干燥综合征研究进展

干燥综合征研究进展

黄倜

干燥综合征（Sjögren’s syndrome，SS）是一种以侵犯外分泌腺，尤其是唾液腺以及泪腺为主的慢性自身免疫性疾病。其确切的发病机制仍不十分清楚，一般认为与遗传、免疫和病毒感染有关。本病分为原发性干燥综合征（primary Sjögren’s syndrome，pSS）和继发性干燥综合征（secondary Sjögren’s syndrome）。本文对国内外近3 年有关SS 的病因学及发病机制，实验室检查相关检查，鼠模型的研究现状做一综述。

1 病因学

干燥综合征的病因不明，目前学术界有不同理论。SS的动物模型提供了关于该病的免疫发病机制的几点重要认识：（1）SS有较强的免疫遗传因素；（2）炎性浸润主要是T 细胞驱动；（3）病毒感染能促发自身免疫性唾液腺炎；（4）产生相对特异性的自身抗体；（5）调节凋亡的基因影响了慢性淋巴细胞浸润，也是治疗处理的候选基因［蒋明，DA VID YU，林孝义，等.中国风湿病学［M］.北京：华夏出版社，2004.8：845］。黎磊石认为：干燥综合征的发病原因不明，往往与遗传和环境因素有关［黎磊石，刘志红.中国肾脏病学［M］.北京：人民军医出版，2008.8：592.］；病毒感染可能是干燥综合征的直接诱因［YouinouP，PersJo，SarauxA，et al.Viruses contribute to the de-velopmentofSj觟grenssyndrome［J］.Clin Expimmunol，2005，141：19-20］。国内吴氏认为［吴东海，王国春.临床风湿病学［M］.人民卫生出版社，2008.5：317.］：在人体和实验动物中均发现宿主对病毒的自身免疫反应，CMV病毒和EB 病毒是自身免疫疾病的诱发因素，而EB 病毒是可能性更大的候选因素。大多数学者认SS 发病与感染、遗传、内分泌等因素有关，某些病毒如EB 病毒、HIV 等［吴东海，王国春.临床风湿病学［M］.人民卫生出版社，2008.5：317.］。

1.1感染因素（病毒）

杨丽（杨丽,付萍干燥综合征与病毒感染的关系研究进展[J] 医学综述2010,16(11):1712-1714）调查研究认为：病毒感染可能与SS的发病有关。病毒感染能促进被感染部位细胞的凋亡,还可能使上皮细胞成为特异抗原递呈细胞,调动机体的免疫应答,从而损伤组织。高才华（高才华，辛苗苗，刘霞，晁艳，罗兵原发性干燥综合征患者外周血EB病毒标志物检测及意义[J] 现代生物医学进展2010,10(20):3902）研究指出：EBV感染可对机体免疫系统造成持续和慢性刺激，导致B细胞处于持续高度活跃状态，干燥综合征患者的EBV激活感染是导致患者免疫功能异常的重要原因，潜伏EBV的激活是原发性干燥综合征可能的致病因子。

有研究提示科萨奇病毒(B4和A13)、EB病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）及幽门螺杆菌感染与SS发病可能有关。

1.2遗传因素

干燥综合征有一定的家族倾向，发生其他免疫性疾病的几率亦高，干燥综合征一级亲属的患病率为4.4%，并且一级，二级亲属中抗Ro／La 抗体的阳性率分别达21%和11%（黎磊石，刘志红.中国肾脏病学［M］.北京：人民军医出版，2008.8：592）张雄伟等（张雄鹰，宋秀珍，秦雄伟，陈云霞，程红兵，武延隽山西汉族原发性干燥综合征与HLA-DQ基因多态性相关性的研究[M] 细胞与分子免疫学杂志2011，27(2):182-185）研究指出：HLA-DQA1*0501、HLA-DQB1*0201等位基因可能与山西汉族pSS的易感性有关，而HLA-DQA1*0301/2等位基因可能是其保护基因。

Kristjansdottir等检测来自挪威和瑞典的541例SS患者和531例对照83个基因中1 121个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNP），发现C8orf13-BLK、TNFSF4、

