套细胞淋巴瘤MCL诊治进展 (1)
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– 20-30%的MM – 多数毛细胞白血病阳性
• 微阵列研究表明Cyclin D1在7%MCL中阴 性，所以Cyclin D1表达并非诊断MCL必不 可少的条件
这些病例极难诊断!
Cyclin D基因
• Cyclin D基因有3个亚型，包括D1、D2、D3，在部分Cyclin D1阴性的MCL中，可表达Cyclin D2或Cyclin D3，推测Cyclin D2和Cyclin D3的高表达在某种程度上替代了Cyclin D1的功能 • Cyclin D1的编码基因位于11q13上，功能主要是促进细胞增 殖，是G1期细胞增殖信号的关键蛋白质，被视为癌基因，其过 度表达可致细胞增殖失控而恶性化 • Cyclin D2的编码基因位于12p13，是细胞从G1期向S期转移所 必须的
• 差的预后因素:
Ki-67与预后
• Analysis of 304 biopsy specimens showed Ki-67 index was significantly associated with OS(P<0.0001) but IPI was not
Ki-67 Index
• Analysis of Ki67 indices from 134 MCL pts showed correlation between Ki67 indices and survival
• 诊断 • 预后 • 治疗
• 3个SWOG临床试验(CHOP) 低度恶性淋巴瘤 • MCL：36/376 • MCL预后较其他低度恶性淋巴瘤差
10年FFS 10年OS
Fisher RI,et al.Blood,1995,85:1075
MZL
FL
DLBCL
MCL
Ghielmini M, Zucca M. Blood,2009,114:1469
LR：<0.57 IR：0.57 score <6.5 HR：6.5
NR
37月 58月
MIPIb与MCL总生存
简化的MIPI (s-MIPI)
LR：0-3 IR：4-5
HR：6-11
MCL其他预后因素
• 5-基因模式
– MYC (involved in cell cycle progression and apoptosis) – POLE2 (a DNA polymerase) – RAN (translocates protein and RNA through nuclear pore) – SLC29A2 (a nucleoside transporter) – TNFRSF10B (a receptor for TRAIL)
Mantle cell lymphoma international prognostic index (MIPI)
MIPI score=[0.03535 Age (years)] + 0.6978 (if ECOG>1) + [1.367 log10 (LDH/ULN)] + [0.9393 log10 (WBC count)]
Hartmann E, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4966-4972.
• 诊断 • 预后 • 治疗
MCL的治疗
• 除异基因造血干细胞移植外，对大多MCL 患者没有证据显示可以治愈 • 目前无标准的统一的治疗方案 • Hyper-CVAD或ASCT+利妥昔单抗可使患 者获益 • 关键问题
LR：<0.57
IR：0.57 score <6.2 HR：6.2
21%
35% 44%
Hoster E, et al. Blood. 2008;111:558-565.
MIPI与MCL总生存
NR 29月 51月
(PALL: PS, age, LDH, leucocyte count)
Hoster E, et al. Blood. 2008;111:558-565.
625例分型统计(全国29家医院)
未分类 2% HL 9% NK/TCL 9% PTCL 8% BL 5% DLBCL 38% 其它 5% CLL/SLL 6% FL 4% MALT淋巴瘤 7% MCL 5%
LBL 2%
MCL临床特点
• 中老年人，中位年龄60岁 • 男：女=2~4：1 • 大多数患者诊断时即处于疾病晚期(Ⅲ/Ⅳ)，常伴随结外播散病灶 (90%：GI、骨髓)，80%外周血存在MCL细胞(FCM检测比例更高， 92%)；CNS受累(复发)：4-22%；B症状<50% • 无标准一线及二线治疗方案
细胞核SOX11表达 在MCL诊断中的价值？
Haematologica,2009,94:1555
MCL细胞核表达SOX11蛋白
SOX11核蛋白表达
关于SOX11 和生存有异议
对传统MCL和惰性MCL组进一步研究，发现两者在13个 基因的表达上有明显差异，SOX11为其中之一，并发现 SOX11核蛋白表达缺失者大多无淋巴结肿大、低白细胞 计数并且长生存，相反，SOX11阳性的MCL预后较差
