第五章 队列研究

1.内对照
在同一研究人群中，采用没有暴露的人群 作为对照
• 形式
– 根据是否暴露分成暴露组与对照组-定性变量 – 将研究对象的暴露情况分级，最低水平的人群作为对照组定量变量
• 特点
– 简单易行，可比性好 – 对研究人群的代表性强，对发病率的估计准确 – 可能存在“污染”，即对照组不可避免接受暴露
2.外对照/平行对照
• 确定研究队列的时间是过去
• 结局在研究开始时可能已经出现， 也可能在将来出现 • 需要随访
特点
– 前瞻性：足够的人、财、物力来支持长期工作， 并且所选观察人群相当稳定，可长期随访 – 历史性：足够数量完整可靠的历史记录和档案 资料 – 双向性：满足历史性但需继续随访
第二节 研究设计与实施
乙肝病毒感染与原发性肝细胞癌的队列研究
一、研究目的
检验病因假设，即暴露与疾病间的因果关联
– 提出假设：根据前期描述性研究、病例对照研 究基础上，检验病因假设
• 乙肝病毒感染是原发性肝细胞癌的危险因素
– 确定研究因素/暴露：乙肝病毒感染 – 确定结局：原发性肝细胞癌死亡
二、研究方法
• 观察法 • 实验法 • 数理法
三、研究人群
• 确定研究现场：江苏省海门市—目标人群
– 外部特征的限制：增强针对性及组间可比性
暴露人群的选择
– 一般暴露人群：暴露与疾病在人群中均较常见
• 地区性人群中的暴露者作为暴露组 • 有组织的人群团体：便于组织、随访，职业和经历 往往相同，可增加其同质性
– 特殊暴露人群：一般人群中罕见的特殊暴露 – 职业暴露人群：某种可疑的职业暴露因素与疾 病或健康的关系
结局outcome
• 研究队列中规定的、体现研究因素作用的预期结 果事件
– 终末结局：发病或死亡 – 中间结果：健康状况或生命质量变化
• 通过随访得到，个体一旦出现结局则结束观察 • 一次队列研究可有一个或多个结局
– 一种疾病的多种状态或临床表现 – 多种疾病，提高研究效率
• 定义明确：采用国际或国内通用的标准
• 比较暴露组与对照组结局(疾病)事件发生率 的差异
– 已知条件
• 对照组发病率0 • 病例组的发病率 1，或相对危险度RR
1 0 RR • 值及单双侧：一般取0.05双侧 • 检验效能(把握度)1-：一般要求不低于75%，常取 80%或90%
• 两组例数相等
n1 n0 Z 2
b1
m1
b2
m2
…
…
定性资料分组整理
• 根据暴露和结局进行交叉分组统计频数， 形成列联表
本例：
定量资料分组整理
• 根据暴露分级情况和疾病状态进行交叉分 组统计频数，形成列联表
队列研究资料的列联表
结局 E0 发生 a0(=c) E1 a1 暴露分级 E2 a2 … … Ei ai n1 合计
未发生
合计
b0(=d)
m0
– 在暴露组所在的人群之外寻找对照组 – 在职业暴露、特殊暴露中常用 – 免受“污染“ – 注意可比性
3.总人口对照/一般人群对照
以现成的、整个地区发病或死亡资料为对照， 相当于以全人群作为对照
• 节约时间和经费 • 对照中可能也存在暴露-常用于暴露比例小 • 可比性-资料的完整性和准确性差
4.多重对照
资料收集方式
• 问卷调查：对对象或知情人询问调查获得
–面访 –自填问卷 –间接采访：电话采访、信访、网络访问等
• 直接观察
– 查阅记录或档案 – 体格检查或实验室检查 – 环境调查与检测
七、现场实施办法及组织管理
质量控制 • 调查员的选择：严谨、亲和力强、专业 • 调查员培训：研究目的、调查技巧、统一 调查内容和态度 • 制定调查员手册：操作程序、注意事项、 问卷说明 • 监督：复查、数据核查、调查员一致性检 查
将某一特定人群按是否暴露于某可疑因素或暴露 程度分为不同的亚组（队列），追踪观察（随访） 两组或多组成员的（预期/研究）结局发生情况， 比较各组之间结局发生率的差异，从而判断暴露 因素与结局之间有无因果关联及关联程度的一种 观察性研究方法
队列研究结构模式
Cause 暴 露 结 局
结局发生
Effect
1.Βιβλιοθήκη Baidu线资料baseline information
