药物代谢动力学(2)

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Factors modulating drug distribution
影响分布的因素
脂溶度 局部 pH 和药物离解度 毛细血管通透性 组织通透性 转运载体的数量和功能状态 血流量和组织大小 血浆蛋白和组织结合
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影响药物分布的因素
1.血浆蛋白结合率
• 与血浆蛋白结合 D + P
（三）载体转运
1.主动转运(active transport)
• 特点：
– 耗能
– 逆浓度梯度或电化学梯度转运
2.易化扩散(facilitated diffusion)
• 特点：
– 不耗能
– 顺浓度梯度或电化学梯度转运
– 属被动转运
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二、影响药物通透细胞膜的因素
1.影响因素 ●膜面积
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毛细血管内皮孔
道40Å 以上，除
蛋白质外，血浆
中的溶质均能通
过
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（二）简单扩散(Simple diffusion)
绝大多数药物通过生物膜的方式，也称被 动扩散(Passive diffusion)。是药物转运的 最常见、最重要的形式 。
定义：指非极性药物分子以其所具有的脂溶 性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过 细胞膜。
特 点：
转运速度与脂溶度（lipid solubility）成正比
顺浓度差，不耗能。
– 分子极性是脂溶性 的决定因素
转运速度与浓度差成正比
膜两侧药物
转运速度与药物解离度
(pKa)、体液pH有关
浓度差是 转运动力
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pH对简单扩散的影响
• 大多数药物为弱电解质，在水溶液中有离子型和 非离子型状态。pH影响解离度。
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研究内容
• 药物体内过程 机体对药物的处置 （disposition）
– 吸收(absorption) – 分布 (distribution) – 代谢(metabolism) → 生物转化 – 排泄 (excretion)
• 体内药物浓度（血药浓度）随时间变化的动力 学规律
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第二章 药物代谢动力学
（Pharmacokinetics）
教学基本要求
掌握
❖ 药物在体内跨膜转运规律和影响因素 ❖ 吸收、首过消除、肝药酶诱导/抑制及肝肠循环 ❖生物利用度 ❖ 零级消除动力学及一级消除动力学的概念、特点 ❖ 半衰期、表观分布容积、稳态血药浓度
教学基本要求
熟悉
❖ 主动转运、易化扩散 ❖ 分布：血浆蛋白结合率、药物与血浆蛋白结合的特
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作用部位
结合
游离
组织结合
游离
结合
吸收
体循环 游离型药
结合型药
代谢产物
药物的体内过程 和作用部位药物 浓度变化的关系
生物转化
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排泄
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第一节 药物分子的跨膜转运
一、药物在体内的跨膜转运方式 • 滤过 (filtration) • 简单扩散(simple diffusion) • 载体转运(carrier-mediated transport)
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首过消除
(First pass eliminaiton)
上腔静脉 药物经肝静脉 入全身循环
药物经肝门静 脉入肝脏
小肠吸收药物
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• 首过消除(first pass elimination)
– 某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时 被其中的酶所代谢致使进入体循环药量减少的 一种现象。也称首过代谢（first pass metabolism)、首过效应（first pass effect） 或第一关卡效应。
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（四）舌下给药
•口腔吸收 （颊粘膜吸收） ▪无首过消除现象，起效快 ▪吸收面积小 ▪药物溶出难 ▪用于少数用量小及脂溶性高的药物
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（五）注射给药 静脉注射(intravenous injection,iv) 静脉滴注(intravenous infusion,iv in
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简单扩散过程
• 1、药物首先分散在水相（利用水溶性） • 2、进入脂层（利用脂溶性） • 3、从脂层通过扩散进入膜的另一侧 • 4、当可跨膜转运的药物分子在膜两侧浓度
相等时达到动态平衡
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简单扩散
(Simple diffusion, Passive diffusion)
脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过
•PH值对药物分布的影响 ▪弱酸性药物 ▪弱碱性药物
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5.体内屏障
