固体脂质纳米粒的研究进展

・综　述・固体脂质纳米粒的研究进展
王建新1,张志荣2(1.上海市中药研究所,上海200127;2.华西医科大学药学院,四川成都610041)
摘要:目的　介绍固体脂质纳米粒的研究进展。

方法　以国内外大量有代表性的论文为依据,进行分析、整理和归纳。

结果
　综述了固体脂质纳米粒的制备方法、稳定性、体外释药特性、体内过程、毒性、药效学等方面的研究进展。

介绍了制备固体
脂质纳米粒的几种方法:高压乳匀法、薄膜2超声分散法、乳化分散法和溶剂乳化法等。

结论　固体脂质体纳米粒是一种性能
优良、具有广阔发展前景的新型给药系统。

关键词:固体脂质纳米粒;给药系统
中图分类号:R94　文献标识码:A　文章编号:1001-2494(2001)02-0073-04
固体脂质纳米粒(s olid lipid nanoparticle,S LN)是近年正在发展的一种新型毫微粒类给药系统,以固态的天然或合成的类脂,如卵磷脂、三酰甘油等为载体,将药物包裹于类脂核中制成粒径约为50～1000nm的固体胶粒给药体系。

与乳剂、脂质体相似,S LN采用生理相容耐受性好的类脂材料为载体,可采用高压乳匀法进行工业化生产,同时,固体基质又使它具有聚合物纳米粒的优点,如可以控制药物的释放、避免药物的降解或泄漏以及良好的靶向性等,主要适合于亲脂性药物,亦可将亲水性药物通过酯化等方法制成脂溶性强的前体药物后,再制备S LN。

S LN的水分散系统可以进行高压灭菌或γ辐射灭菌,具有长期的物理化学稳定性,也可通过冻干或喷雾干燥制成固体粉末。

S LN主要用于静脉给药,达到靶向或控释作用,也用于口服给药,以控制药物在胃肠道内的释放,亦可用于局部或眼部给药等[1～2]。

1　SL N制备方法研究
1.1　高压乳匀法　将磷脂(phospholipid,P L)或三酰甘油(如三棕榈酸甘油酯、三月桂酸甘油酯等)等加热融化,加入药物,熔融液分散于含有表面活性剂的水相中,然后通过高压乳匀机循环乳化即得。

或者将类脂和药物溶于适当的有机溶剂中,除去有机溶剂,加入表面活性剂的水溶液制成初乳,然后再通过高压乳匀机循环乳化,制成S LN。

与许多制备聚合物纳米粒的方法相比,此法可避免采用对人体有害的附加剂,操作简便,易于控制,适于进行工业化生产。

Muller等[3]将类脂加热融化后,加入含表面活性剂的蒸馏水中,通过机械搅拌,形成初乳,然后在100MPa压力下循环乳匀3次,即成S LN。

杨时成等[4]将喜树碱、豆磷脂和硬脂酸在通氮气条件下加热至80℃,在搅拌条件下加入相同温度的甘油和P oloxamer188的水溶液,制成粗乳,80℃通氮气下在高压乳匀机上41.4MPa压力下乳匀5次,充氮气分装后迅速冷却,即形成喜树碱的固体脂质纳米粒,平均粒径为196.8 nm,载药量为4.77%,包封率为99.51%。

Heiata等[5]以不同比例的三月桂酸甘油酯(trilaurin,T L)和磷脂为载体材料,制备了齐多夫定(azidothymidine,AZT)的亲脂性前体药物齐多夫定棕榈酸酯(AZT2Palmitate,AZT2P)的S LN。

将药物与上述材料溶于氯仿中,减压旋转蒸发除去溶剂,形成一层脂质膜,加入HEPES缓冲液,水化形成粒径为1～2μm的乳剂,然后在60～70℃,15000psi(1psi=6.8949×103Pa)的条件下,用高压乳匀机循环乳匀10次,即得。

AZT2P 的包封率可达90%。

磷脂的种类对所制备的S LN的性质影响很大,采用DPPC(dipalmitoylphosphatidylcholine)时,可制备中性的S LN,而采用不同摩尔比的DPPC∶DMPG(dimyris2 toylphosphatidylglycerol),则制得带负电荷的S LN。

