重度脓毒症及脓毒性休克

严重脓毒症及脓毒性休克
在医学领域，脓毒症是最古老复杂的综合征之一。

希波克拉底认为脓毒症是使肉体腐烂、产气及伤口溃烂化脓的过程。

1随后，伽林认为，对于机体而言，脓毒症是有积极意义的，其对伤口的愈合是必须的。

2但随着病菌学说被赛梅尔维斯和巴斯得等人所证实，脓毒症被人们所重新认识，它是全身性的感染，经常将其描述为“血毒”并被认为是致病菌侵入宿主体内后播散到全血的结果。

然而，随着现代抗生素的到来，病原菌学说并不能全面地解释脓毒症的发病机理：尽管成功地将侵入机体的致病菌清除，许多患有脓毒症的患者依然死亡。

自此，研究者认为，脓毒症的发病机理不在病原菌，而在宿主。

3 1992年，一个国际会议小组将脓毒症定义为机体对感染所作出的全身性的炎症反应，多种感染因素都可引起脓毒症，所以败血症既非伤口愈合必须的条件，也非是一个有益的词汇。

相反，该小组建议将严重脓毒症一词用于描述脓毒症伴有急性器官衰竭，同时他们认为脓毒性休克是脓毒症伴有难治性低血压或高乳酸盐血症。

2003年，又一个国际会议小组认为这些概念中的大部分所提到的能够反映全身炎症反应的临床症状的警示，比如，心动过速、白细胞计数增高，而这些警示在在感染和非感染的情况下均会出现，因此这些警示对脓毒症的鉴别诊断是没有意义的.5因此，“严重脓毒症”和“脓毒症”有时被交替使用来描述伴有急性器官障碍的感染综合征。

发病率和病因
严重脓毒症的发病率取决于急性器官功能障碍如何被定义以及这种器官功能障碍是否会造成潜在性的感染。

器官功能障碍常常是需要进行支持治疗（例如，机械通气）的指征，而且流行病学调查统计的也是“治疗率”而非实际的发生率。

在美国，仅2%严重脓毒症患者被收入院治疗，而在这2%的患者中，又有一半被收入ICU治疗，占所有ICU患者的10%。

6,7在美国，每年有超过75万的患者7且近年来这个数字呈攀升趋势。

8然而，这几个因素—国际疾病分类第九次修订的标准、对败血症与脓毒血症二者区别的混淆、重症监护能力的提升以及监护和意识的增强—将当今对败血症和严重脓毒症的认识混为一谈。

来自其他高收入的国家的调查研究中显示，在ICU中脓毒症所占比例是同样的。

在现代重症监护室之外的严重脓毒症的发病率，尤其是在那些重症监护缺乏的地区，是远远不为我们所知的。

根据美国的脓毒症治疗率推断，Adhikari et al.估计全世界每年脓毒症患者可高达1.9亿。

10而实际发生率很可能更高。

严重脓毒症的发生与社区获得性感染和院内感染有关。

肺炎是最常见的原因，约占所有脓毒症患者的一半比例。

其次是腹腔感染和泌尿系统感染。

7，8,11,12血液培养显示，仅仅三分之一的患者为典型阳性，而接近三分之一的患者是阴性。

在致病菌中，金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌是最常见的G+菌，而在G-菌中，大肠杆菌、克雷伯杆菌以及绿脓杆菌是最常见的。

11,14一项关于脓毒症的流行病学调查显示，在1979年到2000年期间，G+菌感染超过G-菌感染。

然而，在最近的一项涉及75个国家包括14000的重症监护室中的患者的调查研究显示，在血培养阳性的脓毒症患者中，67%的患者出现了G-菌群，47%的患者出现了G+菌群，19%的患者出现了真菌。

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导致严重脓毒症的危险因素均与患者本身对感染的易感性及感染后机体发生急性器官功能障碍的可能性有关。

