他汀类药物小结

他汀类药物
1.1 总体情况
他汀类（statins）药物即羟甲戊二酰辅酶A(HMG--CoA)还原酶抑制剂。

目前国内外临床上常用的降血脂药物有：胆汁酸螫合剂、烟酸类、苯氧芳酸衍生物、HMG－CoA还原酶抑制剂等，其中发展得较快的品种首推HMG－CoA还原酶抑制剂。

1987年，默克公司的降血脂药物洛伐他订（lovastatin，Mevacor）获FDA批准上市后，由于疗效显着，副反应少，耐受性好，而受到广泛的好评。

洛伐他汀的开发成功被称为调脂药物研究的里程碑，开创了降血脂药物的崭新阶段。

这是全球第一个批准上市的HMG－CoA还原酶抑制剂。

自从洛伐他汀问世后，先后又有辛伐他汀（Simvastatin，Zocor）、普伐他汀（Pravastatin, Mevalotin）、氟伐他汀（Fluvastatin, Lescol）上市。

第5个上市的是辉瑞公司的阿托伐他汀（AtorvastatinCa，Lipitor），后者为他汀类药物中唯一能明显降低高胆固醇血症病人升高的低密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯的药物。

第6个上市的是拜耳公司的西立伐他汀（Cerivatatin，Lipobay），该药于1997年先后在英国和美国上市，但该药因不良反应于2001年8月撤下。

2000年，降血脂药（降胆固醇药）成为全球第二大治疗药物类别，全年销售额达159亿美元，同期增长21％。

2002年，辉瑞公司的阿托伐他汀(立普妥)以年销售额79.7亿美元占据了全球他汀类降血脂药物市场42％的份额，并与最接近它的竞争对手默克公司的辛伐他汀 (舒降之，Zocor)一起位居全球十大销售榜第一、二位。

2004年7月29日，默克（Merck）公司10mg规格的降胆固醇药物辛伐他汀作为非处方药物在英国投放上市，由强生（Johnson & Johnson）公司以商品名Zocor Heart-Pro进行销售至此，英国成为全世界第一个允许他汀类药物作为非处方药物销售的国家。

1.2 各个品种情况
如果把微生物产生的洛伐他汀称为第一代他汀类药物；经结构修饰而成的辛伐他汀和普伐他汀称为第二代；则化学全合成的氟伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀可称为第三代他汀类药物。

从微生物产生的洛伐他汀到结构修饰的辛伐他汀、普伐他汀及全合成的外消旋体的氟伐他汀，到目前以单一对映体的形式全合成的阿托伐他汀及西立伐他汀，他汀类药物向调脂作用更强（如阿托伐他汀既降TC又降TG）、更高效（如西立伐他汀微克级有效）、副作用更少的方向发展。

1、洛伐他汀
洛伐他汀（Lovas tatin，别名罗瓦停、L—154803，Lovalip，MK —803，Mevacr，Mevinolin，MSD一803，Monacolin K，MB—5308），为第一个上市的3—羟基—3—甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制制(HMG—COARl)，在1987年就研制成功，由美国MERCK公司用土曲霉发酵法生产并首先推向市场。

研究结果表明，洛伐他汀是内酯式结构。

目前以价格低廉为优势，仍在临床应用，全球销售额十几亿多美元，同时它又是合成辛伐他汀的原料。

1992年中国医学科学院生物技术研究所从红曲霉的代谢物中分离到洛伐他汀。

随后北京大学等单位开发出以洛伐他汀为主要有效成份的血脂康、脂必妥等中成药。

国产洛伐他汀1995年开始批量出口，1997年片剂和胶囊上市，目前能生产洛伐他汀的有浙江海正、广东兰宝、华北制药、浙江瑞邦、重庆大新、广东新北江、江苏扬子江、北京生化等多家工厂。

