盐酸吉西他滨合成工艺改进

·实验研究·

盐酸吉西他滨[1～ 4]( gemcitabine hydrochloride) 是一种新型的细胞周期特异性抗代谢类抗癌药物，主要作用于DNA 合成期的肿瘤细胞(S 期细胞)。在一定条件下，它可以阻止肿瘤细胞从G1 期向S 期的进展，适应证为非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌和其他实体瘤。它是美国Eli Lilly公司开发的嘧啶核苷类药物，于1995年在澳大利亚、芬兰等国上市，商品名为Gemzar，我国已批准进口，中文商品名为健择。从化学结构来看，盐酸吉西他滨的抗癌有效成分是其核苷的β异构体，而其α异构体则基本没有效用。本研究参考了相关文献，主要对盐酸吉西他滨合成中的关键反应——胞苷的形成做了较为深入的研究，得到了比较理想的效果。文献报道该步反应的选择性基本为α/β=1/1.2[2]，而我们通过对该步对接反应的条件的优化，使得其选择性达到了1/9，从而间接地提高了制备盐酸吉西他滨的收率，降低了生产成本。

1 仪器与试剂

1.1 仪器

核磁共振仪（Varian INOVA-400 型）；自动旋光仪（WZZ-2S型）；红外光谱仪（Nicolet FTIR-670型）；液相色谱仪（岛津FT-8400S型），流动相：0.05 mol/L醋酸铵缓冲液（pH 5.7）-甲醇（90：10），展开剂：甲醇/ CH2CL2 =1/9。

1.2 试剂

2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖-1-甲磺酸酯（工业级，江苏清江药业有限公司）；胞嘧啶（工业级，新乡拓新生化科技有限公司）；六甲基二硅氮烷（工业级，江苏正泰医药化工有限公司）；甲苯（CP，上海翔陵化工有限公司）；三甲基氯硅烷（AR，上海第四化学试剂有限公司）；硫酸铵（AR，上海高信化玻仪器有限公司）；硫酸钾（AR，上海凌峰化学试剂有限公司）；氯化锂（AR，上海中锂实业有限公司）；醋酸钾（AR，上海青析化工科技有限公司）；溴化锂（AR，上海豪申化学试剂有限公司）；硫酸镁（AR，上海凌峰化学试剂有限公司）；苯甲酸钾（AR，上海凌峰化学试剂有限公司）；乙酸乙酯（CP，上海吴泾化工有限公司）；苯甲醚（CP，上海青析化工科技有限公司）；甲醇（CP，上海吴泾化工有限公司）；氨气（CP，上海青析化工科技有限公司）；氢氧化钠（AR，苏州三杰化学品科技有限公司）；丙酮（AR，宜兴市达华化工有限公司）。

2 反应过程

2.1 2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷-3',5'-二苯甲酸酯（3α/3β）的制备

胞嘧啶（1.1 kg，10 mol）、六甲基二硅氮烷（4.6 kg）、三甲基氯硅烷（1 mL）、硫酸铵（0.22 g）置反应瓶中，加热回流至溶液澄清，减压蒸馏，得残留油状物。控温120～125 ℃将苯甲醚（1.5 kg）加入反应瓶中，再将3,4-二苯甲酰醛-2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖-1-甲磺酸

盐酸吉西他滨合成工艺改进

张丽春 蔡志辉 薛明辉

（上海新先锋药业有限公司技术管理部 上海 201203）

摘 要 目的：提高盐酸吉西他滨合成收率。方法：通过对盐酸吉西他滨合成中的关键反应——胞苷形成反应条件的改进，进而提高胞苷形成反应的选择性，从而使产品收率提高。结果：对盐酸吉西他滨合成中的关键反应——胞苷的形成反应进行了优化，提高选择性，进而提高产品收率。结论：以苯甲醚为溶剂，氯化锂和硫酸钾为催化剂，在120～125 ℃下，反应选择性达到1/9，3β收率最高可达到81.2%。

关键词 盐酸吉西他滨 改进

中图分类号：O629.13 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2011)03-0125-03

Improvement of synthetic process of gemcitabine hydrochloride

ZHANG Li-chun，CAI Zhi-hui，XUE Ming-hui

（Technical management department of Shanghai Asiapioneer Pharmaceutical Co.，LTD）ABSTRACT Objective: To improve the synthetic yield of gemcitabine hydrochloride. Methods: Through improving the form condition of cytidine，which was the key reaction of forming gemcitabine hydrochloride，the selectivity of cytidine reaction was improved，and then yield was increased. Results: The improvement for the selectivity of cytidine reaction made the yield of the product increase. Conclusion: Using anisole as a solvent and using lithium chloride and potassium sulfate as catalysts，under the temperature of 120～125℃，the reaction selectivity may achieve 1/9，and the yield of 3β may increase to 81.2% at most.