有许多众所周知的易导致感染的因素，包括患有慢性疾病（例如，获得性免疫性免疫缺陷综合征，慢性阻塞性肺疾病和许多癌症）和应用免疫抑制剂，7且这些因素大部分会促使严重脓毒症和脓毒症休克的发生。

然而，在有上述感染的患者中，导致器官功能障碍的危险因素很少被研究，但这些因素中很可能包括病人的遗传基础、潜在的健康状况、已经存在的器官功能问题及治疗的及时性。

16研究显示，婴儿和老年人的发病率高于其他年龄段人群，女性发病率高于男性，黑人高于白人，7,17所以年龄、性别、种族或是民族均会影响严重脓毒症的发生。

现在宿主的遗传特性对脓毒症的发生和预后的的影响成为研究人员研究的热点，并且在一定程度上已存在有力的证据表明脓毒症的发生与遗传有关。

许多研究主要热点在基因的多态性，这些基因是编码参与脓毒症发病的蛋白质，包括细胞因子及参与自然免疫、凝血和纤维蛋白溶解过程中的介质。

然而，这些研究发现往往不一致，至少部分是因为所研究患者们的异质性导致的。

19,20尽管最近有一项探索
脓毒症中药物反应性的全基因组关联研究21，但至今没有针对脓毒症易感性或脓毒症预后的大样本研究。

临床特点
脓毒症的临床表现是非常多变的，主要与感染的初始部位、致病菌、急性器官功能障碍的脏器、病人潜在的健康状况以及进行首次治疗的间隔时间有关。

感染和器官功能障碍的最初的临床表现都有可能不明显。

最近的一次国际会议指南提供了一份脓毒症初期的临床特点的表（表一）。

5急性器官功能障碍最常累及的是呼吸系统和心血管系统。

呼吸窘迫是急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的典型表现，伴有顽固性的低氧血症及非心源性的肺水肿。

心衰的典型临床表现主要是低血压或高乳酸血症。

在给予充分的扩容之后，往往仍持续着低血压，常需要使用升压药物但此时心衰也有可能发生。

23
脑和肾脏也常常被损害。

中枢神经系统损伤的典型表现是反应迟钝或谵妄。

脑成像研究通常显示没有局部性的病变，而对脑电图的研究发现表明为非局部性的脑病变，危重病多发神经病与肌病也非常常见，尤其是在呆在ICU时间较长的患者。

急性肾脏损害的表现为尿量的减少和血肌酐水平的升高且常需要肾脏替代治疗。

在严重脓毒症患者中，麻痹性肠梗阻，转氨酶升高，血糖水平波动，血少板减少和弥漫性血管内凝血，肾上腺功能不全及甲状腺正常的病态综合征都很常见。

5
*数据来自 levy et al.5
*儿童的脓毒症的诊断标准是感染和炎症的临床症状和体征，并伴有高热或低热（直肠温度分别>38.5℃,<35℃），心动过速（在低热患者中可无），至少有一项下列器官功能障碍的表现：精神状态改变，低氧血症，血浆乳酸盐水平升高或有跳跃性脉搏。