40×
女，67y
扁桃体活检2块，直径0.3CM IHC：CyclinD1弱阳性；
CyclinD1
所示箭头为染色体易位产生的融合信号(×100) FISH:45%的细胞可见融合信号； 诊断：MCL
Cyclin D1 表达是MCL敏感而特异的 标记吗？
• Cyclin D1 表达对MCL并非完全特异
标记颜色 green/orange
探针定位 IGH: 14q32 CCND1: 11q13
10×
40×
男，40y； 肘部肿物； IHC：CyclinD1弱阳性；
IHC:CyclinD1
所示箭头为染色体易位产生的融合信号(×100) FISH:21%的细胞可见融合信号； 诊断：MCL
10×
CD19
CD148
慢性淋巴细胞白血病
正常对照
Miguet L,et al. J Proteomic Res,2009,8,3346
慢性淋巴细胞淋巴瘤
CD200
CD19 CD5
套细胞淋巴瘤
CD200
Palumbo GA,et al. Leuk Res,2009,33:1212
病例
• • • • M/58岁 头晕、乏力1周就诊 体检：双侧颈部、腋下淋巴结肿大，肝脾肋下未触及 血常规：WBC 42×109/L，Hb 46 g/L，Plt 67×109/L，幼稚淋巴细胞 12%，成熟淋巴细胞 67%，可见晚幼红细胞，Ret 13% • 生化：I-Bil、LDH增高 • Coombs试验阳性 • 骨髓：增生明显活跃，红系2%，淋巴细胞76%，其 中幼稚淋巴细胞14%。
CD20
CD19
Kappa
CD22
CD5
Lambda
CD23
FMC-7
CD5+，CD23+，CD22+dim，Lambda+dim
Score=4分
• 诊断：CLL/PL伴AIHA（Rai IV，Binet C） • 依据：
– 浅表淋巴结肿大 – 外周血B淋巴细胞>5×109/L，Hb<100g/L， Plt<100×109/L，幼稚淋巴细胞>10% – Coombs试验阳性 – FCM免疫分型：CD19+CD5+，CD19+CD23+， CD2ห้องสมุดไป่ตู้+dim，Lambda+dim
1.0 Percent Survival < 10% 10% to 40% > 40% P < .0001 0.8
Ki-67 Index 5% to 20% 21% to 40% 41% to 60% 61% to 90% P < .001
100
Percent Survival 75 50 25 0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 Mos
– 何种治疗可以延长MCL患者的生存？ – PFS(更强烈的治疗能达到)改善，是否能改善 生存质量？
MCL一线治疗
Standard Chemotherapy
R-CHOP CHOP/R-CHOP R-CHOP R-FCM CHOP FCM 40 pts; no impact of molecular CR PFS Howard et al. J Clin Oncol. 2002. Lenz et al. J Clin Oncol. 2005. PFS Forstpointner et al. Blood. 2004. FCM/R-FCM
• 阴性
– CD10 – CD23 CD200
CD19
FMC-7
CD19
CD5
CD19 sIg
CD23
CD20
lambda
套细胞淋巴瘤
CD10 kappa
CD19
CD20
CD5
CD19
FMC-7 lambda
CD22 CD38
CD23
CD19
kappa
CD19
慢性淋巴细胞白血病
ZAP-70
套细胞淋巴瘤 CD148
• 细胞形态 – 经典型 – 变异型：小细胞、边缘区样、母细胞、多形性
套区生长
结节状生长
弥漫性生长
经典型
母细胞变异型
多形性
MCL免疫表型特征(FCM、IHC)
• 阳性
– – – – – – – – – CCND1 CD19 CD20 CD22 CD5 BCL-2 CD79 FMC-7 表面IgM和/或IgG SOX11 CD148
14q32 region
J chain
C region
V region
11q13 region
探针杂交示意图
细胞核IGH/CCND1双色双融合 易位探针杂交后显示2R2G信号
肿瘤细胞核IGH/CCND1双色双融 合易位探针杂交后显示1R1G2F信号
检测探针 IGH/CCND1 正常: 2R/2G 异常: 1R/1G/2F
• Cyclin D3的编码基因位于染色体6p21，正常和恶性组织中未见 CyclinD3基因异常及其蛋白的过度表达，前认为cyclinD3似乎 不直接反映恶性度，而是肿瘤发展到晚期的结果
CCND1-/t(11;14)- MCL
IGK/CCND2
IGH/CCND3
Siebert R,et al. Blood,2006,108:1109
FLIPI
International prognostic index (IPI)
MCL ?