前者粒径为(203±31)nm,后者为(294±32)nm。

试验表明,随着磷脂与三月桂酸甘油酯比例的增大,药物的包封率逐渐增加,说明药物并非被包裹在由三月桂酸甘油酯形成的固体核中,而是被包封于环绕核周围的磷脂双分子层中。

因此,作者认为,对于此类两亲性的前体药物来说,改变磷脂双分子层的结构比改变三酰甘油的固体核对于增加其包封率更为重要。

Muller等将[6]磁铁分散于类脂基质中,加入1.2%P olox2 amer188水溶液,用乳匀机50MPa乳匀3次,可制备磁性S LN。

Almeida等[7]用此法制备了溶菌酶的S LN,并考察了类脂种类、不同温度下的暴露时间、乳匀的压力和次数等条件对酶活性的影响,证明经高压乳匀后,溶菌酶仍能保持活性,肽类的包封率取决于其在油相中的溶解度。

表明S LN可作为一些抗原的载体。

1.2　薄膜2超声分散法　将类脂和药物等溶于适宜的有机溶剂中,减压旋转蒸发除去有机溶剂,形成一层脂质薄膜,加入含有乳化剂的水溶液,用带有探头的超声仪进行超声分散,即可得小而均匀的S LN。

H odoshima等[8]以合成的聚乙二醇类脂(PEG2lipid)与卵磷脂(phosphatidylcholine,PC)或DPPC为乳化剂,制备42O2四氢吡喃2阿霉素(THP2ADM)前体药物的S LN。

先将THP2ADM 酯化制成脂溶性较强的142O2hexadecanoyl23′2N2salicylidene2 THP2ADM,然后与PEG2lipid,PC或DPPC,三油酸甘油酯或大豆油以3∶5∶5∶7的比例溶于二氯甲烷2甲醇(4∶1)混合溶剂中,减压旋转蒸发使成一层薄的脂质膜,再加入0.24m ol・L-1的甘油溶液,超声分散,即可制得粒径为30～50nm的S LN。

粒子大小主要取决于油相与乳化剂的摩尔比。

冰箱储存20
个月,S LN的粒径及粒径分布均无明显变化。

1.3　乳化2分散法　乳化2分散法制备类脂纳米粒,通常需要2步:先将类脂载体加热熔化,加入药物、乳化剂、助乳化剂和水,制成温热的O/W型微乳,然后在搅拌条件下,将微乳分散于冷水中,即可形成S LN分散体系。

R oberta等[9]分别以硬脂酸、二十二烷酸或单硬脂酸2单枸橼酸的二甘油酯为载体,以大豆磷脂酰胆碱为乳化剂,牛黄去氧胆酸盐为助乳化剂,将类脂载体加热熔化后,依次加入乳化剂、助乳化剂和温水,轻轻搅拌形成透明的微乳溶液。

然后在机械搅拌下,以1∶25(微乳2水相)将微乳溶液分散于2℃的水相中,即得到S LN的胶体溶液。

不同的制备条件,所制得S LN的平均粒径为55～90nm,离散度(polydispersity in2 dex)为0.20～0.36,Z eta电位为-48.0～-20.5。

他们还设计了一种装置以更好的控制温度、分散速率等一些重要参数,方法更为简便,结果易于重复[10]。

Vringer等[11]曾用此法制备了粒径约为200nm的石蜡纳米粒的W/O型霜剂。

1.4　溶剂乳化法　将药物或药物与类脂的混合物溶于适当的有机溶剂中,加入到含有乳化剂的水相中,进行乳化,然后蒸去有机溶剂,即可得到S LN的稳定分散系统,其中,只以脂溶性药物制备()得到的S LN,又称为药质体(pharmacos omes)[12～13]。

如S jostrom等[14]用此法,以卵磷脂和胆盐为表面活性剂,制备了醋酸胆固醇(cholesterol acetate)的S LN,粒径约为100nm,并认为用此法制备的粒子结构随亲脂性物质组成和乳化剂性质的变化而改变。

2　SL N给药途径研究
2.1　静注给药　S LN主要被制成胶体溶液或冻干粉针后静注给药,达到缓释、延长药物在循环系统或靶部位停留时间等目的。

如前述喜树碱S LN[4],AZT2P2S LN[5],THP2ADM前体药物的S LN[8]等。

2.2　口服给药　S LN若采用口服途径给药,利用纳米颗粒的粘着性可提高药物的生物利用度,减少不规则吸收。

S LN可替代赋形剂以改善药物在胃肠道中的分布并控制药物从脂质基质中的释放。

Pinto等[15]将模型药物氢化泼尼松加入到熔化的山缪酸甘油酯中,以Pluronic F268为乳化剂,高速搅拌制备粗乳,然后在90℃,60MPa条件下高压匀化得O/W乳剂,自然冷却后得到S LN。