*在新生儿和儿童中，混合静脉血氧饱和度>70%是正常的。

（儿童的正常范围是75%到80%）
*在儿童中，心指数3.5 L/min/㎡到5.5L/min/㎡是正常的。

*难治性低血压指持续性低血压或在充分液体扩容后仍需要应用血管升压药物。

预后
在现代重症监护室有能力提供重要脏器支持之前，严重脓毒症和脓毒症休克是致命的。

即使有了重症监护，在最近的30年里脓毒性休克的入院死亡率也常超过80%。

25然而,随着医疗培训技术的提高，使监视和监测技术更加严密，促使对潜在感染的治疗研究和对衰竭器官的支持，这些使许多地方的死亡率大幅度降低接近20%到30%。

7,26随着死亡率的降低人们开始将注意力转向了幸存者的预后。

大量的研究表明那些脓毒症患者出院后，在接下来的数月或数年后死亡风险仍然增加。

那些幸存者经常会受到身体损害或神经认知功能障碍，精神错乱和生活质量低下。

在大量的研究中，确定脓毒症是如何导致这些预后中疾病是很困难的。

然而，最近一项关于美国老年人《健康和退休》的大型纵向队列研究分析表明，严重脓毒症会大大地加速机体和神经认知的衰退。

病理生理
宿主反应
随着宿主理论的确立，脓毒症的临床特点首次被认为是机体对感染而产生的过度炎症反应的结果。

随后，Bone et al29提出最初的炎症反应会让位于机体随后产生的“代偿性抗炎反应综合征。

”然而，感染会触发机体更为复杂、多变和持久的宿主反应，在这个过程中，促炎和抗炎作用一方面会清除感染，促使组织修复，而另一方面也会导致器官损伤和二次感染。

30任一患者机体的这种反应情况依赖于致病原（载量及毒性）、宿主（遗传特性和基础疾病）及宿主在感染部位，区域和全身水平上的差别反应。

（图1）宿主反应中的成分和方向可能会随着临床变化过程发生同步的变化。

一般来讲，在严重脓毒症中，为清除致病菌的促炎反应会造成临近器官的损伤，而对限制感染相应器官及机体其他组织损伤非常重要的抗炎反应会增强机体对二次感染的敏感性。

先天免疫
在过去的10年间，对病原体识别的研究认识已经有了突飞猛进的提高。

病原体通过与“模式识别受体”间的相互作用来激活免疫细胞。

上述“模式识别受体”主要包括四种——Toll样受体、C型凝集
素受体、维甲酸诱导基因1受体、核苷酸结合寡聚化结构域样受体，这四种受体是已经被证实的，其中核苷酸结合寡聚化结构域样受体局部作用于被称作炎症小体的蛋白复合物上。

（图1）31这些受体识别的结构为许多微生物所共享，进化保守被称作“病原体相关分子模式”的结构，受体识别的结果会上调炎症基因转录并启动先天免疫过程。

同样的受体亦能识别由损伤细胞所释放的内源性分子，这些内源性分子被称作“损伤关联分子模式”或警报素，例如高迁移率蛋白B1，S100蛋白，细胞外液RNA,DNA及组织蛋白。

32在创伤等无菌性损伤中，也会释放警报素，由此可见，脓毒症患者中多器官功能障碍的发病机制与非感染性重症疾病的发病机制并没有本质上不同。

32
凝血功能异常
严重脓毒症与凝血功能改变密切相关，常常会导致血管内弥漫性凝血。

33这种过多的纤维蛋白的沉积主要由三个方面导致:1、由组织因子启动的凝血过程导致，组织因子是一种跨膜糖蛋白，存在于大部分组织细胞2、抗凝血机制异常，包括蛋白质C系统和抗凝血酶3、纤维蛋白溶解系统被抑制导致纤维蛋白清除降低。

（图2）33蛋白酶活化受体在凝血和炎症间形成分子链接。

在已被证实的四种亚型中，尤其是蛋白酶活化受体1（PAR1）与脓毒症的发生相关。

当被活化的蛋白C或低剂量凝血酶刺激时，蛋白酶活化受体1（PAR1）发挥细胞保护作用，但当高剂量凝血酶刺激时，蛋白酶活化受体1（PAR1）将会破坏内皮细胞的屏障功能。

34在脓毒症的动物模型中，活化蛋白C的保护作用取决于其激活蛋白酶活化受体1（PAR1）的能力而非抗凝血的能力。

抗炎机制和免疫机制
免疫系统涉及体液免疫、细胞免疫及神经机制，这些机制能够削弱促炎反应导致的潜在危害（图1）。

30吞噬细胞能够向促进组织修复的抗炎细胞、活化的T细胞及髓样来源的抑制性细胞转化，可进一步降低炎症反应。

此外，神经机制也能抑制炎症反应。

35在被叫作炎症神经反射中，感觉输入是通过传入迷走神经到达脑干后，从此处发出传出迷走神经纤维，其激活在腹腔丛中的脾神经，最终导致脾交感神经纤维末梢去甲肾上腺素的释放及CD4+T细胞亚型分泌乙酰胆碱。