• • • • • • • 结外受累 分期 年龄 体能状态 LDH 母细胞变异型 Ki-67
MCL预后因素
• 好的预后因素: <65岁 好的体能状态 临床分期I、II 正常LDH、2-MG水平 低IPI积分 母细胞变异型 高Ki-67 B症状 脾肿大，骨髓浸润，低白蛋白水平
套细胞淋巴瘤诊治进展
套细胞淋巴瘤 （Mantle Cell Lymphoma）
• 起自滤泡套层中未受抗原刺激的CD5+CD23-的 B细胞 • 肿瘤细胞由单一中小B细胞组成，缺乏母细胞 • 原属惰性淋巴瘤，最具侵袭性
组织学分类
国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究 DLBCL 31% 滤泡性 22% 小淋巴细胞（CLL型） 6% 套细胞型 6% 3%-10% 周围T细胞 6% 边缘区B细胞MALT型 5% 余下各亚型均 <2%
Comined biologic index (MIPIb)
Combined biologic score (CBS) =[0.03535 Age (years)] + 0.6978 (if ECOG>1) + [1.367 log10 (LDH/ULN)] + [0.9393 log10 (WBC count)] + [0.2142 Ki-67 (%)]
– 利妥昔单抗及自体造血干细胞移植改善预后； – 异基因移植根治； – 新的治疗策略
• 临床进程高度侵袭性：
– 5年OS 27% – 5年PFS 11% – 15%惰性患者常规治疗即长期生存
• 诊断 • 预后 • 治疗
组织/细胞形态
• 组织结构： – 套区生长（Mantle Zone） – 结节状生长（Nodular） – 弥漫性生长（Diffuse）
FISH检测t(11;14)
t(11;14)阳性，R1G1Y2
t(11;14)(q13;q32) 染色体易位
意义
• t(11;14)易位后形成IGH/CCND1基因，IgH基因附近的增 强子使 cyclin D1过表达 • 套细胞淋巴瘤的诊断性指标
CCND1
Excess CCND1
IGH/CCND1 Dual Color, Dual Fusion Probe
0.6 0.4
0.2 0 0 5
10
15
Yrs
1. Tiemann M, et al. Br J Haematol. 2005;131:29-38. 2. Katzenberger T, et al. Blood. 2006;107:3407.
Hoster E, et al. Blood. 2008;111:558-565.
• 微阵列研究表明Cyclin D1在7%MCL中阴 性，所以Cyclin D1表达并非诊断MCL必不 可少的条件
这些病例极难诊断!
Cyclin D基因
• Cyclin D基因有3个亚型，包括D1、D2、D3，在部分Cyclin D1阴性的MCL中，可表达Cyclin D2或Cyclin D3，推测Cyclin D2和Cyclin D3的高表达在某种程度上替代了Cyclin D1的功能 • Cyclin D1的编码基因位于11q13上，功能主要是促进细胞增 殖，是G1期细胞增殖信号的关键蛋白质，被视为癌基因，其过 度表达可致细胞增殖失控而恶性化 • Cyclin D2的编码基因位于12p13，是细胞从G1期向S期转移所 必须的
• 差的预后因素:
Ki-67与预后
• Analysis of 304 biopsy specimens showed Ki-67 index was significantly associated with OS(P<0.0001) but IPI was not
Ki-67 Index
• Analysis of Ki67 indices from 134 MCL pts showed correlation between Ki67 indices and survival
• 诊断 • 预后 • 治疗
• 3个SWOG临床试验(CHOP) 低度恶性淋巴瘤 • MCL：36/376 • MCL预后较其他低度恶性淋巴瘤差
10年FFS 10年OS
Fisher RI,et al.Blood,1995,85:1075
MZL
FL
DLBCL
MCL
Ghielmini M, Zucca M. Blood,2009,114:1469
LR：<0.57 IR：0.57 score <6.5 HR：6.5
NR
37月 58月
MIPIb与MCL总生存
简化的MIPI (s-MIPI)
LR：0-3 IR：4-5
HR：6-11
MCL其他预后因素
• 5-基因模式
– MYC (involved in cell cycle progression and apoptosis) – POLE2 (a DNA polymerase) – RAN (translocates protein and RNA through nuclear pore) – SLC29A2 (a nucleoside transporter) – TNFRSF10B (a receptor for TRAIL)
Mantle cell lymphoma international prognostic index (MIPI)
MIPI score=[0.03535 Age (years)] + 0.6978 (if ECOG>1) + [1.367 log10 (LDH/ULN)] + [0.9393 log10 (WBC count)]
Hartmann E, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4966-4972.