TNPO3(SNP rs13246321)和IRF5基因与SS相关，提示B细胞活化在原发性干燥综合征发病机制中起重要作用。Cobb等研究发现系统性红斑狼疮（systemiclupus erythematosus，SLE）相关基因在SS发病机制中起重要作用。研究对象包括欧盟574例SS和1067例对照，以及日本89例SS和156例对照，分析33个SLE相关基因，其中BLKrs1478890和MECP2(Xq28)与SS强相关，SCUBE1、SH2B3、IL2RA、L YN、ICA1、BANK1和STAT4亦与SS有关；NMNA T2、PTPN22、IL7R和TNPO3基因的SNP与欧盟SS患者有相关性；ATXN2、SLC22A4、CAPSL、ITGAM和PXK与日本SS患者相关。此外，THRB（甲状腺激素受体β）可能与SS相关。Miceli-Richard等研究表明IRF5启动子CGGGG多态性是SS的强危险因素；证实STA T4 rs7582694为SS的遗传危险因素。Maier等检测149例哥伦比亚SS患者和311例对照，未发现CCR5-δ32（rs333）与SS有相关性。Anaya等完成的一项荟萃分析（1 047例患者，3 863例对照）提示原发性SS（primary Sj觟gren’ssyndrome，pSS）相关的HLA基因：DQA1.0501、DQB1.0201、DRB1.0301和DRB1.0801是pSS危险因素，而DQA1.0201、DQA1.0301、DQB1.0501、DRB1.0101和DRB1.0701是保护性因素。表观遗传学研究提示基因表达的调节异常（组蛋白的乙酰化和磷酸化，DNA甲基化，MicRNA）可能参与SS发病。

2发病机制

干燥综合征的发病机制一直是一个研究热点，但至今尚未阐明。（1）细胞浸润和抗体介导的组织损伤；（2）上皮细胞活化及凋亡；（3）性激素水平的异常；（4）腺体分泌功能异常，干燥综合征易感人群如感染了EB 病毒、柯萨奇病毒，可引起腺体上皮细胞活化和细胞凋亡，诱导T、B 细胞活化和局部浸润，产生多种炎性介质和细胞因子，从而引起腺体破坏。性激素水平的异常，尤其是女性激素可加重上述病变过程。莫小英调查研究指出（莫小英，苏建明，汪悦干燥综合征与性激素相关性研究进展及中医药治疗）：性激素水平紊乱与ss发病密切相关。此外，多种自身抗体如抗Ro、抗La 抗体和抗M3 受体抗体，也参与破坏腺体细胞、损害腺体外分泌功能，从而导致干燥综合征［黎磊石，刘志红.中国肾脏病学［M］.北京：人民军医出版，2008.8：592.］。吴东海等认为：SS 的发生和发展可分为3 个阶段：（1）某一环境因子作用于有遗传敏感性的个体引起自身免疫反应；（2）通过正常的免疫反应机制使自身免疫持续下去；（3）不断产生的炎症引起组织损伤［吴东海，王国春.临床风湿病学［M］.人民卫生出版社，2008.5：317.］。近年来的研究指出SS 口眼干燥症状的另一机制可能是由支配泪腺和涎腺的自主神经系统的神经传导功能受抑制，影响残存正常腺体的分泌功能，导致口眼干燥症状［黄峻，张缪佳.风湿性疾病诊断流程与治疗策略［M］.北京：科学出版社，2007.8：163.］。而从分子水平研究认为导致干燥综合征患者唇腺组织凋亡的信号传导途径可能是由Fas 介导的［王建光，杨新宇，王建敏，等.原发性干燥综合征患者唇腺组织中CAD的表达与细胞凋亡的关系［J］.中国老年学杂志，2005，8：75］。pSS患者血清IL-21 水平明显升高，且与γ-球蛋白及血沉存在明显正相关，提示IL－21 可能参与pSS 的发病过程［袁双龙，蒋莉，张晓莉，等.原发性干燥综合症患者血清IL-21水平及其临床意义［J］.细胞与分子免疫学杂志，2007，23（2）：150-152］。EdwardD.Har-ris，Jr.等研究发现以下机制参与了SS 的发病：（1）免疫遗传因素。（2）外周血的免疫学改变：在SS 患者中，T 淋巴细胞相对减少而B 淋巴细胞数量增多。许多SS 患者还会出现显著的多克隆高γ-球蛋白血症。很多研究证明：IgA 在该病的免疫发病机制中起重要作用，特别是它在炎症腺体的局部合成，SS患者的血清通常会出现IgA 增高，尤其是IgA 型RF。（3）自身免疫性唾液腺炎：免疫病理改变是大量单核细胞浸润形成灶状聚集。浸润灶聚集在导管和腺泡周围，逐渐融合，并且取代正常腺体组织，被单核细胞浸润的腺体中可能有生发中心形成。（4）淋巴细胞浸润的表现：T淋巴细胞表现，1982年Fox 和他的同事报道，浸润小唾液的淋巴细