钙池调控钙离子通道(SOC)的细胞生理意义

生物：鈣池調控鈣離子通道(SOC)的細胞生理意義

編輯Wei-Chiao Chang 報導

在非興奮性細胞中，鈣池調控鈣離子通道(store-operated channels簡稱：SOC)是鈣離子進入細胞的最主要方式之一。當細胞內質網的鈣離子排出後，便會開啟細胞膜上鈣離子通道，讓細胞外的鈣離子進入細胞。而這個細胞現象被美國國家衛生研究院科學家Putney J稱之為：填充式鈣離子湧入理論(capacitative calcium influx)，也就是現在常稱的鈣池調控鈣離子通道理論(SOC)。

儘管這個理論早在近二十年前就已經被提出，不過科學家們對於調控鈣池調控鈣離子通道的分子機轉仍舊是所知有限。目前較為被接受的有兩個調控假說：第一個假說為：當細胞內質網的鈣離子排出後，啟動一種暫名為鈣離子湧入調節因子(calcium influx factor 簡稱：CIF)的未知分子，該分子經由活化磷脂水解酵素A2 (PLA2)後，開啟細胞膜上鈣離子通道。

第二個假說為：當細胞內質網的鈣離子排出後，會造成內質網上InsP3受體與鈣池調控鈣離子通道的蛋白質構形發生改變，InsP3受體與鈣池調控鈣離子通道透過直接的物理性交互作用(conformational-coupling)，打開細胞膜上鈣離子通道。雖然鈣池調控鈣離子通道的分子機制仍是個相當難解的謎，兩個調控假說也不是盡善盡美，但撇開調控機制的細節不談，即便是鈣池調控鈣離子通道所能影響的細胞生理意義，科學家們也所知不深。

史丹福大學教授Lewis RS與其研究團隊發表於2000年《美國國家科學院刊》的一篇文章提到：鈣離子可以經由鈣池調控鈣離子通道(SOC)進入細胞，進而活化T細胞產生免疫反應(Proc Natl Acad Sci U S A. 97：10607)。不過，既然對非興奮性細胞而言，鈣池調控鈣離子通道(SOC)是鈣離子進入細胞的最主要方式之一，除了活化免疫反應之外，鈣池調控鈣離子通道(SOC)勢必肩赴著更多其他重要的細胞生理功能才是。

2004年牛津大學教授Parekh AB 與其研究團隊則發現鈣池調控鈣離子通道(SOC)的另一個細胞生理功能。刊載於五月份《生物化學期刊》(Journal of Biological Chemistry)的研究論文指出：鈣池調控鈣離子通道(SOC)可以參與調節細胞發炎物質－白三烯素C4(Leukotrienes C4，簡稱：LTC4)的分泌與花生四烯酸(arachidonic acid)的釋放。

細胞膜磷脂代謝物－花生四烯酸可以經由環氧化酵素(cyclooxygenase)轉換後生成與發炎疼痛息息相關的前列腺素（prostaglandin）；也可以經由5-脂氧酵素(5-lipoxygenase)催化後生成白三烯素(leukotriene)。白三烯素是相當重要的發炎前趨物質，白三烯素拮抗劑(Leukotriene Antagonists)更是治療氣喘的主流藥物之一。

在Parekh等人的實驗中，利用內質網鈣離子幫浦抑制劑－Thapsigargin促使細胞內質網鈣離子的排空，進而開啟鈣池調控鈣離子通道，造成細胞內鈣離子上升。隨著細胞內鈣離子濃度增加，細胞也會釋放出更多的花生四烯酸與白三烯素。

如果利用鈣離子螯合物－EGTA預前處理細胞後，即便給予Thapsigargin刺激，雖然離子通道已經被開啟，但由於細胞外的所有鈣離子已被EGTA所螯合，所以依然無法偵測到鈣離子進入細胞內的訊息，同樣地，細胞也無法釋放出花生四烯酸與白三烯素了。

當進一步利用鈣池調控鈣離子通道抑制劑－Gd3+、2-APB前處理細胞後，儘管再次給予細胞Thapsigargin刺激。此時細胞外豐富的鈣離子雖急欲衝入細胞內，無奈鈣池調控鈣離子通道已被Gd3+、2-APB所破壞，所以鈣離子依舊無法進入細胞內，而細胞也無法更進一步釋放出花生四烯酸與白三烯素了。

另一個有趣的現象是：如果將粒線體去極化後，即使細胞內質網鈣離子已經排空，也無法開啟鈣池調控鈣離子通道(SOC)，所以在細胞內還是不能偵測到鈣離子訊號，當然細胞也無法釋放一些更下游、具生理功能的發炎物質了；換句話說，在影響鈣池調控鈣離子通道開啟與否的機制中，粒線體的角色更是舉足輕重。

鈣池調控鈣離子通道(SOC)除了調節免疫與發炎反應之外，相信很快地會有越來越多細胞生理功能被逐漸發現；至於釐清粒線體、內質網與鈣池調控鈣離子通道間複雜的分子調控機制，應該還會延宕好一陣子！

原始論文：

1. Close functional coupling between Ca2+ release activated Ca2+ channels, arachidonic acid release and leukotriene C4 secretion. J Biol Chem. May 7 (2004 )

2. Mitochondrial control of calcium-channel gating: a mechanism for sustained signaling and transcriptional activation in T lymphocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 97(19)：10607 (2000)

3. Controlling calcium entry. Cell. 13：767 (2002)

參考來源：

J. Biol. Chem: Close functional coupling between Ca2+ release activated Ca2