抗原特异性免疫应答和免疫耐受的分子机制及其应用基础研究

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项目名称：抗原特异性免疫应答和免疫耐受的分子
机制及其应用基础研究
首席科学家：曹雪涛第二军医大学免疫学研究所起止年限：2004年6月至 2006年8月
依托部门：总后卫生部国家自然科学基金委员会
一、研究内容和课题设置
1.项目计划任务书原定内容
2.后三年调整方案
根据预期目标，本项目仍然设置九个课题，具体内容作适当调整，调整如下：课题一、抗原特性与免疫应答关系的研究：
一、多方面的研究提示治疗性疫苗在研制策略、分子结构、作用机理、给药方式等方面与预防性疫苗截然不同。

治疗性疫苗需在体诱导Th1极化和CTL反应，这在细胞内感染和肿瘤尤为重要，但可溶性蛋白难以在体诱导CTL反应。

在体液免疫有中和性抗体（保护性抗体）和非中和性抗体之分，诱导产生中和性抗体是预防性疫苗的基本技术要求；而在细胞免疫，已表明不同表位特异性的CTL克隆在清除病原（抗原）和损害靶细胞功能方面有所不同。

确定CTL的分类和保护性是治疗性疫苗设计的基础。

天然蛋白凭其“不合理的”表位组分引发免疫颠覆（immune subvertion）和免疫偏移（immune deviation），进而引起免疫耐受、免疫缺陷而造成感染持续状态。

持续感染状态下患者对天然抗原往往处于耐受状态。

欲克服免疫耐受状态不宜采用天然抗原。

如何利用有益的表位组分、避开病理性表位组分，有效在体诱导Th1极化和CTL 应答成为治疗性疫苗研究的关键技术问题。

针对上述问题，本研究拟在以往研究基础上进一步开展如下研究：
8瞄准不同表位特异性CTL在清除病原（抗原）和损伤靶细胞上的作用不同，提出了存在保护性（中和性）CTL和非保护性CTL的假设，在乙肝病毒的已有研究初步证实验证了此假说，不同表位的CTL应答与乙型肝炎的转归存在相关性，我们拟进一步在肿瘤模型中验证。

并基于实验发现，修正完善业已提出的“蛋白质抗原免疫识别的氨基酸密码学说”。

9针对慢性持续感染状态和肿瘤情况下，宿主处于对天然抗原免疫耐受，我们提出了“抗原工程”（英文应名为：antigen engineering）、“模拟抗原”（英文应名为：mimogen）、“模拟病毒（英文应名为：mimovirus）的概念和思路，它应启动与天然抗原相同的特异性、而克服了天然抗原耐受的细胞免疫应答。

我们已经以乙型肝炎病毒或肿瘤为模型设计、筛选系列模拟抗原和模拟病毒，并发现一些抗原结构可有效克服慢性持续感染状态和肿瘤情况的天然抗原耐受。

在此基础我们拟
进一步探讨此类抗原结构引起不同免疫应答识别和呈递的机理。

10拟在业已提出的基于表位的治疗性疫苗研制技术路线（英文译名为：epitope-based vaccine design,EBVD）框架基础上，以分子设计、MHC I 类分子呈递途径靶向、肝脏靶向、APC靶向和模拟病毒（英文应名为：mimovirus）等技术为基础，以乙型肝炎治疗性疫苗或肿瘤为模型，在高分辩率表位图谱的基础上，围绕“氨基酸如何构建表位、表位如何构建免疫原”两个基本问题进行探讨，建立基于表位的治疗性疫苗研究技术路线，探讨在体启动Th1极化和CTL反应的有效技术方法。

二、生物在进化演变过程中，不同物种间的同一基因常常表现出一定程度的同源性，这是生物基因组的特征之一。

我们设想利用种与种之间的同源蛋白、肽段或基因进行免疫治疗或免疫基因治疗，可能会诱导强烈的免疫反应，克服自身免疫耐受，我们利用这一原理在肿瘤免疫基因治疗方面已进行了一些初步的探索。

我们拟利用这一原理继续对胚胎免疫排斥的分子机理进行探讨，同时为同种异体器官免疫排斥、自身免疫性疾病的治疗提供理论依据。

1. 异种同
2. 源基因免疫及其诱导胚胎免疫排斥分子机理研究
我们初步实验已发现使用异种绒毛膜细胞免疫小鼠，可以阻止小鼠的受孕或诱导流产，并且发现是涉及交叉免疫反应，以及过继免疫输注血清有阻止小鼠的受孕或诱导流产。

