一般不会引起药物变质. 病微生物存在,一般不会引起药物变质.若污染药物的微 生物超过了规定的范围,数量较大,甚至有致病菌存在, 生物超过了规定的范围,数量较大,甚至有致病菌存在, 药物质量将受到严重影响,而使药物变质失效. 药物质量将受到严重影响,而使药物变质失效.
第三节,防止微生物污染药物的措施
1.加强药物生产的技术管理 1.加强药物生产的技术管理
药物生产的环境应符合卫生要求 控制原材料的质量 严格生产过程的管理 合理的包装设计和贮存
防止微生物污染药物的措施
2.加强卫生管理措施 2.加强卫生管理措施
提高对药品卫生质量的认识 建立健全各项卫生制度 加强卫生监督和产品检验
药物中微生物的来源
操作人员
在药物制剂生产过程中, 在药物制剂生产过程中,要求操作人员清洗和消毒 双手,穿上专用工作衣, 双手 ,穿上专用工作衣 ,戴上工作帽严格按操作 规程操作,另外要求操作者必须是健康无菌者. 规程操作,另外要求操作者必须是健康无菌者.
药物中微生物的来源
包装物, 包装物,制药设备及厂房建筑 药品包装是产品出厂前的最后一道工序,包装物 药品包装是产品出厂前的最后一道工序, 一方面是包裹药物, 一方面是包裹药物,另一方面是防止外界微生物 进入药物中. 进入药物中. 包装物应严格按照药物制剂本身的要求, 包装物应严格按照药物制剂本身的要求,进行清 消毒和灭菌,如果处理不当, 洗,消毒和灭菌,如果处理不当,可能使含菌不 多或已经消毒灭菌处理的无菌制剂重新遭受微生 物的污染; 物的污染;污染的程度与包装物本身的成分和贮 藏条件有关. 藏条件有关.
药物中微生物的来源
制药用水
作为药品的一个成分;物品的洗涤;中药材的炮制; 用途 作为药品的一个成分;物品的洗涤;中药材的炮制; 制剂的配方以及生产过程的冷却等. 制剂的配方以及生产过程的冷却等. 种类 天然水,自来水,软化水,去离子水以及蒸馏水等. 天然水,自来水,软化水,去离子水以及蒸馏水等. 用于制药的各种用水都必须定期进行水质检测, 用于制药的各种用水都必须定期进行水质检测,使用符合 卫生标准的水,防止水中微生物污染药物. 卫生标准的水,防止水中微生物污染药物.水的消毒可以 采用化学消毒剂(如次氯酸钠或氯气) 采用化学消毒剂(如次氯酸钠或氯气),过滤或紫外线等 方法,水的消毒除了水以外还应包括供水系统(贮水池, 方法,水的消毒除了水以外还应包括供水系统(贮水池, 设备和管道等)的消毒. 设备和管道等)的消毒.
第二节,微生物引起的药物变质
WHO对药物制剂染菌限度评定标准 WHO对药物制剂染菌限度评定标准 一,药物中微生物的限定标准
类别规定灭菌药物 制剂 1 2 3 限度 规定灭菌药物 这是一类规定用无菌法制备或制备 注射用制剂 按药典规定条件下灭菌 后经灭菌处理的不含活的微生物的药物. 后经灭菌处理的不含活的微生物的药物. 非规定灭菌药物 这类药物中允许含有不同种类和 眼科类制剂,用于正常无菌体腔,不得有活菌 数量的活的微生物药物中的微生物种类和数量必 用于严重烧伤和溃疡面的制剂 须限制在一定的范围内. 须限制在一定的范围内. 活菌数102,同时不得含有大 用于局部和受伤皮肤的制剂,供 耳,鼻,喉等用的制剂 4 其他制剂 肠杆菌,铜绿假单胞菌,金黄 色葡萄球菌 活菌数103,同时不得含有肠 杆菌,铜绿假单胞菌,金黄色 葡萄球菌,活的霉菌和酵母的 限度为102
影响药物变质的因素
2,药物本身
营养因素:许多药物配方中常含有微生物生长所需要的碳源, 营养因素:许多药物配方中常含有微生物生长所需要的碳源, 氮源和无机盐等营养物质,微生物污染药物后, 氮源和无机盐等营养物质,微生物污染药物后,能利用其营 养进行生长繁殖,引起药物变质. 养进行生长繁殖,引起药物变质. 药物的含水量:药物中的水分为微生物的生长提供了条件, 药物的含水量:药物中的水分为微生物的生长提供了条件, 因此各种药物尽量减少含水量,保持干燥, 因此各种药物尽量减少含水量,保持干燥,或在药物中加入 盐或糖造成一种生理上的干燥,减少微生物可利用的水量. 盐或糖造成一种生理上的干燥,减少微生物可利用的水量. 药物中加入防腐剂或抗菌剂: 药物中加入防腐剂或抗菌剂:药物中加入防腐剂或抗菌剂可 有效地抑制微生物的生长,减少药物中微生物的污染数量. 有效地抑制微生物的生长,减少药物中微生物的污染数量.