盐与高血压研究进展_牟建军

盐与高血压研究进展牟建军（西安交通大学医学院第一附属医院 心血管内科，西安 710061）通讯作者：牟建军 Email：mujjun@原发性高血压是遗传与环境因素相互作用的疾病。

盐作为重要的环境因素之一，一直是人们关注的焦点。

《黄帝内经》中就有“咸者，脉弦也”的论断。

近百年来人们围绕盐与血压关系进行的研究，基本上确定了盐是高血压重要的易患因素。

但在人群内个体间对盐负荷或限盐却呈现不同的血压反应，即存在盐敏感性问题。

盐敏感性已被美国高血压学会（American Society of Hypertension ，ASH ）2005年高血压新定义确立为高血压早期损害标志。

1　盐与血压20世纪60年代，Dahl 成功培养了盐敏感大鼠族，当给以高盐饮食后大鼠血压急剧增高，成为高血压大鼠，首次从动物实验证实了盐与高血压的关系。

近百年来，人群流行病学研究结果也为盐与血压的关系提供了充分证据，处于低盐环境的人，高血压患病率低，如非洲博茨瓦那Kung Bushman 土著人；几乎绝大多食盐量较高的人群，高血压患病率增加，其人群血压均值水平也较高，如日本北部的北海道人、印度洋巴哈群岛黑人。

此外，对大多数移民的研究发现，那些生活在低钠、低血压环境的人，当他们移居到高盐生活环境后，随着其钠盐摄入增加，动脉血压也随之升高，高血压患病率也增高。

国际上著名的Intersalt 研究包括了全球范围32个国家的52个中心的20～79岁男女，共10 079名观察对象。

经年龄、性别、体重、饮酒量等标准化后，统计分析表明：①在52个中心之间，平均24小时排钠量与血压随年龄上升速度呈显著正相关；在研究人群各中心内，个体排钠量与血压正相关，至少在部分中心内此联系独立于体重指数及饮酒量的影响；②在排钠量极低的4组研究人群，其血压中位数及高血压患病率也较低，但血压随年龄的增长而降低或仅轻度增加[1]。

有学者在对24项观察研究的分析中，估算每日钠摄入量计算出的收缩压和舒张压的回归坡度是：从20～59岁年龄段每100 mmol 钠4.9 mm Hg 和1.8 mm Hg ，到60～69岁年龄段每l00 mmol 钠10.3 mm Hg 和2.9 mm Hg 。

近百年来，人类一直在探索限盐防治高血压的效果与措施[1-2]。

早先人们进行了一系列高度限盐试验，将每日钠摄入量限至20 mmol 下，几乎所有试验均证明降低血压是有效的、肯定的。

然而，高度限盐带来的不良反应及依从性较低等因素常使受试者难以接受。

20世纪70年代全球开始进行了一系列的中度限盐试验，将每日钠摄入量限制到70～100 mmol 。

结果表明，中度限盐也能降低血压正常者和高血压患者的收缩压和舒张压水平。

目前认为，长期限盐干预有助于降低血压正常人群的血压和减少高血压患者服用降压药用量；长期限盐干预有助于预防或减缓血压随年龄上升，从而有利于减少心血管的发病与死亡。

为此，世界各国、各组织推出的高血压防治指南都将限盐作为高血压重要的防治措施之一。

世界卫生组织（World Health Organization ，WHO ）建议每日食盐量不超过6克。

当然，长期严格限盐存在的问题也不断引起人们的质疑，尤其是限盐产生的矛盾性病理生理作用，如刺激RAS 活性、交感神经激活、对血脂代谢的不利影响以及导致其他营养成分的失衡等，这些还需要进一步探索。

2　盐敏感性与血压2.1　血压盐敏感性的概念　Dahl曾提出如下假说：人类原发性高血压的发生与他培养的大鼠一样，存在遗传与环境两种因素，这种环境因素就是盐摄入，而个体血压对盐的敏感性为遗传因素，只有那些在遗传上对盐敏感的人，才表现出盐与血压的联系。