将S LN溶液加入到微晶纤维素2乳糖的混合物中,挤压制得直径1.00～1.25mm的光滑小丸,可将小丸进一步填装胶囊或压片。

溶出试验结果显示,小丸遇水5min内崩解,并可释放出大量纳米粒。

喜树碱(C A)的S LN口服给药后,与C A溶液剂相比,在所考察的各器官中,C A的AUC和MTR均有显著提高,其中在脑中的AUC提高最多,说明S LN作为缓释和靶向制剂的载体具有广阔的前景[16]。

2.3　局部给药　为了考察S LN在皮肤给药和化妆品上应用的可能性,Jenning等[17～18]将维生素A2山缪酸甘油酯S LN分别制成亲水凝胶和O/W软膏,以Franz扩散池法研究了S LN 对药物穿透皮肤能力的影响,认为制成S LN后,可提高药物在皮肤表面的浓度和药物通过皮肤的吸收。

在给药后12～18h内,这些制剂对药物有控释作用,24h后释药速率增加。

通过调整配方,可以调控释药的速率。

与普通制剂比较,制成S LN后可在皮肤表面形成一层膜,产生闭合作用,提高药物对皮肤的穿透率。

维生素E是一化学不稳定药物,制成S LN后,不仅可增强药物对皮肤的穿透能力,而且可以提高药物的稳定性[19]。

将prednicarbate包裹入S LN后,可提高皮肤对药物的耐受性,对皮肤的穿透力比喷雾剂提高30%,说明S LN适合作为糖皮质激素皮肤给药的载体系统[20]。

3　SL N稳定性研究
对于静注的S LN分散系统,控制粒子大小,避免纳米粒的聚集变大,保持其稳定性是要着重考虑的问题。

有研究表明[21～22],经过优化后的S LN水分散体系,可以在12或24个月内保持其物理稳定性。

但更多研究者认为将S LN冻干或喷雾干燥,更能保持其物理和化学的稳定性,并对此进行了较为深入的研究。

在S LN的胶体溶液中加入不同种类和浓度的电解质,考察它们对S LN分散体系稳定性的影响,发现S LN粒子的聚集速度与电解质的浓度和所带电荷成正比,最终可形成凝胶。

这是由于电解质的加入减小了原体系中各粒子间的静电排斥作用,促进了脂质载体晶型的转变。

R oberta等[9]考察了高压灭菌和冻干对S LN的粒径和稳定性的影响,及其在贮存过程中的变化。

高压灭菌前后,S LN 的理化性质均无显著改变。

4℃贮存1年,S LN溶液保持均匀,没有分层现象,但粒子的粒径和离散度随时间而增大。

载休和分散介质对灭菌后S LN的稳定性影响较大。

将灭菌后的S LN溶液立即冻干,贮存1年后,冻干制剂加中水后均分散良好,但粒径和离散度均有一定增大,可能是由于冻干过程会促进S LN粒子的聚集所致。

通过对组成成分或比例的改变或者增加分散剂的用量可有效改善S LN的稳定性。

Schwarz等[23]采用冷冻2熔融试验筛选S LN冻干制剂的稳定剂,认为海藻糖对防止冷冻2熔融过程和冻干过程中S LN粒子分布的改变效果最佳。

通过优化冻干过程的参数,如冻干速度、重分散方法等,可减小冻干过程中粒径的变化。

Heiati 等[24]也通过研究证实,如选用适当的稳定剂,可使齐多夫定棕榈酸酯的S LN系统在经过高压灭菌、冻干和重新分散后,粒径、Z eta电位和药物的包封率均无明显变化。

