溶剂回收

1、溶剂回收工艺的验证
证明回收工艺是不是可以稳定的生产出符合所定的质量标准的溶剂。
确定回收工艺 预订质量标准和检验方法：依据工业级溶剂标准及理论分析溶剂中可能
存在的产品、挥发性和非挥发性杂质的残留水平制定标准和检验方法。
按照制定的回收工艺进行溶剂回收，并按标准逐批检测。 生产一定批数后：1.对所定的回收工艺进行评估，分析工艺是否稳定；2
ICH Q7 14.4 物料和溶剂的回收
14.40 只要有核准的回收方法，并且回收的物料符合其使用标 准，反应物、中间体或原料药的回收（从母液或滤液中) 是可以接受的。 14.41 溶剂可以回收，并在同一工序或不同工序重新使用，只 要回收过程得到了控制和监测，确保在重新使用或与其 它核准的物料混合前，这种溶剂符合一定的标准。 14.42 新鲜的和回收溶剂和试剂可以混合，如果有足够的测试 表明它们适用于所参与的生产工序。 14.43 回收溶剂、母液和其它回收的物料的使用应当有足够的 文件作证。
2010年版GMP指南的要求
回收应该得到法规的批准后才能实施。
回收溶剂是允许的，不仅出于经济考虑，也更环保。
回收溶剂如果只用于同一工艺，即循环使用，所需检测
项目少于那些同样是回收但随后有可能用于完全不同的 工艺的溶剂。前者可能只需测折光率或相对密度并保持 在一个可接受的范围就足够了。然而后者的回收溶剂甚 至可能需要处于待验状态直至整个批次完成色谱或其他 检测。
标准的制订
回收溶剂的标准并不要求满足最初的规格标准，尽管
在大多数情况下，其要求较为宽松，这种情况并不总 是“合适”的，为了防止在生产过程中所产生 的杂质 的富集难以去除，它可能需要一个更严格的要求。(如 何实施”文件 ICH-Q7a指南解释 )
回收溶剂的标准
1新鲜溶剂和回收溶剂检测项目的比较
附录2第三十八条：物料和溶剂的回收
（二）溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同 或不同的工艺中重新使用的，应当对回收过程 进行监控和检测，确保回收的溶剂符合适当的 质量标准。回收的溶剂用于其他品种的，应当 证明不会对产品质量有不利影响。
溶剂的回收
（三）未使用过和回收的溶剂混合时，应当有足够的 数据表明其对生产工艺的适用性。 （四）回收的母液和溶剂以及其他的回收物料的回收 与使用，应当有完整、可追溯的记录，并定期检测 杂质。
点评：关于回收溶剂的质量标准，企业应根据生产工艺要求，以 不影响产品的质量指标（如鉴别、含量、纯度、残留等）、经济 指标（收率）为前提，并经过充分验证、制定有效、可控的回收 溶剂质量标准。 回收溶剂的标准通常包括物理学指标和化学指标，根据品种、工 艺的不同还可能包括生物学指标。 回收溶剂往往会引起杂质富集的问题，因此，当回收溶剂用于不 同品种的生产时，应特别注意不同产品可能引入的杂质混入，此 时应考虑对回收溶剂进行针对性杂质检查与控制。
谢谢
中实现
这就需要在生产中对使用情况进行监控，监控一定批次
（几十批或一段时间）后再进行一次总结，对产品质量
和杂质积累进行分析评估，并根据总结制订出以后的控 制标准或增加监控指标和以后的检测频率。
实例1: 一个厂家在做回收溶媒验证的时：从第一批进新鲜溶
媒开始，记为0时，然后每一批取出溶媒，进行检测；然后隔 一定批次再取出样品检测，检测回收溶媒里杂质溶剂量的变 化趋势；间隔批次就像稳定性试验一样，一开始频繁一些， 后面就越来越大，也许到了10批或者几十批取一次，积累可 使用批数；实际检测的结果证明：无限次使用下去也没有问 题；但是他们还是规定到了一个使用批次，也许几百批，也 许几千批；对系统进行一次清洗；换成新鲜溶剂重新再来
物料与溶剂回收
法规要求及实施指南
2014.03.06
关于溶剂回收常见的问题
可以使用回收溶剂么？ 不同产品回收的溶剂能否交叉使用？ 回收溶剂标准怎么制订？是否必须与新鲜溶剂标准一致？ 回收溶剂的质量指标，必须增加杂质检测吗？ 溶剂回收如何进行验证？ 如何确定套用次数，允许无限次套用吗？无限次套用如
2010年版GMP指南的要求
使用回收物料，应验证对产品质量的影响，重点考
察杂质档案和套用周期、数量的关系，保证产品满 足质量标准的工艺能力和一致性。
通常世界上许多国家的法规都要求回收应该在注册
申报文件中体现，并附上不影响产品质量的支持数 据和文件，否则会被法规检查质颖违规。