• 血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)
DP
[D] [P] [DP] = KD
KD为解离常数
决定血浆蛋白结合率的因素：
设PT为血浆蛋白总量，游量、上离药型式物药转与物血换浓浆度为蛋、白血亲浆和蛋力白。
[DP]
[D]
[PT]
= KD + [D]
（[PT]=[P]+[DP]）
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注意：竞争性置换现象 45
药物与血浆蛋白结合(可逆性、饱和性)
pH=4
pH=7
总量 HAH+ + A
101 1
102
A + H+HA 总量
105
1 100001
10pH-pKa =
[ A ] [HA]
= 104-2 = 102
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10pH-pKa =
[ A ] [HA]
= 107-2
= 105
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高pH
低pH
体液pH值对弱酸或弱碱性药物解离的影响
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• 解离型药物分子极性大，水溶性高，脂溶性低， 不易转运（离子障）。
• 非解离型（分子型）极性小，脂溶性大，容易跨 膜扩散。
• 当分布达到动态平衡时，膜两侧非解离型的药物 浓度相等。
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酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药 (Basic drug): BH+ H+ + B (分子型)
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体液pH对单纯扩散的影响
• 弱酸药在酸性（弱碱药在碱性）体液中解 离少，非解离型多，易跨膜转运；
• 膜两侧pH不等时，弱酸药易由较酸侧进入 较碱侧，弱碱药易由较碱侧进入较酸侧。
• 扩散达平衡时，弱酸药在较酸侧的总浓度 小于较碱侧；弱碱药在较碱侧的总浓度小 于较酸侧。
酸酸碱碱易跨膜，酸碱碱酸难跨膜
drop) 肌内注射(intramuscular injection,im) 皮下注射(subcutaneous injection,sc)
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肌内和皮下给药
•特点 ▪ 通过毛细血管壁吸收（简单扩散、滤过） ▪可避免胃肠液中酸碱及消化酶对药物的影响 ▪可避免首过消除现象 ▪给药剂量准确 ▪药物效应快速显著
局部器官的血流量并不能决定药物的最终分布浓度,许多因 素可以使早期分布的药物在体内再分布。
•再分布 吸收的药物通过循环迅速向全身组织 输送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量 小的组织转移的现象。血流量和药物脂溶性
3.组织细胞结合
选择性、不均匀分布，如：碘 氯喹
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影响分布的因素
4、体液pH值和药物的解离度 胞内外分布 pH7.4 pH7.0
点、再分布、血脑屏障、胎盘屏障 ❖ 生物转化：药酶抑制剂、药酶诱导剂 ❖ 消除速率常数、血浆清除率、负荷剂量
Why do we need to know PK? Optimize drug therapy to obtain a predictable response!
1. Drug of choice 2. How much 3. How often 4. For how long
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问题
某人过量服用苯巴比妥（酸 性药）中毒，有何办法加速 脑内药物排至外周,并从尿中 排出？
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离子障（ion trapping）
• 分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型 分子带有正电荷或负电荷不易跨膜转运， 被限制在膜的一侧，此种现象称为离子障 （ion trapping）
• 主动转运(active transport) • 易化扩散(facilitated diffusion)
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一、 药物跨膜转运的方式
简单扩散
载体转运
主动转运
易化扩散
细胞膜主要由脂类（磷脂、胆固醇与糖脂）
医和学pp蛋t 白质组成。
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简单扩散
滤过
载体转运
主动转运
易化扩散
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（一）滤过（filtration）
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影响药物吸收的因素
• 药物理化性质（在胃肠中崩解程度；药物分
子量大小；脂溶性大小；极性大小和药物的pH
等）。 • 环境因素（体液pH ；吸收部位生物膜面积；
膜两侧药物浓度梯度；给药部位血循环情况）；
• 给药途径
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不同给药途径的吸收过程及特点
（一）胃肠道给药
给药方式 口服(per os) 直肠(per rectum)
吸收方式 简单扩散 影响口服吸收因素
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口服给药 (Oral ingestion)吸收部位主要在小肠
o 停留时间长，绒毛吸收面积大 o 毛细血管壁孔道大，血流丰富 o pH5～8，对药物解离影响小