• 诊断 • 预后 • 治疗
MCL的治疗
• 除异基因造血干细胞移植外，对大多MCL 患者没有证据显示可以治愈 • 目前无标准的统一的治疗方案 • Hyper-CVAD或ASCT+利妥昔单抗可使患 者获益 • 关键问题
LR：<0.57
IR：0.57 score <6.2 HR：6.2
21%
35% 44%
Hoster E, et al. Blood. 2008;111:558-565.
MIPI与MCL总生存
NR 29月 51月
(PALL: PS, age, LDH, leucocyte count)
Hoster E, et al. Blood. 2008;111:558-565.
625例分型统计(全国29家医院)
未分类 2% HL 9% NK/TCL 9% PTCL 8% BL 5% DLBCL 38% 其它 5% CLL/SLL 6% FL 4% MALT淋巴瘤 7% MCL 5%
LBL 2%
MCL临床特点
• 中老年人，中位年龄60岁 • 男：女=2~4：1 • 大多数患者诊断时即处于疾病晚期(Ⅲ/Ⅳ)，常伴随结外播散病灶 (90%：GI、骨髓)，80%外周血存在MCL细胞(FCM检测比例更高， 92%)；CNS受累(复发)：4-22%；B症状<50% • 无标准一线及二线治疗方案
细胞核SOX11表达 在MCL诊断中的价值？
Haematologica,2009,94:1555
MCL细胞核表达SOX11蛋白
SOX11核蛋白表达
关于SOX11 和生存有异议
对传统MCL和惰性MCL组进一步研究，发现两者在13个 基因的表达上有明显差异，SOX11为其中之一，并发现 SOX11核蛋白表达缺失者大多无淋巴结肿大、低白细胞 计数并且长生存，相反，SOX11阳性的MCL预后较差
40×
女，67y
扁桃体活检2块，直径0.3CM IHC：CyclinD1弱阳性；
CyclinD1
所示箭头为染色体易位产生的融合信号(×100) FISH:45%的细胞可见融合信号； 诊断：MCL
Cyclin D1 表达是MCL敏感而特异的 标记吗？
• Cyclin D1 表达对MCL并非完全特异
标记颜色 green/orange
探针定位 IGH: 14q32 CCND1: 11q13
10×
40×
男，40y； 肘部肿物； IHC：CyclinD1弱阳性；
IHC:CyclinD1
所示箭头为染色体易位产生的融合信号(×100) FISH:21%的细胞可见融合信号； 诊断：MCL
10×
CD19
CD148
慢性淋巴细胞白血病
正常对照
Miguet L,et al. J Proteomic Res,2009,8,3346
慢性淋巴细胞淋巴瘤
CD200
CD19 CD5
套细胞淋巴瘤
CD200
Palumbo GA,et al. Leuk Res,2009,33:1212
病例
• • • • M/58岁 头晕、乏力1周就诊 体检：双侧颈部、腋下淋巴结肿大，肝脾肋下未触及 血常规：WBC 42×109/L，Hb 46 g/L，Plt 67×109/L，幼稚淋巴细胞 12%，成熟淋巴细胞 67%，可见晚幼红细胞，Ret 13% • 生化：I-Bil、LDH增高 • Coombs试验阳性 • 骨髓：增生明显活跃，红系2%，淋巴细胞76%，其 中幼稚淋巴细胞14%。
CD20
CD19
Kappa
CD22
CD5
Lambda
CD23
FMC-7
CD5+，CD23+，CD22+dim，Lambda+dim
Score=4分
• 诊断：CLL/PL伴AIHA（Rai IV，Binet C） • 依据：
– 浅表淋巴结肿大 – 外周血B淋巴细胞>5×109/L，Hb<100g/L， Plt<100×109/L，幼稚淋巴细胞>10% – Coombs试验阳性 – FCM免疫分型：CD19+CD5+，CD19+CD23+， CD2ห้องสมุดไป่ตู้+dim，Lambda+dim
1.0 Percent Survival < 10% 10% to 40% > 40% P < .0001 0.8
Ki-67 Index 5% to 20% 21% to 40% 41% to 60% 61% to 90% P < .001
100
Percent Survival 75 50 25 0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 Mos
– 何种治疗可以延长MCL患者的生存？ – PFS(更强烈的治疗能达到)改善，是否能改善 生存质量？
MCL一线治疗
Standard Chemotherapy
