第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药
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23
• 药物体内过程
➢钙拮抗药化学结构各异，其体内过程既有差异也有共 性。
➢三种重要药物口服吸收都较完全，蛋白结合率高，代 谢较多。
硝苯地平生物利用度高， 维拉帕米利用度低，因其首关消除效应较强。 地尔硫卓 先脱乙酰基成有活性的代谢产物，后继续代谢成
失效物。
三种重要钙拮抗药的药代动力学参数列表于 下
24
表 三种钙拮抗药的药物代谢动力学参数
维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓
口服吸收率（%） >90
>90
>90
生物利用度（%） 10～20
60～70
20
起效时间（分） iv 1
舌下3
舌下3
口服（分） <30
<20
<30
达峰效时间（分） iv 5
舌下20
—
口服（小时） 3～5
1～2
0.5
治疗血药浓度（ng/ml）30～300 25～100 50～200
硝苯地平控制严重高血压效果较好，用药中并 不伴发显著的反射性心动过速，也不引起体位 性低血压。 长期应用后，全身外周阻力下降30%～40%， 肺循环阻力也下降。后一作用特别适合于并发 心性哮喘的高血压危象患者。
8
根据激活方式的不同，钙通道主要分 两类
配体门控性（receptor-operated Ca2+ channels,ROCs ）钙通道
电压门控性（voltage dependent Ca2+ channels,VDCs）钙通道
根据电导值、动力学特性等的不同，又分为 几种亚型
现知有L、T、N、P、Q、R型。
窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相 缓慢除极都是Ca2+内流所引起的 钙拮抗药能减慢房室结的传导速度，延长 其有效不应期，可使折返激动消失
钙拮抗药对窦房结则能降低自律性，从而 减慢心率
这种负性频率作用在整体动物中也可被交 感神经活性的反射性增高所部分抵消
所以钙拮抗药治疗窦性心动过速的疗效欠 佳，硝苯地平更差
二氢吡啶类药物同时能明显增加肾血流 该类药有排钠利尿作用，而且这种作用与
影响肾小管对电解质的转运有关
钙通道阻滞药对肾脏的保护作用，在 伴有肾功能障碍的高血压病和心功不 全的治疗中都有重要意义
21
➢其他药理作用
抑制血小板聚集：Ca2+促使血小板第一 时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆 性聚集。因此钙拮抗药能抑制血小板聚 集。
13
三、钙通道阻滞药的药理作用 及临床应用
药理作用 ➢对心脏的作用
负性肌力作用： 降低心肌收缩性，兴奋-收缩脱偶联。 舒张血管、降低血压，反射性增高交感 神经活性，抵消部分负性肌力作用。
硝苯地平的这一作用明显，表现为轻微的正性肌力作用。
收缩性减弱、血管舒张，心肌耗氧量减 少。
14
负性频率和负性传导作用：
静脉〈 动脉〈 冠状血管〈 痉孪的冠状血管
能舒张大的输送血管和小的阻力血管， 增加冠脉流量及侧枝循环量
脑血管也较敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒张 脑血管作用较强，能增加脑血流量。
也舒张外周血管，解其痉挛，可用于治 疗外周血管痉挛性疾病如雷诺病。
17
表 五种钙拮抗药心血管效应的比较
维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓 尼卡地平 尼莫地平
蛋白结合率（%） 90
90
85
消除t1/2（小时） 8
5
5
部位及产物 肝.有活性代谢物 肝.无效代谢物 肝.有活性代谢物
首关消除效应（%） 85
20～30 90
分布溶积（L/公斤） 6.1
1.3
5.3
排泄（%）消化道 15
10
60
肾
70
90
ຫໍສະໝຸດ Baidu
30
25
• 临床应用
➢心血管系统疾病
高血压 三类钙拮抗药都可应用。
二、钙通道阻滞药的作用方式
药物与离子通道的相互作用及亲和性与 通道所处的状态和药物的理化性质关糸密切
钙通道的类型 钙通道是细胞膜中蛋白质小孔，Ca2+及Ba2+能通透
进入细胞内，其他离子通透率甚低。当膜电位接近— 40mV时，钙通道开放率明显增加，单个钙通道每秒钟 可通过3×106个Ca2+
19
➢抗动脉粥样硬化作用
钙拮抗药能防止实验性动脉粥样硬化的发 生，这一作用与多种效应有关
减少细胞内Ca2+的超负荷； 抑制血管壁肥厚增殖，特别对血管平滑肌细胞
的增殖。增加血管壁顺应性。 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞 抑制血小板聚集； 减少血管痉挛收缩或舒张血管；
20
➢对肾脏功能的影响
该类药物在舒张血管和降低血压的同时， 不引起水钠潴留
负性肌力作用 4
1*
2
0
1
负性频率作用 5
1
5
1
1
负性传导作用 5