广东兰宝公司洛伐他汀的发酵水平较高，在5000μg/ml左右，接近美国默沙东公司先进水平，但生产成本较高。

浙江海正药业产量较大（年产量十多吨），提取收率较高，成本在7000元/kg以下。

2、辛伐他汀
辛伐他汀（Simvastatin）由默克公司的研究人员对洛伐他汀进行
结构改造得到，于１９９１年在美国上市，是全球最畅销降血脂药，2002年销量55.8亿美元，位居全球销售总额排行榜第2位。

２００３年该药销量占降脂类药品销售总量的５２．６８％。

此外，法国赛诺菲圣德拉堡的辛伐他汀也有一定量的销售额。

辛伐他汀的专利将于２００５年１２月到期。

国产辛伐他汀1996年开始批量出口，1997年以后每年有1吨多的出口量。

产品出口印度、南美等十多个国家。

目前，我国已是第二大生产辛伐他汀的国家。

能工业化生产的有浙江海正、上海博大、上海延安、北大维信和台州市江北医药化工厂等工厂。

其中博大和海正收率较高，成本较低，出口量最大。

上海博大和浙江海正收率在70％左右，生产成本在2．5－2．8万元／kg，技术水平接近美国默沙东公司先进水平。

3、普伐他汀
日本三共公司对美伐他汀（Compactin）进行结构修饰，得到微生物转化的普伐他汀（Pravastatin），于1989年上市。

百时美施贵宝获得在全球共同开发的许可权，百时美施贵宝的产品1991年经FDA批准后在欧美多国上市。

商品名为普拉固、美百乐镇。

该产品至今在他汀市场上经久不衰，2001年，两种品牌的普伐他汀的销售额达22.7亿美元。

其专利将于２００５年１０月到期。

施贵宝公司的普拉固和默克公司的洛伐他汀的小剂量配方曾向ＦＤＡ申请转换为ＯＴＣ，但未获通过。

普伐他汀原料药生产厂有浙江海正药业、汕头鱼它滨制药厂和上海医药工业研究院下属天伟制药等，并已少量出口。

1997年上海医药工业研究院获得普伐他汀的微生物转化菌株。

目前我国生产compactin的水平较高，但转化成普伐他汀的水平较低。

日本三共公司转化率在90％，我国转化率在70%，且compactin含量也少。

目前菌种、发酵、提取技术水平较三共公司的低。

将转化率提高到80％以上，使普伐他汀发酵水平达到8000μg/ml以上，将在国际市场上有较
大的竞争力。

4、氟伐他汀
氟伐他汀（Ｌｅｓｃｏｌ）由诺华公司开发，于１９９３年１２月通过美国ＦＤＡ的批准上市，其专利将于２０１１年６月到期。

诺华公司于１９９７年将该品引入中国，商品名为来适可，在国内获专利保护。

氟伐他汀为全合成的产品，原料药生产厂有浙江海正药业等，并已少量出口。

5、阿托伐他汀
阿托伐他汀（Atorvastatin）为全合成的产品，美国华纳一兰伯特公司（现并入辉瑞）研发， 1997年上市。

专利将于２００９年到期。

阿托伐他汀生产厂有浙江海正、广州南新和北京红惠等，但成本较高。

6、西立伐他汀
西立伐他汀（cerivastatin; tivastatin; BAY W 6228）由德国拜耳研发，1997年首先在英国上市。

商品名：Lipobay（英国注册）； Baycol（美国注册）。

2001年8月，德国拜耳公司宣布：从国际药品市场撤出西立伐他汀钠 （拜斯亭）。

另外还有尼伐他汀（nisvastatin）、柏伐他汀（bervastatin）、达伐他汀（dalvastatin）、左卡尼汀以及一些超级他汀等。

1.3 他汀类药物的作用
他汀类药物的首要作用是降脂，同时还有抗氧化作用、抗炎作用、抗血栓作用、保护心脏作用、抗心肌肥厚作用、预防肾病作用、免疫抑制作用和可以促进骨骼形成等。