回收溶剂的标准
XXXXXXX使用甲醇标准的比较：
项目 外观 工业甲醇 无色澄明液体 精馏甲醇 无色澄明液 体 检查应一致 ≤3.5% ≥95.0% ------馏出量 ≥95.0% 备注
鉴别
水分 甲醇含量 馏程
检查应一致
≤0.3% ≥97.0% 64.0-65.5℃
水溶性试验
澄清
-------------
酸度（以HCOOH计） ≤0.0030% 或碱度（以NH3计） ≤0.0008% 其它溶剂 苯≤XXXppm 其它未知溶剂≤XXXppm
对于需要减少检测项目时，应提供理由来说明为什么减少的项目，不 会对产品产生影响。
2新鲜溶剂和回收溶剂检测范围的比较 如果标准限度需要放宽，提供科学的理由和数据，说明放宽后不会对
产品的工艺及质量造成影响
3回收溶剂杂质概况的研究
分析你的回收溶剂是从工艺的哪个步骤来的，在回收的时候会夹带进 什么杂质（定性），这些杂质是否会累积(定量)，再用到工艺中，你所 能接受的杂质最大极限是多少
何验证
依据：

GMP第133条 附录2第38条 ICH 14.4
溶剂的回收
GMP第133条：
产品回收需要经预先批准，并对相关的质 量风险进行充分的评估，根据评估结论决定是 否回收。回收应当按照预定的操作规程进行， 并有相应的记录。回收处理后的产品应当按照 回收处理中最早批次的产品的生产日期确定有 效期。
问题2 ：溶剂回收是否是需要符合溶剂的质量标准即可？是否需 要验证套用？ 企业必须制订回收溶剂的质量标准及套用的方法，套用的方法应 经过验证确定。 点评：溶剂套用应制订相应的管理程序，回收溶剂标准可以参照 新溶剂的标准。回收溶剂的标准也可以不与新溶剂标准完全一致， 但必须不影响产品的质量。当回收溶剂用于不同产品生产时，可 能需要增加特殊的杂质检查项目，以防多次回收引起杂质富集， 对不同产品带来不必要的杂质污染。 企业应对溶剂回收套用方法（套用量、套用次数等）、回收溶剂 的标准，对产品质量、收率的影响程度进行验证，此类验证还需 考虑溶剂回收套用的最差条件。
对检测结果进行统计分析，制定质量标准；3然后根据检测结果进行风险 评估决定是否可以周期检测。
回收溶剂的验证
2、产品的工艺验证
证明在生产中使用回收溶剂不会对产品质量造成影响
对比质量有无差异
对比收率情况有无变化。
对比杂质情况。 考查回收溶剂生产产品的稳定性
回收溶剂的验证
工艺验证往往一般都是3批 ，但是很多东西难以在3批
1.对于甲醇，制订的回收溶剂标准低于新鲜溶剂标准。 没有对精馏甲醇的高水分和低含量进行分析评估， 为什么不会对工艺及产品质量产生负面影响。 2.酸度检测（及跳过其他检测项目）的缺少也需要科 学的评估。 3.最重要的是，没有讨论到使用回收溶剂可能造成的 杂质积累，尤其是没有建立杂质指标项目。
回收溶剂的验证
2010年版GMP指南的要求Байду номын сангаас
由于原料药采用阶段性生产模式非常普遍，还往往涉
及母液、回收料、溶剂甚至进助剂（如活性炭、干燥 剂等）的套用，除了正常的验证批次外，这类回收生 产模式需要考虑增加最差情况下的验证。 例如：阶段性生产套用母液，一般情况下需要增加对 阶段性生产最后的批次（被认为套用最多杂质累积最 高）进行最少三次验证。 回收溶剂的套用也应该进行类似的验证来证实不会给 产品带来负面影响。 类似的，使用回收料的数量也应该通过验证来确定， 一般应考虑规定添加限量最大值，阶段性生产最多批 为最差情况。
实例2：实验发现，原先不利用的某产品母液回收料，可 以通过引入新的溶剂采用不同于正常生产的精制工艺达 到合适纯度，这样就可以定量加回产品最终精制工艺 （溶解和重结晶）中，以提高最终产品收率并减少废物。
需履行变更控制程序，并着重关注以下内容：
将回收料的工艺规程、记录标准化，制订合适的回收
料质量标准 回收料添加量的限制和验证 产品杂质档案和历史产品的比较，不得更差 新溶剂的残留控制和必要时开发和验证新的分析方法 新增回收的变更注册申报
例：
要点备忘
回收是否已经得到法规批准 回收的记录、控制和监测是否符合规范 回收对其他品种的影响（预防交叉污染、混淆等） 回收对最终产品杂质档案和残留溶剂的影响和验证
数据
2010年版疑难问题解答 问题1 ：“回收溶剂的质量标准”是否必须与新溶剂一致，还是 可以宽于新溶剂？ 回收溶剂的标准不必一定与新溶剂完全一致，但必须不影响产品 的质量。