Western blot可见免疫血清认识多个分子。

本研究希望继续鉴定这些分子，对生殖免疫学有重要的意义，主要进行以下有关研究内容：
2)利用异种绒毛膜细胞免疫小鼠获得的免疫血清筛选绒毛膜细胞cDNA表达
文库，克隆绒毛膜细胞上与胚胎发生有关的重要分子。

3)直接利用蛋白质组技术鉴定相关的免疫血清认识多个分子。

4)用新克隆的异种基因构建异种基因、蛋白/肽疫苗，观察其抗生殖免疫效应，
分析其分子机理。

3. 异种同
4. 源基因免疫及其抗同
5. 种异体器官免疫排斥分子机理研究
使用异种（如大鼠、鱼类或蛙类等）的CD40－CD40L、OX40－OXL、
CD28-B7-1/B7-2, CTLA4-B7-1/B7-2等进行免疫或免疫基因治疗，诱导相应的抗体，阻断这些分子的作用，观察其在动物模型中抗同种异体器官免疫排斥作用。

6. 异种同
7. 源基因免疫及其抗自身免疫性疾病分子机理研究
肝硬化及自身免疫性疾病等发生发展中，一些细胞因子及受体起着重要的作用。

如能诱导针对与肝硬化、系统性红斑狼疮及类风湿性关节炎等有关的一些细胞因子或受体进行异种同源基因免疫，可能产生一些自身阻断抗体阻断这些细胞因子或受体的作用，从而阻断疾病的进展。

4)使用异种（如鱼类或蛙类）的CD40配体及B淋巴细胞刺激因子（BLyS）或
受体进行免疫，诱导抗CD40配体或BLyS或受体的抗体，阻断CD40或BLyS
的作用，观察其在动物模型抗系统性红斑狼疮及抗类风湿性关节炎等的作
用；
5)使用异种VEGF、TGF-beta、TNF-alpha、bFGF或其受体进行免疫，观察其
阻断动物型肝硬化及抗类风湿性关节炎等中的作用及探讨其免疫学分子机
理。

三、根据我们在HBV引起的肝癌组织中发现的HBV抗原特异肽和热休克蛋白gp96的复合物，为了进一步深入研究此复合物的抗原特异性免疫应答的机制，拟开展下列研究：
1．人gp96氨基端肽结合域不同2．片段DNA克隆的构建及其表达和纯化，3．目标4．是获得对HBV等病毒抗原具有最佳的免疫佐剂作用的片段。

5．多种HLA型抗原肽的融合表达极其免疫活性的测定。

目标6．是获得对多种HLA型具有免疫活性的抗原。

7．人gp96氨基端片段和不同8．HBV抗原肽或抗原蛋白刺激DC细胞成熟，9．并进一步研究能否引起naïve T 淋巴细胞扩增及免疫耐受的HBV患者体内特异的CTL扩增。

目标10．是通过DC的研究为疫苗的开发提供启示。

11．在BALB/c和HLA-A2转基因小鼠上用抗原肽和融合蛋白研究抗原及gp96的功能片段在提高CTL反应方面的作用方式。

12．解析小鼠MHC-I类分子H-2Kd与HBV表位多肽的复13．合物的晶体结构，14．如能获得晶体将对人gp96不同15．结构域与抗原肽的结构与功能进行分析，16．为其免疫机理提供结构依据。

17．在2003年SARS发生期间，18．开展了寻找SARS-CoV的CTL表位多肽的工作。

目前，19．通过体外和利用SARS恢复20．病人PBMC的筛选已初步确定了一条多肽。

下一步将通过免疫HLA-A2转基因小鼠来进一步验证。

课题二、抗原提呈细胞在免疫应答和免疫耐受中的作用及其机制研究：
以树突状细胞为研究对象，拟重点研究其分化发育、功能调控及其与T细胞活化的关系，以及抗原提呈细胞介导的免疫耐受和免疫激活新途径的建立及其分子机制，还将从抗原提呈的角度，分析多种新型免疫分子在抗原加工、处理和提呈中的作用及其机制，通过本课题研究，可对抗原特异性免疫应答和免疫耐受的机制有深入认识。