KEY WORDS gemcitabine hydrochloride；improvement

酯（0.55 kg，1.2 mol）和苯甲醚（4 kg）的混合液滴加至反应瓶中，加入硫酸钾（4.182 g）、搅拌反应4 h，反应毕，控温60 ℃以上，慢慢加入乙酸乙酯（2.75 kg），滴加浓盐酸（2.2 kg），有大量白色固体析出，搅拌30 min。过滤，滤饼再加至10 kg 水中，搅拌下用碳酸氢钠调节pH 到8.0～8.5，然后过滤，滤饼用适量的水洗涤，滤干，真空烘箱干燥，干燥温度保持在65～70 ℃，真空度保持在0.08～0.1 mPa，干燥6 h 以上，得白色固体2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷-3',5'-二苯甲酸酯（3α/3β）（0.415 kg，总收率75.75%，3β收率66.4%，3α/3β=1/7.1[5～10]）。展开剂：甲醇/CH 2CL 2 =1/9，R f =0.3～0.4。

2.2 2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷盐酸盐的制备

将2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷-3',5'-二苯甲酸酯（0.415 kg，0.84 mol）、甲醇-氨（3 kg）投入反应瓶中[11，12]，搅拌反应3 h 以上。反应结束后，减压浓缩得残留固体，加水4.2 kg、乙酸乙酯（2.1 kg），搅拌溶解。分出水层，水层再加入乙酸乙酯2.1 kg 萃取，保留水层，水层中加入活性炭脱色，过滤。滤液减压浓缩，得残留固体。残留固体用异丙醇1 kg 搅拌溶解，慢慢滴加浓盐酸调pH 至3.5～3.7，温度控制在70～75 ℃搅拌30 min，冷却

至室温，搅拌析晶3 h 以上。过滤得白色固体，用真空烘箱干燥，温度保持在65～70 ℃，真空度保持在0.08～0.1 mPa，干燥6 h 以上，得到白色固体盐酸吉西他滨粗品（0.36 kg，收率85.71%）。

2.3 盐酸吉西他滨的制备

将盐酸吉西他滨粗品（0.36 kg，1.2 mol）和2 kg 水投入至烧杯中，加热搅拌溶解后，控温在50～55 ℃下加入丙酮3 kg,搅拌3 h，冷至室温后过滤，滤饼用冰的丙酮洗涤。将滤饼加入至三口烧瓶中，加入2 kg 水，加热溶解，滴加浓盐酸调pH 至2.0～2.2，有白色固体产生。冷却至25 ℃以下，搅拌析晶3 h，过滤，用一定量的冰丙酮洗涤，滤饼用搪瓷盘进真空烘箱，减压干燥，得盐酸吉西他滨（310 g，收率86.11%）。

3 结果与讨论

为了得到高收率的具有药学活性的盐酸吉西他滨β异构体,我们在不同的反应溶剂中使用了溴化锂、氯化锂、醋酸钾、硫酸钾、硫酸镁、苯甲酸钾及氯化锂和硫酸钾混合催化剂，得到了理想的试验结果。具体的构型和收率见表1。

表1 不同的催化剂得到的构型比例和收率

方案编号溶剂 催化剂反应条件投料量构型(α/β)3β的收率(%)

1 甲苯溴化锂

105～110 ℃0.622 g 1/3.441.1 2 苯甲醚120～125 ℃0.622 g 1/3.948.2 3 甲苯 氯化锂105～110 ℃ 1.016 g 1/5.956.5 4 苯甲醚120～125 ℃ 1.016 g 1/6.759.4 5 甲苯醋酸钾108～112 ℃ 4.660 g 1/3.547.2 6 苯甲醚120～125 ℃ 4.660 g 1/3.850.3 7 甲苯硫酸钾108～112 ℃ 4.182 g 1/6.263.2 8 苯甲醚120～125 ℃ 4.182 g 1/7.166.4 9 甲苯硫酸镁108～112 ℃ 2.88 g 1/1.135.4 10 苯甲醚120～125 ℃ 2.88 g 1/1.235.9 11 甲苯苯甲酸钾108～112 ℃ 3.84 g 1/1.338.0 12 苯甲醚120～125 ℃ 3.84 g 1/1.538.4 13 甲苯氯化锂+硫酸钾108～112 ℃0.508 g+4.182 g 1/7.970.2 14

苯甲醚

120～125 ℃

0.508 g+4.182 g

1/9.0

81.2

参考文献

[1] 于世英. 吉西他滨用于非小细胞肺癌治疗的研究进展［J］．中国癌症杂志，2001，1l (4)：367-370.

[2] 应荣，黄健，郭红云.盐酸吉西他滨原料合成工艺研究［J］．精细化工中间体，2008，38(4)：34-36.

[3]

吴伟文，陈友华，余伟标，等. 国产与进口盐酸吉西他滨的疗效对比研究［J］．现代医药卫生，2005，21(13)：1641-1642.[4]

叶萍，李兆申，张文俊，等. 吉西他滨肝动脉灌注治疗晚

由表1可以看出，所有的催化剂使用苯甲醚作溶剂时得到的结果要优于用甲苯作溶剂时的催化效果。在选用催化剂硫酸镁和苯甲酸钾时构型变化不大，选用硫酸钾和氯化锂时构型变化较大，朝着有利于有药学活性的β异构体进行，当用硫酸钾和氯化锂两种催化剂混合催化时，并且用苯甲醚为溶剂时得到较好的β构型体，比例可达1/9，且3β收率最高可达到81.2% 。产品经核磁共振、旋光、红外光谱和液相色谱鉴定结构正确，质量合格。

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