每个对象在进入队列/研究开始时的情况
– 研究对象的一般特征 – 暴露情况：评定暴露状况，分组的依据
• 暴露定义明确：定量测量时应明确分类/分级标准 • 内容
– 暴露水平 – 暴露方式 – 累计暴露时间：累计暴露量
– 疾病与健康状况：研究对象为易感者
暴露组
结局未发生
研究人群
结局发生
非暴露组
结局未发生
易感人群
时间间隔
队列cohort
• 特定的研究人群组 • 有共同经历或共同状态的一群人
– 根据条件不同
• 出生队列：有相同的出生年代 • 暴露队列：有共同暴露或特征的一群人
– 根据实际进入研究的时间不同
• 固定队列fixed cohort-固定时间/短时期 • 动态队列dynamic cohort-不断退出与随时加入
同时用两种或者两种以上的方式选择多个 对照组 • 减少偏倚 • 增加工作量
本例： • 在一般人群中选择研究对象 • 整群抽取当地符合条件的居民90236人作为研究 对象 • 两次检测HBsAg，阳性14338人作为暴露组，阴 性75898人作为对照组
四、研究类型
• 前瞻性 • 历史性 • 双向性
失访loss to follow-up及失访原因
没有获得研究结局的信息
– 失访：拒绝随访、失去联系或中途退出等(主动失访) – 退出：死于与研究疾病无关的原因(竞争性失访) – 研究终止：研究终止时观察对象仍然存活(被动失访)
本例： • 所有研究对象1992年进入队列 • 从1993年到2003年，每年随访一次 • 观察终点：原发性肝细胞癌死亡 诊断依据-临床表现、影像学、病理学检查
– 研究目的、暴露特征 – 代表性 – 可行性：稳定、发病率高、组织管理方便
• 确定研究人群—研究对象
– 从目标人群中抽出的具有代表性、未患所研究疾病的 人群 – 根据暴露情况分为
• 暴露人群 • 非暴露人群
（一）暴露人群
暴露于待研究因素的人群
– 具有暴露：暴露的定义明确
• 暴露水平 • 累计暴露时间 • 暴露方式
五、抽样方法和样本含量估计
• 抽样方法与横断面研究相同-随机化原则 • 对照组样本量>暴露组样本量 • 估计失访率，扩大样本量-增加10%或20%
样本含量估计
• 样本量过大
– 人力、物力和时间上的浪费
• 样本量过小 ：抽样误差大
– 代表性差 – 假设检验时检验效能过低
• 估计的基本原则
– 足够代表性和检验效能前提下的最小样本量
• 大人群中，用药/不用药人群远期不良事件比较
四、类型
• 根据研究对象现在暴露情况分组 • 确定研究队列的时间是现在 • 结局在将来某时刻出现
• 需要随访(follow-up)
+ • 根据研究对象过去暴露情况分组 • 确定研究队列的时间是过去 • 结局在研究开始时已经出现 + 前瞻性 • 无需随访 • 根据研究对象过去暴露情况分组
• 年龄、性别、民族、地区等
（三）均衡性分析
• 两组基线特征的可比性进行统计学检验
– 若假设检验P>，认为两组在该特征上可比 – 若假设检验P，认为两组在该特征上不可比， 应结合实际意义，考虑该因素为混杂因素
• 在发生率比较及RR计算时进行控制
– 分层分析 – 多因素分析
（四）结局发生率的计算
• 前瞻性研究：结局发生前开始研究 • 时间顺序明确 ，因果关联的证实力强
– 研究对象按照暴露与否进行分组
• 计算发病率，比较差异，确证暴露的病因作用
三、用途
– 检验病因假设
• 暴露因素与一种疾病的关联 • 暴露因素与多种疾病的关联——一因多果
– 评价预防效果 考查自发预防措施的效果-人群自然实验 – 研究疾病自然史-临床、队列研究 – 新药临床实验上市后监测
（二）非暴露人群/对照组的选择
– 基本原则
• 未暴露于/低水平暴露于研究因素 • 可比性——除暴露因素与暴露组不同外，其它因素 或人口学特征应尽可能与暴露组相同或一致
– 对照形式
• • • • 内对照internal control 外对照external control/平行对照parallel control 总人口对照total population control 多重对照multiple controls