乙
酰胆碱作用于巨噬细胞上的α7胆碱能受体，抑制巨噬细胞释放促炎因子。

36在脓毒症的动物模型中35，迷走神经切断术会增加内毒素休克的危险性而刺激迷走神经或α7类胆碱能受体会减弱全身的炎症反应。

有证据显示，从早期的脓毒症幸存但仍需要重症监护的患者，存在着免疫抑制，在一定程度上，从骨髓细胞上HLA-DR的表达降低便可知。

图1.严重脓毒症中宿主的反应
机体对脓毒症的反应以促炎反应和抗炎反应相互作用为特点。

这些反应的方向、程度及持续时间由宿
主因素（遗传基础、年龄、基础疾病和介质）和致病原因素（例如，微生物载量和毒性）。

炎症反应是由病原体表达的病原体相关分子模式和宿主细胞表达的模式识别受体，在宿主细胞表面的是（Toll样受体和C 型凝集素受体），在细胞核内的（Toll样受体）或在细胞浆中（维甲酸诱导基因1受体）。

这种被放大的炎症反应的结果是邻近组织的损伤及损伤细胞的坏死，导致损伤关联分子模式的释放，这种所谓的危险分子至少在一定程度上亦通过作用于病原体相关分子模式识别受体促使炎症持续。

这些患者经常会有持续性的感染灶，不管是抗生素治疗或是潜伏的病毒感染再复活。

38,39多项研究表明，脓毒症患者血液中白细胞对病毒的防御力下降，这些发现最近已被多次尸解研究所证实。

这些尸解研究揭示了那些ICU中，死于脓毒症的患者存在着严重的脾细胞功能损害。

除了脾脏，肺亦显示了存在免疫抑制的证据。

这两个脏器提升了在薄壁组织细胞上T细胞抑制受体的配体表达，加快细胞凋亡，尤其是B细胞，CD4+T细胞及滤泡状树突细胞，这与脓毒症相关的免疫抑制及死亡相关。

基因表达的表观遗传学调控亦脓毒症相关的免疫抑制有关联。

42
器官功能障碍
尽管导致脓毒症中器官功能障碍的机制仅被部分阐明，但受损组织的氧合无疑起到了重要作用。

（图2）在脓毒症休克时，这几个因素——低血压、红细胞的变形能力下降以及微静脉血栓——会减少氧的供应。

炎症会导致血管内皮细胞损伤并伴有细胞死亡及内皮完整性破坏，引起皮下水肿和体腔积液。

43此外，由于氧化应激或其它机制所造成的线粒体损伤也会降低细胞对氧的利用。

而且，损伤的线粒体会向细胞外液释放警报素，包括线粒体DNA、甲酰肽，其能够激活中性粒细胞进一步造成组织损伤。

*数据来源于Dellinger et al.23ARDS表示急性呼吸窘迫综合征，ICU代表症监护室。

*在所有分级中，数字代表推荐强度（1，强烈推荐2，建议）字母代表证据水准，从高水准（A）到低水准（D）。

UG代表未分级。

在严重脓毒症儿童患者中，出现呼吸困难或低氧血症时，推荐面罩给氧、高流量鼻套管给氧或经鼻咽持续性呼气末正压通气（2C）。

终末体格检查，例如，毛细血管再灌注（2C）；血容量减少时，液体复苏推荐量20ml/kg晶体液（或白蛋白等同）（2C）；在脓毒症休克时由于全身血管阻力增加导致的心输出量减少，可以加大强心药或血管扩张药的剂量（2C）;氢化可的松仅用在怀疑或已证明肾上
腺机能不全的儿童（2C）。