20世纪70年代末，Luft及Kawasaki依据高血压患者对高盐摄入的血压反应及潴钠程度，证明了人类盐敏感性的存在，并首先提出盐敏感性概念。

盐敏感性可定义为相对高盐摄入所引起的血压升高，盐敏感性高血压是指对盐敏感的高血压患者。

调查发现[3,4]，不同国家、不同种族人群中盐敏感者检出率不一。

在血压正常人群中的检出率从15%到42%不等，高血压人群为28%到74%不一。

研究发现，老年人、黑人中盐敏感者比例较大。

陕西汉族少年儿童人群中盐敏感者的检出率为21%，其中高血压家族史阳性者检出率为40%，成年高血压患者中盐敏感者的检出率约60%。

提示我国人群盐敏感性检出率较高。

一般认为，人群中盐敏感者比例越大，则该人群流行病学调查盐与血压的联系就越强。

相反，比例越小联系越弱，甚至消失。

陕西“儿童高血压队列”中盐敏感儿童的18年随访结果显示，盐敏感组18年后收缩压、舒张压水平及高血压患病率均显著大于盐不敏感组，提示盐敏感性是我国人群高血压发病的易患因素之一。

2.2　盐敏感性机制与病理生理特征　研究证明，遗传性细胞膜离子转运缺陷，钠离子代谢异常、肾排钠功能障碍、钠潴留，继而造成的一系列参与血压调控的病理生理改变是盐敏感高血压发病的主要机制。

此外，中枢机制中钠-交感神经系统调节缺陷、肾脏的后天获得性损伤、先天性肾单位的减少等学说近年来也颇受关注。

盐敏感性涉及的一系列参与血压调节的病理生理改变包括[3，5]：（1）钠代谢异常。

盐敏感者钠代谢障碍主要表现为体内钠水潴留，细胞内钠含量增加，盐负荷后进一步升高；细胞膜钠离子转运缺陷，如钠-钾泵（Na+/K+ ATP酶）活性降低，细胞膜Na+-Li+反转运速率增速，Na+-Ca++交换增加，钙离子浓度增加；肾小管节段性钠离子转运异常，肾排钠功能障碍，盐负荷后肾排钠反应延迟。

