宫内感染与新生儿脑损伤

宫内感染与新生儿脑损伤石　晶　母得志四川大学华西第二医院儿童医学中心（四川成都　610041）摘要:　宫内感染是导致新生儿脑损伤及神经系统功能障碍的重要危险因素。

病毒、细菌和原虫可感染子宫腔并导致胎儿和新生儿脑损伤。

炎症反应是宫内感染致新生儿脑损伤的重要致病因素，不同孕期宫内感染导致不同类型脑损害。

临床医师应重视孕期宫内感染的预防，有必要进一步加强临床和基础研究，探索宫内感染致新生儿脑损伤的有效干预措施。

关键词: 宫内感染；　脑损伤；　新生儿Intrauterine infection and neonatal brain damage　SHI Jing, MU Dezhi (Clinical Centeral of Pediatrics, West China Second University Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan, China)Abstract:　Intrauterine infection is an important risk factor for neonatal brain damage and neurological dysfunction. Viruses, bacteria, and protozoa can cause intrauterine infection which results in neonatal brain damage. The inflammatory response is an important pathogenic factor for neonatal brain damage caused by intrauterine infection. Intrauterine infection in different periods of pregnancy might cause different types of brain damage in neonates. Clinicians should pay attention to the prevention of intrauterine infection during pregnancy. It is necessary to further strengthen the clinical and basic research to explore effective interventions for neonatal brain damage caused by intrauterine infection.Key words:　intrauterine infection;　brain damage;　newborn新生儿脑损伤是指由于产前、产时或出生后各种原因引起的脑组织病理性损害。

严重脑损伤可导致脑瘫、精神发育迟滞、听力和视听损害及认知障碍等神经系统后遗症[1]。

研究显示，胎儿期间一些不良因素的暴露，特别是胎儿宫内感染与新生儿脑损伤及神经系统功能障碍密切相关[2]。

1　宫内感染与新生儿脑损伤的证据宫内感染是病原微生物进入羊膜腔引起羊水、胎盘、羊膜、绒毛膜、脐带或胎儿的感染[3]。

早在20世纪50年代，Eastman等[4]发现宫内感染是导致脑瘫的重要危险因素；1973年Leviton等[5]首次报道了宫内感染细菌内毒素对围生期新生儿脑白质髓鞘化的不良影响；2000年Wu等[6]meta分析显示，绒毛膜羊膜炎与早产儿脑室周围白质软化、早产儿及足月儿脑瘫密切相关；近年来，一些研究提示宫内感染与精神分裂、自闭症等脑功能障碍密切相关[7]。

动物实验研究证实宫内感染可导致新生儿脑损伤。

通过孕期实验动物鼻腔内注入病毒、静脉注射Poly I:C、子宫或腹腔内注入脂多糖、子宫内注入大肠埃希菌等构建宫内感染动物模型研究显示，宫内感染可导致新生动物海马、皮质发育不良、脑白质及脑皮质损害，并可导致远期的运动及神经行为缺陷[8]。

2　宫内感染病原体与感染途径宫内感染通常是多种病原体感染所致，包括病毒、原虫及细菌。

宫内感染可发生于妊娠各个时期，感染途径包括：①通过母亲产道上行感染是最常见的宫内感染途径，特别是在孕妇发生胎膜早破时，定植于母亲产道内的病原微生物，如B组链球菌、G−肠杆菌、肠球菌、解脲支原体及病毒可以经阴道上行污染羊水感染胎儿。

②血源性感染。

母亲感染病原微生物通过血流穿过胎盘屏障感染胎儿，导致胎儿宫内感染。

大多数病毒感染通过此途径感染胎儿；少部分细菌，如单核细胞增多性李斯特菌可通过血源性途径导致胎儿感染。

与脑损伤密切相关的嗜神经病毒主要包括风疹病毒、巨细胞病毒（CMV）及单纯疱疹病毒等，胎儿期病毒感染可导致小头畸形、惊厥、精神运动发育迟滞、感应性耳聋及视力障碍等。

目前认为导致脑瘫最常见的病doi:10.3969j.issn.1000-3606.2015.09.002·专家笔谈·毒为CMV，国外资料表明，约5%～10%的脑瘫可能与先天性巨细胞病毒感染有关[9]。

近年来研究显示，EB病毒和微小病毒B19与新生儿脑损伤相关，McMichael等[10]将339例脑瘫患儿与594名健康新生儿筛查血样进行回顾性研究提示，脑瘫组患儿EBV检出比例明显高于正常组患儿；Nagel等[11]对1997年至2005年在诊断为胎儿微小病毒感染合并重度胎儿贫血、胎儿水肿并接受宫内输血的新生儿神经系统发育随访表明，幸存者中32%患儿合并精神运动发育延迟，而这种发育延迟与出生时的脐血pH值和贫血程度无明显关联，提示宫内微小病毒感染可导致神经系统损害。

③病原微生物导致绒毛膜羊膜炎，可导致胎儿宫内感染。

绒毛膜羊膜炎是一种急性的胎盘绒毛或胎膜的炎症，大多数绒毛膜羊膜炎是由于胎膜早破后多种病原微生物上行感染所致，部分绒毛膜羊膜炎也可以在完整胎膜的情况下发生，通常是一些小的生殖道病原微生物，如解脲支原体及人支原体等感染所致。