R-CHOP CHOP/R-CHOP R-CHOP R-FCM CHOP FCM 40 pts; no impact of molecular CR PFS Howard et al. J Clin Oncol. 2002. Lenz et al. J Clin Oncol. 2005. PFS Forstpointner et al. Blood. 2004. FCM/R-FCM
• 阴性
– CD10 – CD23 CD200
CD19
FMC-7
CD19
CD5
CD19 sIg
CD23
CD20
lambda
套细胞淋巴瘤
CD10 kappa
CD19
CD20
CD5
CD19
FMC-7 lambda
CD22 CD38
CD23
CD19
kappa
CD19
慢性淋巴细胞白血病
ZAP-70
套细胞淋巴瘤 CD148
• 细胞形态 – 经典型 – 变异型：小细胞、边缘区样、母细胞、多形性
套区生长
结节状生长
弥漫性生长
经典型
母细胞变异型
多形性
MCL免疫表型特征(FCM、IHC)
• 阳性
– – – – – – – – – CCND1 CD19 CD20 CD22 CD5 BCL-2 CD79 FMC-7 表面IgM和/或IgG SOX11 CD148
14q32 region
J chain
C region
V region
11q13 region
探针杂交示意图
细胞核IGH/CCND1双色双融合 易位探针杂交后显示2R2G信号
肿瘤细胞核IGH/CCND1双色双融 合易位探针杂交后显示1R1G2F信号
检测探针 IGH/CCND1 正常: 2R/2G 异常: 1R/1G/2F
• Cyclin D3的编码基因位于染色体6p21，正常和恶性组织中未见 CyclinD3基因异常及其蛋白的过度表达，前认为cyclinD3似乎 不直接反映恶性度，而是肿瘤发展到晚期的结果
CCND1-/t(11;14)- MCL
IGK/CCND2
IGH/CCND3
Siebert R,et al. Blood,2006,108:1109
FLIPI
International prognostic index (IPI)
MCL ?
• • • • • • • 结外受累 分期 年龄 体能状态 LDH 母细胞变异型 Ki-67
MCL预后因素
• 好的预后因素: <65岁 好的体能状态 临床分期I、II 正常LDH、2-MG水平 低IPI积分 母细胞变异型 高Ki-67 B症状 脾肿大，骨髓浸润，低白蛋白水平
套细胞淋巴瘤诊治进展
套细胞淋巴瘤 （Mantle Cell Lymphoma）
• 起自滤泡套层中未受抗原刺激的CD5+CD23-的 B细胞 • 肿瘤细胞由单一中小B细胞组成，缺乏母细胞 • 原属惰性淋巴瘤，最具侵袭性
组织学分类
国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究 DLBCL 31% 滤泡性 22% 小淋巴细胞（CLL型） 6% 套细胞型 6% 3%-10% 周围T细胞 6% 边缘区B细胞MALT型 5% 余下各亚型均 <2%
Comined biologic index (MIPIb)
Combined biologic score (CBS) =[0.03535 Age (years)] + 0.6978 (if ECOG>1) + [1.367 log10 (LDH/ULN)] + [0.9393 log10 (WBC count)] + [0.2142 Ki-67 (%)]
– 利妥昔单抗及自体造血干细胞移植改善预后； – 异基因移植根治； – 新的治疗策略
• 临床进程高度侵袭性：
– 5年OS 27% – 5年PFS 11% – 15%惰性患者常规治疗即长期生存
• 诊断 • 预后 • 治疗
组织/细胞形态
• 组织结构： – 套区生长（Mantle Zone） – 结节状生长（Nodular） – 弥漫性生长（Diffuse）
FISH检测t(11;14)
t(11;14)阳性，R1G1Y2
t(11;14)(q13;q32) 染色体易位
意义
• t(11;14)易位后形成IGH/CCND1基因，IgH基因附近的增 强子使 cyclin D1过表达 • 套细胞淋巴瘤的诊断性指标
CCND1
Excess CCND1
IGH/CCND1 Dual Color, Dual Fusion Probe
0.6 0.4
0.2 0 0 5
10
15
Yrs
1. Tiemann M, et al. Br J Haematol. 2005;131:29-38. 2. Katzenberger T, et al. Blood. 2006;107:3407.
Hoster E, et al. Blood. 2008;111:558-565.