*指南上推荐3h内完成初始液体复苏。

治疗
在拯救脓毒症的战役中，一项涉及危重病、感染疾病治疗及急诊医学的国际室际合作进行协会对严重脓毒症及脓毒症休克治疗指南第3次修订（表2）23。

这次指南最大的亮点是被分为两个阶段：确诊后6h内的早期治疗和转入ICU完成的治疗。

23依据指南进行治疗，可改善预后。

46，47早期治疗的原则是进行心肺复苏、控制感染。

复苏包括静脉输液、使用血管加压药、给氧治疗及必要时行机械通气。

影响复苏效果的因素，比如液体的选择及用量、血流动力学监测指数的设定以及辅助性血管活性药物等，仍然处于争议中和临床试验研究中。

这些问题中的大部分都将在这片文献中被提到。

23早期的感染治疗应作出可疑诊断，获取血培养结果，实施有效及时的经验性抗生素治疗及控制感染源（例如，引流排脓）。

进行经验性抗生素治疗需要确定可疑感染灶、感染的最初来源（例如，家里、疗养院或医院）、病史及局部易感性模式。

不恰当或延迟抗生素治疗均会增加死亡风险。

48,49因此静脉给予抗生素应尽早实施，并应广泛覆盖每一种可能的病原菌。

针对严重脓毒症患者给予抗生素联合用药比单独用药会产生更好的疗效，这一说法尚未定论。

50-53当前的指南推荐，中性粒细胞减少的脓毒症或由铜绿假单胞菌引起的脓毒症患者，使用联合用药。

仅仅在患者存在感染念珠菌高风险时，进行真菌治疗。

患者应该被转到适宜场所，如ICU，继续治疗。

确诊6h后，医护人员应将重点放在监测和器官支持上，避免并发症及尽可能达到最佳治疗上。

正确的初始抗生素治疗会防止耐药菌的产生，使药物毒性降到最低且减少医疗费用。

来自观察性研究表明，这种正确的广谱抗生素治疗方法是安全的。

54目前，针对难治性脓毒性休克患者，指南上提出的唯一免疫抑制剂为氢化可的松（每天200mg到300毫克，最多持续7天或直至停止血管加压药为止）。

23这一推荐被一则Meta-分析所支持，55但目前有关此推荐最大的两个研究，二者的结果却是冲突的，56,57而其他相关临床试验还在进行中。

58,59
探索新方法
最近的失败
在过去的30年间，最让我们感到失望的地方之一便是我们没能把在脓毒症生物学特点认识上的进步转变成有效的新疗法。

60研究者已研发试验了高度特异性和具有多重功效的药物。

特异性的药物有干扰初始细胞因子类（例如，抗凝血酶或活化的蛋白C）。

61活化蛋白C 是唯一获得批准的新药。

62然而，批准活化蛋白C后，针对其安全有效性进行了一次重复性研究，这次研究并未显示其对脓毒症有效，迫使制药商礼来公司将该药撤市。

11其他相关药物更没有显示对脓毒症治疗有效。

最近随着新药CytoFab（一种抗肿瘤坏死因子的多克隆抗体）中期临床试验的中止，已经没有大规模研究治疗脓毒症的抗细胞因子试验了。

在众多免疫调节制剂中，糖皮质激素最受关注。

静脉输注免疫球蛋白也有潜在疗效，63但关键问题是，它的应用不再常规治疗中。

23尽管大量的观察性研究显示，应用他汀类药物能够减少脓毒症和脓毒症感染的发生或改善预后，64但这种发现还没有在随机对照试验中得到验证，因此他汀类药物的使用也不能作为脓毒症常规治疗的一部分。