0
4
0
0
舒张血管作用 4
5
3
5
5
0-5指作用强度由弱到强的程度；*反射性增强心肌收缩力
18
其他平滑肌的作用
钙拮抗药对支气管平滑肌的松 弛作用较为明显。还能减少组胺 的释放和白三烯D4的合成，又有 减少粘液分泌的作用。
较大剂量也能松弛胃肠道、输 尿管及子宫平滑肌。
15
心肌缺血时的保护作用：
缺血时，心细胞的能量代谢出现障碍，渐趋 耗竭，使心细胞各项功能衰退。由于钠泵、 钙泵抑制及钙的被动转运加强，乃使细胞内 钙积储，形成“钙超负荷”，最终引起细胞 坏死。
钙拮抗药可减少细胞内钙量，避 免细胞坏死，起到保护作用。
抗心肌肥厚作用
16
➢对平滑肌的作用
血管平滑肌
钙拮抗药阻滞Ca2+的内流，能明显舒张血管 特点为：
增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度 改善组织血流的作用 钙拮抗药通过对
血小板和红细胞的影响而改善组织血流。
22
➢抑制内分泌腺的作用：
较大剂量的钙拮抗药能抑制多种 内分泌功能，如催产素、加压素； 促肾上腺皮质激素、促性腺激素、 促甲状腺激素；胰岛素及醛固酮的 分泌。
还能抑制交感神经未梢对去甲肾 上腺素的释放，表现出微弱的非特 异性抗交感作用。
10
11
12
α1亚单位是主要功能单位，它能单独发 挥钙通道的作用。
几种钙拮抗药硝苯地平、维拉帕米的受 体（结合位点）也在α1上。
维拉帕米等苯烷胺类作用于细胞膜内侧， 作用于开放状态的通道具有频率依赖性或使 用依赖性
硝苯地平等二氢吡啶类作用于细胞膜外 侧 ，抑制失活状态的通道。因而其使用依 赖性较弱，对心脏影响较小
9
• 钙通道的分子结构
•
对钙通道的分子结构研究最多的是骨骼肌
横管中的L型通道，现知它由5个亚单位所组成，
即
– α1（175kD） – α2(143kD) – β(54kD)
– γ(30kD)
– δ(27kD)
–
其中，α1与β亚单位胞内侧有磷酸化部位，α2·γ·δ
亚单位胞外侧有糖基化部位。各亚单位排列如图。
• 药物体内过程
➢钙拮抗药化学结构各异，其体内过程既有差异也有共 性。
➢三种重要药物口服吸收都较完全，蛋白结合率高，代 谢较多。
硝苯地平生物利用度高， 维拉帕米利用度低，因其首关消除效应较强。 地尔硫卓 先脱乙酰基成有活性的代谢产物，后继续代谢成
失效物。
三种重要钙拮抗药的药代动力学参数列表于 下
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表 三种钙拮抗药的药物代谢动力学参数
维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓
口服吸收率（%） >90
>90
>90
生物利用度（%） 10～20
60～70
20
起效时间（分） iv 1
舌下3
舌下3
口服（分） <30
<20
<30
达峰效时间（分） iv 5
舌下20
—
口服（小时） 3～5
1～2
0.5
治疗血药浓度（ng/ml）30～300 25～100 50～200
硝苯地平控制严重高血压效果较好，用药中并 不伴发显著的反射性心动过速，也不引起体位 性低血压。 长期应用后，全身外周阻力下降30%～40%， 肺循环阻力也下降。后一作用特别适合于并发 心性哮喘的高血压危象患者。
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根据激活方式的不同，钙通道主要分 两类
配体门控性（receptor-operated Ca2+ channels,ROCs ）钙通道
电压门控性（voltage dependent Ca2+ channels,VDCs）钙通道
根据电导值、动力学特性等的不同，又分为 几种亚型
现知有L、T、N、P、Q、R型。
窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相 缓慢除极都是Ca2+内流所引起的 钙拮抗药能减慢房室结的传导速度，延长 其有效不应期，可使折返激动消失
钙拮抗药对窦房结则能降低自律性，从而 减慢心率
这种负性频率作用在整体动物中也可被交 感神经活性的反射性增高所部分抵消
所以钙拮抗药治疗窦性心动过速的疗效欠 佳，硝苯地平更差
二氢吡啶类药物同时能明显增加肾血流 该类药有排钠利尿作用，而且这种作用与
影响肾小管对电解质的转运有关
钙通道阻滞药对肾脏的保护作用，在 伴有肾功能障碍的高血压病和心功不 全的治疗中都有重要意义
21
➢其他药理作用
抑制血小板聚集：Ca2+促使血小板第一 时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆 性聚集。因此钙拮抗药能抑制血小板聚 集。
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三、钙通道阻滞药的药理作用 及临床应用
药理作用 ➢对心脏的作用
负性肌力作用： 降低心肌收缩性，兴奋-收缩脱偶联。 舒张血管、降低血压，反射性增高交感 神经活性，抵消部分负性肌力作用。