盐敏感性高血压的肾脏压力-尿钠曲线（pressure-natriuresis curve）右移，而其近曲肾小管钠的重吸收增加为这种关系改变的重要决定因素。

腹部脂肪沉积能特异性地增加近段肾小管钠的重吸收。

此外，盐敏感者血中内源性哇巴因物质（ouabain-like compounds，OLC）释放增加，参与水钠代谢及血压调控。

（2）交感神经活性增强。

交感神经活性增强是盐敏感者的另一个病理生理特点，如应激血压反应增强，盐负荷后的血浆去甲肾上腺素水平升高，心率变异性中的夜间低频成分增多等。

实验和临床研究提供的证据表明，遗传或有钠、水潴留倾向的获得性代谢改变有可能形成血压的盐敏感性，并使压力-尿钠曲线右移，促进血压的升高。

其中交感神经系统的激活是造成这一结果的一个重要因素。

盐的摄入长期过多造成交感中枢的抑制紊乱和相继外周交感神经张力增加，既而通过影响肾脏的血流动力学、肾小管对钠和水的处理，产生血压的盐敏感性。

（3）胰岛素抵抗。

临床观察发现，盐敏感者于高盐负荷期的血浆胰岛素水平及糖负荷后的峰值血糖浓度均显著升高。

动物实验进一步证明，盐敏感性大鼠存在有脂肪组织由胰岛素刺激的糖摄取缺陷，并伴有胰岛素抵抗现象。

近来研究发现，肥胖合并代谢综合征者通常表现出血压的盐敏感性。

干预试验中，肥胖高血压患者比非肥胖者对限盐表现出较明显的降压反应，但在降低体重后，血压对限盐的反应减弱，而限盐可以改善盐敏感高血压的胰岛素敏感性。

目前认为，代谢综合征可能是盐敏感性的一个预测因子。

（4）内皮功能受损。

临床观察证明，盐敏感性高血压患者24小时尿内皮素排泄量明显低于盐不敏感者；尿内皮素排泄与血压，特别是夜间血压呈负相关关系。

盐敏感性高血压患者表现有NO 介导的血管舒张受损，且先于高血压，并随着年龄的增加和血压的升高这种损伤进一步加重。

非对称性二甲基精氨酸（ADMA）是一种内源性的氧化亚氮合酶（NOS）抑制剂，在慢性盐负荷试验中发现，高盐饮食可导致盐敏感者ADMA的升高，而盐不敏感者无影响。

（5）氧化应激增强，炎症激活。

2.3　盐敏感性遗传标志　探索导致盐敏感性的易感基因，不仅有助于阐明盐敏感性高血压的分子遗传学发病机制，且可作为一种遗传标志用于盐敏感者的识别[1，6]。

迄今，已发现几种参与盐敏感高血压的单基因疾病。

（1）糖皮质激素可矫正的醛固酮增多症（glucocorticoid-remidiable aldosteronism，GRA）是一种常染色体显性遗传病，临床上与原发性醛固酮增多症相似。

病因为第8号染色体上相邻的两个基因11-羟化酶基因（CYP11B1）的5'端调节序列和醛固酮合成酶基因（CYP11B2）的编码序列融合形成杂合基因。

该杂合基因产物具有醛固酮合成酶活性，但基因表达受ACTH而不受血管紧张素II调控。

主要表现为高醛固酮、低肾素和盐敏感性高血压。

（2）Liddle综合征也是一种常染色体显性遗传病，十分罕见。

病因为肾上皮钠通道（epithelial sodium channel，EnaC，Chr16p13-p12）β或γ亚单位基因突变，其结果E N a C不能失活而导致E N a C数量增多，肾远曲小管对水、钠重吸收增强。

SSCP显示Liddel,s病的ENaC基因β亚单位存在突变，C碱基插入到密码子593和595之间（T594M），导致编码框错位，使编码蛋白缺失34个aa，导致其活性升高。

临床上表现为高血压、低血钾、低血浆肾素活性（PRA）和低醛固酮分泌率，属盐敏感高血压。

（3）表征性盐皮质激素增多症（apparent mineralocortocoid excess，AME）是由于11β-HSDⅡ（11β-hydroxysteroid dehydrogenase Ⅱ，Chr 16q22.1）基因突变，使11β-HSDⅡ活性及其mRNA水平明显减低，体内积聚大量的皮质醇，激活盐皮质激素受体，引起低肾素、低醛固酮和盐敏感型高血压。

（4）类固醇11β-羟化酶缺乏症也是一种常染色体显性遗传。

正常情况下11β-羟化酶能将皮质醇转变为皮质酮，而皮质酮不能与盐皮质激素受体结合，因此，该酶可阻止血中过高浓度的皮质醇激活非选择性的盐皮质激素受体。

基因突变导致11β-羟化酶缺乏，继而激活盐皮质激素受体。

近来，盐敏感候选基因的筛选多集中在与钠离子的膜转运、代谢异常以及肾排钠功能障碍有关的基因上，如肾脏盐皮质激素受体（MR）基因、钠泵（Na+/K+ ATP酶）α亚单位基因、上皮钠通道（ENaC）、RAS系统、α-adducin基因、G 蛋白β3亚单位基因等。

尽管进行了大量的基因多态性研究，以期找出血压盐敏感性分子遗传学标记。

但由于研究对象的不同、实验和统计方法的差异、种族差异及遗传异质性，对上述基因研究结果的报道很不一致。

目前尚缺少公认的与人类盐敏感性高血压直接相关的基因证据。

3　盐敏感性高血压的临床特点盐敏感性高血压除具有高血压的一般临床表现外，还有以下临床特点[1，7，8]。

3.1　盐负荷后血压明显升高　盐敏感者对于急性或慢性盐负荷均呈现明显的升压反应，而给予利尿缩容或限制盐的摄入量则可使血压降低。