Freitas等[25]用喷雾干燥法将S LN的水分散体系制成了稳定、可重新分散的干燥粉末,重新分散后粒子的大小及毒性均能满足静注的要求。

其中粒径的大小受喷雾干燥时的参数设置、脂相的化学性质、附加剂及分散介质的种类等因素的影响。

4　SL N的体外释药特性研究
S LN的降解速度对药物的释放和毒性(如降解产物的浓度)起关键作用,因此,研究S LN的降解机制和影响降解速度的因素,可更幻地控制药物在体内的释放和靶向性。

Muhlen等[26]采用高压乳杖法制备了泼尼松龙的S LN,其体外释药过程符合双相动力学模型。

S LN粒子为碟状,粒子的核为结晶状态,核的周围被一层薄膜包裹,可以认为开始的快速释药是由粒子外层的非晶型膜引起的,而随后的药物缓慢释放是由粒子内部结晶核的释药控制的。

而同法制备
的丁卡因和依托咪酯(etomidate)的S LN却存在突释现象(1 min内药物释放100%),这主要是由于S LN的巨大表面积和药物集中于粒子的外层引起的[27]。

说明将亲脂性药物制成S LN后,可达到缓释的目的。

采用反向透析法考察了用不同熔点的磷脂制备的AZT2 P2S LN在37℃的HEPES缓冲液中的体外释药情况,结果显示,不同熔点的磷脂制备的S LN具有不同的体外释药特征,这主要是由于磷脂的相转变引起的。

当用熔点为23℃的DMPC时,药物被很快的释放出来。

而选用熔点分别为41℃和54.1℃的DPPC和DSPG时,37℃时它们均以凝胶的形式存在,阻止了被包封的药物从S LN中释放出来[5]。

所以,可以通过选择具有不同熔点的磷脂,在一定程度上达到控制药物从S LN中的释放以及靶向特定细胞的目的,这已被脂质体研究所证明。

制备时采用的赋形剂(类脂和表面活性剂)的性质对S LN的降解速度和体内释药十分重要,Muller等[3]通过测定S LN溶液的浊度和游离的脂肪酸,研究了采用不同脂质载体和表面活性剂制备的S LN在胰脂酶/复合脂酶中的降解情况,发现S LN的降解速度取决于所用脂质载体和表面活性剂的性质,这对设计有适宜降解速度的S LN具有指导意义。

5　SL N的体内过程研究
将药物制成S LN给药,由于可降低血液中调理素在纳米粒表面的吸附等作用,使单核吞噬系统对纳米粒的吞噬降低,延长药物在循环系统的滞留时间,在血液、心、脑等器官的靶向效率高于肝、脾等单核细胞丰富的器官。

如以喜树碱为参比,喜树碱固体类脂纳米粒在小鼠全血、心脏和脑中的生物利用度分别为10.19,10.60和10.49[4]。

将THP2ADM的前体药物制成S LN后,可显著降低单核吞噬系统(MPS)对药物的吸收,延长与癌组织的接触时间。

小鼠静注相当剂量S LN和游离的THP2ADM后24h,前者的血药浓度为后者的2300倍,AUC0～∞分别为3230nm ol・h・m L-1和5nm ol・h・m L-1。

当对荷纤纸肉瘤小鼠给予S LN后24h内,药物在肿瘤组织中的浓度随着时间的延长而增加,而在肝、脾、肾等组织中的浓度则随时间延长而迅速降低。

而当静脉注射游离的THP2 ADM后,所有组织,包括肿瘤中药物的浓度均随时间而降低[7],Muller等[28]也认为,表面活性剂在S LN表面形成的吸附层可有效降低吞噬细胞对S LN的吸收,延长其在血液中的循环时间。

Barg oni等[29]通过十二指肠对大鼠给予标记后的S LN后,于不同时间间隔后监测淋巴液和血液中S LN的变化情况,结果显示,S LN能够被吸收和转运到淋巴和血液中,而且粒子的大小未发生显著改变。

这种体内的物理稳定性对设计载药S LN可能具有重要意义。

6　SL N的毒性研究
由于采用的是内源性的载体材料,所以与聚合物类纳米粒相比,S LN的毒性大大降低。

Muller等[30～31]以H L60细胞和人粒性白细胞的生存情况为指标,研究了采用不同类脂和表面活性剂制备的S LN的体外细胞毒性,并与其它的胶体载药系统进行比较。

发现S LN的毒性比聚乳酸/羟基乙酸纳米粒的毒性低90%,比聚氰基丙烯酸酯纳米粒的毒性低99%。

聚乳酸纳米粒、聚乳酸/羟基乙酸纳米粒和S LN使人粒性白细胞的存活率降低50%的浓度分别为0.30%,0.15%和大于10%[32],说明S LN的毒性最低,更适于作为静注给药系统药物的载体。