硝苯地平的这一作用明显，表现为轻微的正性肌力作用。
收缩性减弱、血管舒张，心肌耗氧量减 少。
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负性频率和负性传导作用：
静脉〈 动脉〈 冠状血管〈 痉孪的冠状血管
能舒张大的输送血管和小的阻力血管， 增加冠脉流量及侧枝循环量
脑血管也较敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒张 脑血管作用较强，能增加脑血流量。
也舒张外周血管，解其痉挛，可用于治 疗外周血管痉挛性疾病如雷诺病。
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表 五种钙拮抗药心血管效应的比较
维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓 尼卡地平 尼莫地平
蛋白结合率（%） 90
90
85
消除t1/2（小时） 8
5
5
部位及产物 肝.有活性代谢物 肝.无效代谢物 肝.有活性代谢物
首关消除效应（%） 85
20～30 90
分布溶积（L/公斤） 6.1
1.3
5.3
排泄（%）消化道 15
10
60
肾
70
90
ຫໍສະໝຸດ Baidu
30
25
• 临床应用
➢心血管系统疾病
高血压 三类钙拮抗药都可应用。
二、钙通道阻滞药的作用方式
药物与离子通道的相互作用及亲和性与 通道所处的状态和药物的理化性质关糸密切
钙通道的类型 钙通道是细胞膜中蛋白质小孔，Ca2+及Ba2+能通透
进入细胞内，其他离子通透率甚低。当膜电位接近— 40mV时，钙通道开放率明显增加，单个钙通道每秒钟 可通过3×106个Ca2+
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➢抗动脉粥样硬化作用
钙拮抗药能防止实验性动脉粥样硬化的发 生，这一作用与多种效应有关
减少细胞内Ca2+的超负荷； 抑制血管壁肥厚增殖，特别对血管平滑肌细胞
的增殖。增加血管壁顺应性。 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞 抑制血小板聚集； 减少血管痉挛收缩或舒张血管；
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➢对肾脏功能的影响
该类药物在舒张血管和降低血压的同时， 不引起水钠潴留
负性肌力作用 4
1*
2
0
1
负性频率作用 5
1
5
1
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负性传导作用 5
0
4
0
0
舒张血管作用 4
5
3
5
5
0-5指作用强度由弱到强的程度；*反射性增强心肌收缩力
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其他平滑肌的作用
钙拮抗药对支气管平滑肌的松 弛作用较为明显。还能减少组胺 的释放和白三烯D4的合成，又有 减少粘液分泌的作用。
较大剂量也能松弛胃肠道、输 尿管及子宫平滑肌。
15
心肌缺血时的保护作用：
缺血时，心细胞的能量代谢出现障碍，渐趋 耗竭，使心细胞各项功能衰退。由于钠泵、 钙泵抑制及钙的被动转运加强，乃使细胞内 钙积储，形成“钙超负荷”，最终引起细胞 坏死。
钙拮抗药可减少细胞内钙量，避 免细胞坏死，起到保护作用。
抗心肌肥厚作用
16
➢对平滑肌的作用
血管平滑肌
钙拮抗药阻滞Ca2+的内流，能明显舒张血管 特点为：
增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度 改善组织血流的作用 钙拮抗药通过对
血小板和红细胞的影响而改善组织血流。
22
➢抑制内分泌腺的作用：
较大剂量的钙拮抗药能抑制多种 内分泌功能，如催产素、加压素； 促肾上腺皮质激素、促性腺激素、 促甲状腺激素；胰岛素及醛固酮的 分泌。
还能抑制交感神经未梢对去甲肾 上腺素的释放，表现出微弱的非特 异性抗交感作用。
10
11
12
α1亚单位是主要功能单位，它能单独发 挥钙通道的作用。
几种钙拮抗药硝苯地平、维拉帕米的受 体（结合位点）也在α1上。
维拉帕米等苯烷胺类作用于细胞膜内侧， 作用于开放状态的通道具有频率依赖性或使 用依赖性
硝苯地平等二氢吡啶类作用于细胞膜外 侧 ，抑制失活状态的通道。因而其使用依 赖性较弱，对心脏影响较小
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• 钙通道的分子结构
•
对钙通道的分子结构研究最多的是骨骼肌
横管中的L型通道，现知它由5个亚单位所组成，
即
– α1（175kD） – α2(143kD) – β(54kD)
– γ(30kD)
– δ(27kD)
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其中，α1与β亚单位胞内侧有磷酸化部位，α2·γ·δ
亚单位胞外侧有糖基化部位。各亚单位排列如图。