八、资料整理及统计分析
（一）资料的核查清理
• 1. 2. 3. 4. 5. • 保证数据的完整、准确 抽样核查 逻辑检查 修正 验收 归档 资料编码，形成数据库
（二）一般特征的描述
• 对两组人群的特征进行描述，从而了解资 料的一般情况
– 两组的入组人数 – 失访人数、失访率及失访原因分析 – 研究对象的一般特征分组描述
• 结局发生率：说明暴露组和非暴露组结局 事件的发生频度或强度的指标
– 累积发病/死亡率cumulative incidence,CI – 发病/死亡密度incidence density,ID – 标化发病/死亡比standardized morbidity mortality ratio , SMR – 标化比例死亡比standardized proportional mortality ratio , SPMR
=5420
六、研究内容与资料收集方式
研究目的转化成具体可测量的指标或项目
– 相关性：紧扣研究目的，做到少而精
• 与目的有关的指标不能少，且要细致-暴露剂量反应 关系 • 定义明确，标准统一-结局判断
– 敏感性和特异性：真实反映暴露的效应 – 客观性 – 可行性：具体、可测量 – 可接受性：测量方法简单、可靠、易被接受
/2
Z 1
2
1 0
2
2
,
1 0
2
• 两组例数不等
n1 1 1 c n0 n1 c Z
/2
Z 1
1 0
2
,
1 c 0
1 c
本例： 设=0.05(双侧)，=0.10，根据文献，估计对照组发病率 p0=0.003，暴露组发病率p1=0.0075
比较
基本思想：如果某因素是某事件发生的影 响因素，暴露人群发生率一定与未暴露人 群有差别
• • • • 比较的范围：未患有研究疾病人群 比较的对象：暴露组和未暴露组 比较的内容：结局发生情况 比较的基础：基线和随访
二、特点
– 属于观察法范畴 – 属于分析性研究的范畴
• 分析暴露与疾病的联系
– 因果研究，由因到果
第五章 队列研究
Cohort study
第一节 概 述
• 流行病学研究方法
• 病因
那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是 病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病 频率就会下降
一、概念与基本原理
队列研究cohort study 随访研究follow-up study 前瞻性研究prospective study 发生率研究incidence study 纵向研究longitudinal study
暴露exposure
• 研究对象接触过某种待研究的物质或具有某种待 研究的特征或行为 • 在描述性研究和病例对照研究的基础上确定 • 与结局有关
– 危险因素：使发病率增加 – 保护因素：使发病率降低
• 根据暴露的普遍性
– 一般暴露：暴露在人群中较常见 – 职业暴露：职业人群中的暴露 – 特殊暴露：较为罕见的暴露
– 基线资料：了解其随时间变化的情况
• 暴露：随访过程中对象的暴露变化，自发预防措施 • 一般人口学信息的变化
– 研究结局：重点
• 定义明确、标准统一 • 发生情况、发生时间
• 随访对象：所有被选定的研究对象
• 随访方法：相同、不变 • 观察终点：研究对象出现了预期的研究结 局 • 观察终止时间：完成研究工作 • 随访期：潜伏期长、暴露与疾病关联强度 • 随访间隔：视随访期、研究结局的变化速 度、研究的人力、物力等条件而定-慢性病 1-2年
• 已患或疑似已患所研究疾病(结局)者 • 对暴露不易感者
– 可能的混杂因素信息
本例： • 年龄、性别、职业 • 血清HBsAg-酶标法半年内连续两次检测阳 性 • 肝炎史、原发性肝细胞癌家族史 • 吸烟、饮酒、饮茶、水源类型、主食类型
2.随访follow up
对研究对象进行定期追踪观察 • 随访内容：