当用亲水性的polo xamine908和poloxamer407对S LN进行表面修饰后静注给药,可以降低吞噬细胞的吞噬,延长在血液中的循环时间,与同样进行过表面修饰的聚苯乙烯纳米粒相比,可使网状内皮系统巨噬细胞的吞噬作用降低8%～15%[31]。

7　载药SL N的药效学研究
S LN载带抗肿瘤药物,可将药物靶向于癌组织,延长药物在癌部位的停留时间,降低耐药性的产生。

如对BA LB/c 雄性小鼠在背部皮下给予纤纸肉瘤7d后,分别给予相当剂量的THP2ADM前体药物S LN和THP2ADM,结果显示,在给药后的40d内,S LN的抑瘤作用显著高于THP2ADM和生理盐水对照组[8]。

总之,S LN是一种极富发展和应用前景的新型药物载体,以其突出的优点和广泛的应用范围日益受到研究者的重视,随着对S LN类脂材料、表面活性剂、制备工艺、释药机制、体内动力学和药效学等方面研究的逐渐深入,将为S LN的工业化生产和临床应用创造良好的条件。

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(收稿日期:1999212224)
聚酸酐控释制剂的研究进展
周志彬,黄开勋,陈泽宪,徐辉碧
(华中科技大学化学系药物研究室,湖北武汉430074)
摘要:目的　综述了近10余年来在聚酸酐控释制剂领域的研究进展。

方法　从聚酸酐降解和释药特性、生物相容性、剂型工艺和稳定性及其控释制剂在临床医疗中的应用等方面概述了聚酸酐控释制剂的研究成果。

结果　聚酸酐具有良好的生物相容性和释药性能,其局部植入制剂用于脑胶质瘤和骨髓炎等难治疗疾病的治疗能明显改善预后效果。

结论　聚酸酐控释制剂在临床医学领域有广阔应用前景,我国脑胶质瘤和骨髓炎等疾病病例较多,应深入开展聚酸酐控释制剂的研究。

关键词:聚酸酐;可生物降解高分子;药物控释制剂;脑胶质瘤;骨髓炎中图分类号:R94;文献标识码:A ;文章编号:1001-2494(2001)02-0076-05基金项目:武汉市科委资助项目(996005122G )
聚酸酐是20世纪80年代初Langer 等[1～3]发现的一类新型可生物降解的合成高分子材料。

作为一类新型骨架型药物控制释放材料,历经近20年的系统研究,其骨架型控释片剂G liadel 于1996年获FDA 批准用于复发胶质母细胞瘤的术后辅助化疗[4～6]。

最近,G liadel 已获欧美等10几个国家的批准应用于临床。

我们就聚酸酐的降解和释药特点、剂型工艺、制剂稳定性及其控释制剂的临床应用作一综述。

1　聚酸酐的合成及其作为药物控制释放材料的优异性能
目前,聚酸酐的合成主要采用高真空熔融缩聚法[7],即二元羧酸与乙酸酐反应生成混合酸酐预聚物。

该预聚物在高真空熔融条件下发生缩聚反应,脱去乙酸酐而得到产物聚酸酐。

现已合成的聚酸酐种类较多,如脂肪族聚酸酐、芳香聚酸酐、聚酯酸酐和交联聚酸酐等,但在药物控制释放领域
得到应用的仅有:聚[1,32双(对羧基苯氧基)丙烷2癸二酸]
[P (CPP 2S A ),S A ∶CPP =80∶20][5～12],聚(芥酸二聚体2癸二酸)[P (E AD 2S A ),E AD ∶S A =50∶50][13～17]、聚(富马酸2癸二酸)[P (FA 2S A ),FA ∶S A =20∶80][18～19]等少数几类聚酸酐(图1)。

这
几类聚酸酐在氯仿、二氯甲烷等常用溶剂中具有较好的溶解度,并且熔点较低(100℃以下),具有较好的机械强度和柔韧性,易于加工成型。

用于药物控制释放的聚酸酐的化学结构如下(见下页)。

1.1　聚酸酐的降解
聚酸酐在生物体内外的降解为酸酐键的随机、非酶性水解,体外降解特征为接近表面溶蚀(surface erosion )特。