1树突状细胞的分化发育、功能调控及其与T细胞活化的关系研究
（1）diffDC的免疫调节功能与疾病(肿瘤、移植（2）、自身免疫病)关系及其分子机制的研究内容。

2diffDC的从头发育研究，以CD117+造血前体细胞和脾基质细胞为模型，研究从造血前体细胞向diffDC定向分化的可行性。

3diffDC的细胞生物学研究
4结合TLR4和TLR9的信号传导通路阐明IL-12,IL-10分泌逆转的机制和生理意义
5diffDC对某些自身免疫病模型（关节炎，肝炎等）及同种异体移植排斥的实验性治疗
（3）DPK和SHIP在抗原提呈细胞TLR信号传导中的作用研究
1.DC来源的信号分子DPK在抗原提呈细胞TLR信号传导中的作用
2.Sh2的肌醇磷酸酶（SH2-containing inositol phosphatase，SHIP）在抗原提呈细胞
TLR信号传导中的作用
（4）C1q对人不同（5）亚群树突状细胞成熟和功能的影响及调控机制
1． C1q以及C1q分子中的不同2．功能片断(包括gC1q和cC1q)，3．对人不同4．亚群未成熟DC（包括髓系来源的MoDC和淋巴系来源的pDC）的功能调控作用。

5． C1q以及C1q分子中的不同6．结构(包括gC1q和cC1q)，7．对不同8．亚群成熟活化树突状细胞的功能调控及其命运的影响：包括趋化效应（已部分完成）和凋亡的检测。

9． C1q对树突状细胞功能调控作用的机制研究
（6）BDCA2对pDC的免疫负调控作用研究
（7）Fas信号通过诱导DC分泌趋化因子连接初始免疫应答和获得性免疫应答的研究
（8）热休克蛋白（HSPs）对DC 和B 细胞功能以及BLyS 及其受体表达的调节作用
2树突状细胞介导的免疫耐受研究
（9）抑制性免疫受体FcRgamma2b在树突状细胞诱导免疫耐受中的作用和致耐机理研究
（10）新型NK细胞抑制性受体KLRL1的功能研究
（11）来源于树突状细胞的新型免疫却蛋白样抑制受体IgSF13在免疫应答过程中的作用研究
（12）唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素Siglec-10的功能研究
3免疫新分子的功能的深入研究
（13）一种来源于树突状细胞的新型癌基因Rab J的功能研究
1． RabJ 的表达和分布特征研究：
2． RabJ生化特性的分析：
3． RabJ亚细胞定位分析：
4． RabJ与DnaK/Hsp70家族分子之间的相互关系：
5． RabJ致瘤性观察和致瘤机制研究
6．利用小鼠做模型探讨RabJ在肿瘤治疗中的应用
（14）骨髓基质细胞来源的新型凋亡诱导分子LAPF募集磷酸化p53(ser-15)至溶酶体介导的细胞凋亡通路的机制研究
（15）Hsp70L1-CEA肽复（16）合物对特异性免疫应答的诱导作用及其机制研究
人骨髓基质细胞来源的新分子hPEBP4通过抑制MAPK途径和PE外翻抵抗TNFα诱导的凋亡的机制研究
课题三、共刺激分子在免疫应答和免疫耐受中的作用和机制：
一、CD40分子及信号在肿瘤免疫应答中的作用及机制
1）CD40在恶性肿瘤细胞，尤其是恶性B细胞淋巴瘤及上皮性肿瘤中表达
的生物学意义及在介导抗肿瘤免疫应答中的作用，为寻找肿瘤治疗新途径
及研究肿瘤发生、发展机制开拓新的思路。

2）CD40突变体在恶性肿瘤中的表达及其意义
3）抗CD40单克隆抗体对人源化SCID荷瘤小鼠（人多发性骨髓瘤）的治
疗作用及其机理探讨
4）CD40信号对树突状细胞分化、发育和功能的调节作用
二、新的B7家族分子的研究
1) 寻找和克隆B7x、B7-H3受体，并分析其相关生物学特性
2）进一步分析活化T细胞共表达B7家族分子的生物学意义，选择再生障
碍性贫血为切入点，探讨其在自身免疫性疾病中的作用。

三、研究慢性乙肝不同发病阶段中（隐匿型慢性肝炎、慢行活动性肝炎、肝
硬化和肝癌）、以及抗病毒药物治疗前后病人体内树突状细胞（mDC、pDC）亚群和调节性T淋巴细胞的数量、表型和功能变化规律，阐明DC亚群和T
调节性细胞的改变和病毒载量、肝脏病理学改变、病程发展阶段和预后的
相关性。

