左西孟旦药代动力学

新型钙离子增敏剂——左孟西旦的药代动力学和安全性评价

以及严重心衰患者延长使用时的代谢产物

Matti Kivikko, MD, Saila Antila, PhD (Pharm), Jaan Eha, MD,

Lasse Lehtonen, MD, and Pertti J. Pentikainen, MD

摘要

左西孟旦是一种新型钙离子增敏剂，其短期静脉给药可治疗充血性心力衰竭。目前的一项开放性的、非随机化的研究，旨在评价左西孟旦的耐受性、血液动力学及基础的药物动力学，以及延长持续应用左西孟旦的代谢情况。纽约心脏学会（NYHA）的24例Ⅲ~Ⅳ级心力衰竭患者分为两组，每组12位患者分别接受0.05 ug/kg/min或0.1 ug/kg/min左西孟旦，持续7天。每天监测心率和血压，同时监测血液中左西孟旦及其代谢产物的血浆浓度，随访10~15天。7天用药期间，左西孟旦耐受性良好，没有出现提前停药的情况。在较低剂量时，患者舒张压和收缩压最多下降了6 mmHg，而在较高剂量组中下降幅度达11 mmHg（p <0.05，两组）。在较低和较高剂量组中平均心率分别增加了18 次/分和26 次/分（p <0.001，两组）。血液动力学的作用在给药结束的时候达到了峰值，在随访期间缓慢下降。在24小时的建议用药时间内，低剂量组和高剂量组的平均心率分别增加了 2 次/分和 6 次/分。左西孟旦的半衰期清除时间为1小时，代谢时间为70~80小时。因此可推断，在超过24小时的建议用药时间以上，应用左西孟旦耐受性仍然良好。7天的用药期间，左西孟旦产生了一种延长的增加心率的作用，且有小幅降压作用，这些作用可能是由于其活性的代谢物所引起的。

（J. Clin. Pharmacol. 2002; 42; 43）

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左西孟旦是一种新型的钙离子增敏剂，主要用于治疗充血性心力衰竭。试验结果已经表明，左西孟旦能够增加心肌收缩力，减少心充血量，而且能够舒张外周血管和冠状血管。它的正性肌力作用是基于钙离子依赖性地与心肌细胞中的肌钙蛋白C结合。左西孟旦的舒张血管的作用是因为它能打开血管平滑肌中A TP依赖的钾离子通道。静脉使用左西孟旦治疗心衰持续时间可达到24小时。

本次研究旨在评价左西孟旦的耐受性、血液动力学及基础的药物动力学，还有延长持续应用左西孟旦的代谢情况。

试验方法

患者

26例纽约心脏学会（NYHA）的III~IV级心衰患者入选这项试验。1例患者因试验开始前出现严重心率不齐而被排除，另1例患者不同意参与该试验。因此，总共有24例患者参与该项研究，他们的左心室射血分数均低于40%。

表1和表II分别列出了入选患者的基线特征及其病史与服用的心血管药物。

表I统计学及基线特征

注射速度0.05μg/kg/min 注射速度0.1μg/kg/min 变量

(n = 12) (n = 12)

年龄± SEM 65 ± 3 60 ± 4

性别，男性/女性10/2 12/0

种族, Caucasian, n 12 12

体重kg ± SEM 83 ± 5 80 ± 4

身高cm ± SEM 174 ± 2 174 ± 3

NYHA III级心衰, n 11 9

NYHA IV级心衰, n 1 3

射血分数% ± SEM 28 ± 2 28 ± 2

心率次/分± SEM 68 ± 4 73 ± 6

收缩压mmHg ± SEM 121 ± 5 115 ± 5

舒张压mmHg ± SEM 73 ± 3 74 ± 3

纽约心脏学会(NYHA, New York Heart Association)

a. 门诊时筛检

b. 由先前6个月的超声心动图的情况决定

表II 病史及心血管的并发症

注射速度0.05μg/kg/min (n = 12)注射速度0.1μg/kg/min (n = 12)

心衰的病因学

缺血性心脏病7 7

先天性心脏病

心肌病 6 5

高血压 3 2

先前的心肌梗塞7 6

先前心脏搭桥手术 2 3

慢性的动脉硬化 2 4

糖尿病或血糖异常 5 5

起搏器 1 1

ACEI或血管紧张素II拮抗剂12 12

洋地黄11 10

利尿剂11 12

β阻断剂8 7

口服抗凝血药7 7

阿司匹林 6 8

试验结果

心率

在给药期间平均心率缓慢增加（如图1），24小时（建议的给药时间）之后，较低和较高剂量组的平均心率分别增加了2±12 次/分和6±12 次/分。在用药结束时，观察到的最大心率分别增加了18±18 次/分和26±19次/分。在随访期间，平均心率开始缓慢下降，但是当2周的随访结束时，低剂量组合高剂量组的平均心率仍然高于基线水平，分别高出9±11次/分和

11±11次/分（两组p<0.05）。

图1左西孟旦的给药速度分别为0.05 ug/kg/min和0.1 ug/kg/min时，连续7天用药期间及以后平均心率的变化（次/分± SD）。

血压

低剂量组合高剂量组的平均收缩压和平均舒张压分别下降了6±19 mmHg和6±9 mmHg （p<0.05）。在高剂量的左西孟旦组中，收缩压和舒张压的最大降幅达到了11 ± 14 mmHg和11 ± 10 mmHg。在较低剂量的左西孟旦组中，平均收缩压在给药期间已经回到了基线水平。在高剂量中则在停止给药后的两天才达到基线水平。平均舒张压在低剂量组中在停止给药后的3天恢复基线水平，而高剂量组则在随访结束时才恢复（如图2）。