④其他途径，如孕期接受羊膜腔穿刺、胎儿宫内采血、绒毛活检等侵袭性操作，可导致宫内感染。

母亲合并腹腔感染时病原微生物可通过输卵管进入宫内导致感染，母亲在合并慢性肾病或肝病时通过此途径导致宫内感染危险性明显增高[12]。

3　宫内感染时间与脑损伤关系不同孕期发生的宫内感染对胎儿神经系统发育产生不同影响。

妊娠早期感染可导致胚胎细胞分化异常，直接抑制细胞的有丝分裂，使染色体断裂、畸变，直接导致流产、死胎或死产。

妊娠中期感染可直接损伤胎儿神经元和影响脑室区神经元向大脑皮质迁移，导致大脑皮质发育异常[13]。

孕中后期感染损伤脑白质少突胶质细胞前体细胞，导致认知和行为障碍。

Mayer等[14]研究显示，妊娠不同时期感染对子代认知和行为发育具有不同的影响。

孕中期感染将抑制子代探索行为的发育；孕中后期感染导致认知和行为障碍；孕晚期的感染将导致固执型行为，如精神分裂症、自闭症、成瘾行为以及强迫症发病率增高。

不同病原微生物对神经行为影响也不相同，Atladóttir等[15]研究显示，孕早期病毒感染及孕中期的细菌感染同自闭症相关。

4　宫内感染与围生期脑损伤关系围生期新生儿脑损伤主要包括4种类型：足月儿脑病、早产儿脑病、新生儿脑卒中及颅内感染所致脑损伤[16]，宫内感染与上述4种脑损伤关系密切。

4.1 宫内感染与足月儿脑病宫内感染是导致足月儿脑损伤重要的危险因素，宫内感染与缺氧对足月儿脑损伤具有协同损害作用。

研究显示，合并宫内感染的足月儿发生脑瘫的危险性比无宫内感染的足月儿高4.7倍，而合并宫内感染的早产儿发生脑瘫的危险性是无宫内感染的早产儿的1.6倍[17]。

宫内感染可以通过以下机制导致足月儿脑损伤：直接损伤足月儿神经细胞，动物实验显示，绒毛膜羊膜炎可导致足月小鼠脑内细胞炎性因子IL-1β及IL-6明显增高，神经元微管相关性蛋白表达减少，破坏神经元骨架及导致迟发型神经元损害[18]；增加足月儿大脑对缺氧缺血的易感性[19]；导致大鼠心率变异基线降低，导致大鼠宫内缺氧[20]；可损害围生儿心血管功能，导致脑血流紊乱，加重脑缺血后的二次神经元损害[21]。

4.2 胎儿宫内感染与早产儿脑病颅内出血及脑室周围白质软化是早产儿脑损伤的主要表现形式。

宫内感染与早产密切相关，宫内感染也是导致早产儿脑损伤的重要因素[22]。

研究显示，绒毛膜羊膜炎可增加早产儿严重颅内出血的发生率，并且与早产儿脑室周围白质软化密切相关[23]。

Romero 等[24]检测了合并宫内感染患儿羊水及脐血炎症细胞因子水平，发现羊水及脐血炎症细胞因子IL-6、IL-1β及肿瘤坏死因子-α水平的增高与早产儿脑白质损伤存在密切关系，并与患儿脑瘫的发生具有较高的相关性，羊水及脐血的炎症细胞因子水平可用于预测早产儿远期是否发生脑白质损伤或脑瘫。

4.3 宫内感染与新生儿脑卒中新生儿脑卒中是新生儿期脑血管一个或多个分支因各种原因发生梗死，导致脑组织相应供血区域的缺血性损伤[25]。

研究表明，宫内感染可能是导致新生儿脑卒中的重要危险因素[26]。

在一项针对足月儿脑卒中危险因素分析的研究显示，延长的胎膜早破（OR= 3.8，95% CI：1.1～12.8）及绒毛膜羊膜炎（OR= 3.4，95% CI：1.1～10.5）是导致围生期新生儿脑卒中的独立危险因素[27]。

宫内感染可导致凝血抑制因子蛋白C和抗凝血酶Ⅲ破坏增加，导致胎儿和胎盘的高凝状态；感染亦可以导致胎儿血管炎，继而导致脑血管血栓形成，引起脑卒中发生[28]。

5　宫内感染致新生儿脑损伤发病机制5.1 病原体直接损害神经细胞早期宫内感染可干扰细胞正常发育，胎儿神经系统发育受损产生脑萎缩、小头畸形、听力及视力障碍等。

孕中晚期宫内感染可导致神经细胞的坏死和凋亡。

5.2 炎症反应炎症反应在宫内感染致脑损伤中发挥着核心作用[29]。

Armstrong‐Wells等[30]研究显示，胎膜早破母亲分娩的新生儿出生时脐血炎症细胞因子IL-1β、IL-6、IL-8及肿瘤坏死因子-α水平明显增高，并与生后6月神经系统不良结局密切相关，提示细胞因子介导的炎症反应在宫内感染所致脑损伤中发挥着重要作用。

一旦发生宫内感染，病原微生物被孕母和胎儿体内相应受体识别并激活免疫系统，诱导一系列炎症级联反应，产生大量炎症细胞因子，细胞因子可通过直接损伤作用、促进兴奋性氨基酸释放、刺激一氧化氮合成、诱导小胶质细胞活化及星形胶质细胞增生等途径损伤胎儿和新生儿神经细胞。

5.3　与缺氧缺血在脑损伤中的协同作用研究显示，与单纯缺氧暴露相比，胎儿同时暴露于缺氧缺血和宫内感染增加脑瘫风险[31]。