我们开展此项工作是要回答以下两个问题：
1）慢性乙型病人体内mDC, pDC和Treg细胞的表型、数量和功能特征，它们与体内HBV病毒载量水平和肝脏病理学改变之间的相互关系。

例如：HBV慢性感染导致mDC功能损害的结果是抗原加工提呈功能改变，共刺激分子表达的变化，以及它们受到损害方式与病毒载量、肝组织病理学变化之间有何动态联系？
2）研究慢性乙肝病程的不同阶段中，上述mDC、Treg和pDC细胞的表型、数量和功能的动态变化和病程进展的关系，在此基础上阐明CHB发病机制和免疫耐受发生的关系。

课题四、新型免疫分子的结构和功能及其在抗原特异性免疫应答中的作用：
3.应用X射线晶体衍射的方法研究CD226分子、CD226-CD112/CD155复合体的三
维晶体结构，为深入研究其相互作用的方式和机制提供结构生物学信息；明确人CD226基因结构集其在分子转录水平上的正负调控机制。

4.通过转基因动物模型和体外实验，搞清小鼠PTA1分子和LAIR-1分子在胸腺和骨
髓造血过程中发挥的功能。

5.研究造血重建过程中CD56brightCD226+NK细胞亚群的动态变化对于造血细胞
分化发育的影响。

6.新型癌基因样的小GTP酶RabJ，可能是肿瘤治疗的候选把基因。

下一步着重确
定RabJ致瘤过程信号传导通路中结构与功能关系，确定RabJ致瘤性的分子生物学基础，利用抗体建立其与临床肿瘤发生的相互关系，并探讨其在临床肿瘤诊断和治疗的可能用途。

7.下阶段主要研究NOK诱导肿瘤发生及转移的信号通路，并增加研究内容初步明
确新型癌基因NOK 与临床肿瘤发生的相关性，并初步建立抗NOK肿瘤的药物筛选体系。

8.加强对国际统一的新CD编号的申报工作。

课题五、抗原化抗体诱导特异性免疫耐受和特异性免疫应答的机理研究：
一、GAD-IgG抗原化抗体诱导NOD小鼠产生抗原特异性免疫耐受反应的分子机制
1〕CD4＋CD25＋调节性T细胞在免疫耐受反应中的作用机制
2〕TGF- 在免疫耐受反应中的作用机制
3〕DC细胞的作用及机制
4〕NKT细胞的作用及机制
二、自身抗原GAD和抗原片段GADg2诱导NOD小鼠产生特异性免疫耐受反应的分子机制
1〕Th2型免疫应答反应发生的分子机制
2〕CD4＋CD25＋调节性T细胞参与免疫耐受状态维持的作用机制
三、抗CD3单抗诱导NOD小鼠产生特异性免疫耐受反应的分子机制
1〕CD4＋CD25＋调节性T细胞在诱导免疫耐受反应中的作用机制
2〕调节性细胞因子在免疫耐受反应中的作用机制
3〕其它可能未知因素的筛查及作用分析
四、重症肌无力模型小鼠的建立和特异性免疫耐受反应诱导对重症肌无力自身免疫病的治疗作用及分子机制研究
1〕通过注射烟碱样乙酰胆碱受体（nChR）在C57BL/6J小鼠中诱导重症肌无力（Myasthenia Gravis, MG）自身免疫性疾病。

2〕通过各种肌力检测指标鉴定MG小鼠模型。

3〕采用nChR-IgG抗原化抗体和抗CD3单抗对MG小鼠进行基因（或）免疫治疗并观察疗效。

4〕研究MG小鼠治疗有效实验系统中产生抗原特异性免疫耐受反应的分子机制提出并验证弱势抗原优势化理论。

五、弱势抗原优势化理论应用于新型乙肝疫苗设计研究。

六、弱势抗原优势化理论应用于柯萨奇病毒疫苗设计研究
七、弱势抗原优势化理论应用于新型肿瘤疫苗设计的研究。

课题六、抗原特异性T细胞活化的分子机制和免疫新分子的功能研究：
1屋尘螨的纯培养、屋尘螨主要变应原（Der p1、2）基因的克隆与测序；
2选用屋尘螨变应原建立小鼠哮喘动物模型；
3免疫治疗作用机理的研究：观察下列免疫治疗疗效评价指标：
①、用ELISA或流式细胞仪检测支气管肺泡灌洗液（BALF）和脾细胞中T细
胞IL-10、TGF-β、IL-4、IFN-r的水平。