治疗发展中的问题
面对这些让人失望的结果，许多观察人员开始质疑当前研究脓毒症治疗药物的方法。

临床前试验普遍选择年轻健康的小鼠或大鼠暴露在感染条件下（例如，细菌或细菌毒素），伴有有限的辅助治疗或根本没有辅助治疗。

恰恰相反，临床中脓毒症患者多为老年人或存在严重的基础疾病，而这些因素很可能影响机体反应并增加急性器官功能障碍的风险。

更进一步说，尽管使用抗生素，实施复苏及高级生命支持，临床死亡病例仍不在少数。

所以在这种情况下发病机制和那些处于潜在恶化阶段且缺乏支持治疗的动物模型的机制存在很大不同。

并且，炎症时，宿主反应存在着巨大的物种差异。

65
在临床试验中，入选标准是非常宽泛的，在很短时间内，基于一定准则批准的药，对药物改变宿主反应和宿主-病原体的相互作用的的机制，知之甚少。

其结果便是来自任何原因的死亡。

这种研究方法很可能过于简单化，不能选择最有可能受益的患者，不能根据不断变
化的宿主反应和临床过程调整方案，也不能获得对非致命预后有重要影响的因素。

新研究策略
因此，希望寄托在建立新的所谓的精确度更高的医学策略上。

该策略包含良好的临床前试验动物模型，更多的有针对性的药物开发以及综合考虑良好的病患选择，给药和疗效测定基础之上的临床试验。

比如，增加研究动物遗传基础的多样性，考虑年老的或有基础疾病的。

持续时间较长且铺以更先进的支持治疗的试验可以更好的模拟脓毒症和多脏器功能障碍的晚期阶段。

这样就会在一个更接近临床实际情况的条件下进行药物检测，可能会产生对预后更好的检测标准，比如，认知和机体功能。

此外，临床前研究可以筛选潜在的有治疗反应的生物标记物，而且，在人类中，存在其同系物。

缺乏抗凝特性的活化蛋白C突变体就是众多靶向治疗药物的典例，并且在动物模型身上显示出能够避免脓毒症诱发的死亡，同时并不增加出血风险。

66生物标记物，例如，外周血白细胞全基因组表达谱，可能有助于将病人分到更均一的亚群组或研究更多的靶向治疗措施。

67严重脓毒症会导致免疫抑制，据此，可以应用刺激免疫的药物（例如，白介素-7，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，68，干扰素-γ69）但仅针对存在免疫抑制或将会出现免疫抑制的患者。

因此，应用刺激免疫的药物是在实验室检测（例如，单核细胞HLA-DR的表达）的基础上而被实施的。

此外，脓毒症幸存患者的神经认知衰退加速，那么脓毒症药物的研发可以与研究治疗痴呆患者的药物联系起来。

实验设计的改进应该将这些思想加入进去。

例如，实验刚开始时，需要考虑到如何选择最佳病人，给药相关问题及治疗间可能发生的相互作用，这些不确定性可以应用贝叶斯定理处理的更好。

实验可以从选定多个样本组开始，这些样本组包含了待测试的所有不确定性因素，然后再根据实验前与预期结果相符合的随机原则，将任务分给表现最佳的样本组。

当研究药物的联合应用或药物反应潜在的生物标记物时，这种研究设计特别有帮助。

结论
严重脓毒症和脓毒性休克是医学史上最古老最紧迫的问题之一。

随着重症监护技术的进步、意识增强以及循证医学观念的深入，临床医生在降低脓毒症所带来的死亡风险的路上前进了一大步。

然而，随着脓毒症幸存患者越来越多，脓毒症预后期间发生的后遗症亦成为我们关注的重点，而在以前，这些后遗症都是致命的。

我们的策略也要覆盖到数百万至今都享受不到现代重症监护技术治疗的脓毒症患者。

同时，分子生物学的进步，使研究的热点转向了致病原的复杂性、人类与疾病相关的分子物质及与已经消失的宿主反应相关的重要线索。

然而，整合这些信息知识来研究更有效的新治疗方法是很艰难的。

通过研发新的治疗药物来进一步去改善脓毒症患者的预后，更新，更合理的临床试验设计和执行是至关重要的。