②、Th1、Th2和Treg的细胞数量和功能。

③、IgE、IgG1、IgG2a、IgG4的含量。

④、肺泡灌洗液中炎性细胞计数、气道高反应性和肺组织病理变化（光镜、
电镜）的动态观察。

⑤、CD4+T细胞凋亡相关基因（Fas、FasL）转录水平。

6初步明确NOK 基因与临床肿瘤发生的相关性
7初步建立抗NOK肿瘤的药物筛选体系
8初步明确hsCDC50介导的GR蛋白降解通路，以及基本的作用机制与组成成分
9初步明确IL-17RE的功能及表达图谱变化，以及该基因与临床肿瘤的联系。

课题七、调节性T细胞/杀伤性T细胞的研究：
1活化态CD4+ T细胞对自身反应性T细胞及外来抗原特异性T细胞免疫抑制的分子机制及其在维持自身免疫耐受中的作用原理；
2利用调节性T细胞对自身免疫病进行治疗的可行性；
3中药多糖免疫调节作用的机制及其免疫受体和信号转导通路的特点；
4针对T细胞的抗体免疫调节作用的机制和意义；
5抗原特异性CD4+ 细胞的活化、分裂与细胞分化之间的关系；
6初始和记忆T细胞在体内淋巴器官和非淋巴器官的分布；
7不同效应CD4+T细胞亚群的功能
8影响效应T细胞和记忆T细胞生成的因素
9维持免疫记忆CD4+T细胞的因素
10CpG ODN对灵长类和人类的免疫刺激特性和佐剂效应
课题八、疾病相关的免疫识别与免疫耐受的研究：
8研究病毒感染所诱生的CD8+CD44+CCR7+CD226+自然记忆T细胞是否可通过交叉识别同种抗原而参与移植排斥反应发生，研究T细胞识别同种抗原的作用机制，并探讨病毒特异性记忆T细胞数量与排斥反应发生、移植物存活时间及诱导耐受难易程度的相关性；
9修改原研究计划，深入研究NK细胞杀伤靶细胞过程中继发性胞吐的机制及其对移植排斥反应组织损伤的生物学意义；通过干预CIITA而调控MHC表达在整体移植模型中其延长移植物存活的效应不佳，拟修改原研究计划，首次在RFX5水平负调控MHC分子表达，通过阻断T细胞第一信号而抑制移植排斥反应，同时采取干预不同共抑制分子通路并联合其他干预策略，诱导受者产生抑制耐受，拟探索在大动物模型诱导移植耐受的策略；
10探索建立新的、适用于我国相关领域研究工作的哺乳动物嗜肝病毒感染，利用pRNA(packaging RNA)载体系统进行基因干预，探索新的乙肝治疗方法。

11继续完善Tetramer技术，增加新型MHC四聚体，负选择四聚体和a3功能域鼠源化人class I MHC 四聚体制备，MHC四聚体芯片研发，为特异性CTL检测提供技术平台。

课题九、NK细胞和γδT细胞在特异性免疫应答调控中的作用及机制：
1调节性NK细胞的确认
2NK细胞对特异性T细胞免疫应答的调节作用
3基于调节性NK细胞理论建立新型生物治疗技术
4TIL和外周血中γδT 细胞淋巴细胞分离与培养技术。

5抗原特异反应性γδT细胞克隆技术：应用固相包被法扩增ULBPs和MICA蛋白特异反应性γδT细胞克隆。

6纯化人肥大细胞特异性类胰蛋白酶、类糜蛋白酶和羧基肽酶:此纯化方法是项目负责人在英国期间建立的，每一种酶至少成功纯化过2次。

由于纯化过
程中存在着一些技巧，所以到目前为止国际上仍然很少有人成功地大量纯
化过这3种酶;
7分子克隆、表达、纯化人肥大细胞特异性类糜蛋白酶和羧基肽酶;
8分离、纯化人肥大细胞;
9从脐血干细胞和外周血细胞培养肥大细胞等;
10建立带有人高亲和力IgE受体的大鼠肥大细胞系
在第三课题“共刺激分子在免疫应答和免疫耐受中的作用及机制”（课题编号2001CB510003）中，由于共刺激分子在DC亚群和T细胞的相互作用研究中尚存在许多空白点，因此由项目组调整研究计划，将DC亚群的研究内容纳入其中；同时原计划中由上海第二医科大学免疫学教研室周光炎教授课题组承担的有关内容停止基金资助，上海第二医科大学不再承担本课题中有关内容的研究。

为此调整研究队伍，吸收近期在New Eng J Med上发表论文的解放军第302医院免疫室主任王福生研究员课题组加入此研究队伍，以加强DC1/DC2与T细胞相互作用以及共刺激分子在其中作用的研究。

同时周光炎教授不再担任第七课题负责人，改由有王福生研究员担任。

在第七课题“抗原特异性免疫应答和免疫耐受的分子机制及其应用基础研究”（课题编号2001CB510007）中，课题组技术骨干北京大学医学部免疫学系杨逢春教授于2002年初离开北京大学医学部回美工作；原计划中由吉林大学医学院于永利教授课题组承担的有关内容停止基金资助。

因此调整研究队伍，在第二期的计划中杨逢春教授课题小组和于永利教授课题组不再承担本课题中有关内容的研究。

同时吸收新近美国留学多年并在Nat Immunol上发表过有关Th细胞重要文章的中山大学免疫学系主任吴长有教授课题组加入此课题，以加强T h细胞与CTL的研究。

同时于永利教授不再担任第七课题负责人，改由吴长有教授担任。

第二课题“抗原提呈细胞在免疫应答和免疫耐受中的作用及其机制研究”（课题
编号2001CB510002）在对抗原提呈细胞的研究方面缺少了对于B细胞作为抗原提呈细胞的研究。

香港大学吕力伟教授长期从事B细胞和T细胞的研究，尤其是从事关于B细胞的抗原提呈和摄取等的研究，曾经在Nat Immunol发表学术论文，拟将其作为课题组成员参与第二课题的完成。

第九课题“NK细胞和γδT细胞在特异性免疫应答调控中的作用及机制 （课题编号2001CB510009）拟加强对其它一些细胞在免疫应答中作用的研究。

汕头大学何绍衡教授长期从事肥大细胞和天然免疫的研究，因此，将其作为课题组成员参与第八课题的完成。

二、研究目标
1.项目计划任务书原定内容
2.后三年调整方案
本项目研究的总体目标不变，仍然是在对抗原特异性免疫应答和免疫耐受这一与人类健康密切相关的免疫学重大关键问题研究中做出有国际影响的突破性工作。

具体而言：集中力量，以抗原特异性免疫应答和免疫耐受这一免疫学的关键科学问题为主线，以抗原识别和提呈、免疫细胞活化和免疫效应这三个密切相关的重要环节为突破口，研究抗原特异性免疫应答和免疫耐受的基本规律。

在基础理论方面深入认识人体抗御疾病的机制和免疫相关疾病发生、发展的机制，从而使人类更深刻认识自身及其与疾病的关系，使我国免疫学的理论研究可在国际科学界占有一席之地；从实际应用方面，可利用这些基础理论，探讨增强特异性免疫功能或抑制特异性免疫功能(诱导耐受)的新途径，为进一步研制免疫效应制品(如疫苗、治疗性新型免疫分子和免疫细胞等)奠定理论基础，以达到人类能根据需要调节人体免疫状态、防治疾病的目的。

同时建立技术平台，为进一步研究创造良好的条件。

这一课题的研究结果将有利于慢性乙型肝炎等严重危害我国人民健康的重大免疫相关性疾病的防治，也将推动我国器官移植的发展，也必将大大推动我国生物高技术产业化的发展并产生巨大的社会效益和经济效益。

具体而言：
10.对抗原特异性免疫应答和免疫耐受的细胞与分子机制有新的认识，取得有国际
影响的创新性研究成果。

11.紧密围绕如何防治慢性乙肝和同种异体器官移植排斥两大医学难题的重大需
求，提出增强特异性免疫应答、打破免疫耐受或诱导免疫耐受的新方式，利于慢性乙肝和移植排斥反应等免疫相关疾病的防治。

在具体目标方面，本项目在前2年完成了部分目标的基础上，将实现以下研究目标：
20.在抗原特异性免疫应答和免疫耐受的基础理论研究方面提出和验证新机制、新
假说。

①修正完善业已提出的“蛋白质抗原免疫识别的氨基酸密码学说”。